De ziekte van Wegener

Klinische praktijk
K.J. Parlevliet
W. Bronsveld
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1987;131:1377-9
Download PDF

Zie ook de artikelen op bl. 1387 en 1391.

Dames en Heren,

De ziekte van Wegener is een weinig voorkomende aandoening van de bovenste luchtwegen, longen en nieren, die histopathologisch gekarakteriseerd wordt door een necrotiserende vasculitis met granulomen. Zonder behandeling heeft de ziekte veelal een dodelijk beloop, terwijl bij tijdige herkenning en toediening van cyclofosfamide en prednison gewoonlijk een blijvende remissie met herstel van long- en nierfunctie kan worden bereikt. Helaas wordt de diagnose vaak pas laat gesteld, zodat organen reeds voor het begin van de behandeling irreversibel zijn beschadigd.

Begin 1985 beschreven Van der Woude c.s. hun eerste ervaringen met de anticytoplasmatische antistoffen (ACPA)-test.1 Deze indirecte immunofluorescentietest werd kort geleden door hen ontwikkeld en blijkt zeer specifiek te zijn voor de ziekte van Wegener. Met behulp van deze test lijkt het mogelijk te zijn om bij patiënten bij wie op klinische gronden het vermoeden van ziekte van Wegener bestaat, maar bij wie de kenmerkende histopathologische afwijkingen ontbreken in biopten, toch in een vroeg stadium de diagnose te stellen. Om die reden leek het ons zinvol om, aan de hand van drie ziektegeschiedenissen, de eerste verschijnselen van de ziekte van Wegener nog eens onder uw aandacht te brengen.

Patiënt A is een 36-jarige man, die plotseling last kreeg van pijn op de rechter thoraxhelft, een droge hoest, kortademigheid en koorts. Bij opname elders bleken dubbelzijdig longinfiltraten te bestaan. Enkele dagen later werd hij wegens dreigende respiratoire insufficiëntie naar ons ziekenhuis overgeplaatst.

Bij opname zagen wij een ernstig zieke man met een lichaamstemperatuur van 38,5°C. Hij was dys- en tachypnoïsch. Over beide longen werden infiltratieve afwijkingen gehoord, hetgeen röntgenologisch bevestigd werd. De BSE bedroeg 113 mm in het eerste uur en er was een leukocytose met linksverschuiving. Het creatininegehalte in het bloed was normaal evenals het urinesediment. Op grond van het klinische beeld gingen de gedachten allereerst uit naar een ernstige infectie, zodat wij patiënt behandelden met breed-spectrumantibiotica. Korte tijd later moesten wij hem echter wegens toenemende respiratoire insufficiëntie intuberen en beademen. Omdat de uitslagen van alle kweken negatief bleven en omdat vasculitis niet geheel was uitgesloten, besloten wij patiënt te behandelen met prednison, cyclofosfamide en plasmaferese.

Ruim een week later hebben wij een open longbiopsie verricht, in de hoop daarmee de diagnose te kunnen stellen. Histologisch bleek er sprake te zijn van een fibroserende pneumonitis met granulomateuze component en vaatafwijkingen, die mogelijk het gevolg konden zijn van het feit dat patiënt toen reeds drie weken beademd werd. Door de uitgebreide reactieve veranderingen bleek het niet mogelijk een duidelijke diagnose te stellen, zodat geconcludeerd werd dat er waarschijnlijk sprake was van een cryptogene fibroserende alveolitis. De toediening van prednison en cyclofosfamide werd voortgezet en vier maanden na opname kon patiënt in goede toestand het ziekenhuis verlaten.

Na anderhalf jaar werd de medicatie gestaakt. Zes maanden later begon patiënt te klagen over artralgieën, keelpijn en een verstopte neus. Er bleek sprake te zijn van tonsillitis en bij rinoscopie werd een septumperforatie gezien. In biopten van het neusslijmvlies werd een aspecifieke ulcererende ontsteking gezien. Korte tijd later ontstond een snel progressieve nierinsufficiëntie waardoor de patiënt hemodialyse moest ondergaan. In het urinesediment werden erytrocytencilinders gevonden terwijl in het nierbiopt een diffuse glomerulonefritis gezien werd met segmentale fibrinoïde necrose en extracapillaire proliferatie. Er waren tekenen van vasculitis in de grotere vaten en enkele interstitiële granulomen. Het immunofluorescentie-onderzoek leverde geen bijzonderheden op. De diagnose werd gesteld op de ziekte van Wegener – ook de beschrijving van het destijds verkregen longbiopt paste daarbij – en de toediening van prednison en cyclofosfamide werd hervat. Vier maanden later, toen patiënt klinisch in remissie was, was voor het eerst mogelijk een ACPA-test te verrichten: de titer was toen 1:32 en bleef daarna steeds 1:16. Tien maanden later maakte patiënt het goed; de creatinineklaring bedroeg 10 mlmin., zodat de chronisch intermitterende hemodialyse kon worden gestaakt.

Patiënt B is een 55-jarige man die opgenomen werd met koorts, gewrichtsklachten en branderige ogen. Bij navraag bleek hij sinds een jaar last te hebben van een hardnekkige sinusitis.

Bij opname maakte hij geen zieke indruk. De temperatuur bedroeg 38,5°C. Er bestonden rhinitis en dubbelzijdige episcleritis; de polsen, ellebogen en knieën waren beiderzijds pijnlijk, rood en gezwollen. Bij het overige lichamelijke onderzoek werden geen afwijkingen vastgesteld. De BSE was 77 mm in het eerste uur; er bestond een lichte leukocytose zonder linksverschuiving. Het creatininegehalte in het bloed bedroeg 110 µmoll; de urine bevatte een spoortje eiwit en in het sediment werden veel losse erytrocyten gezien. Röntgenonderzoek van hart en longen was normaal; op sinusfoto's bleek de sinus maxillaris gesluierd te zijn. In het neusslijmvliesbiopt werden geen specifieke afwijkingen gezien. Enkele dagen later ontstonden er kleine, rode vlekjes op de huid die bij histologisch onderzoek op vasculitis bleken te berusten. Tegelijkertijd liep het creatininegehalte in het bloed op tot 190 µmoll en in het urinesediment verschenen erytrocytencilinders. In het nierbiopt werd een focale segmentale glomerulonefritis gezien zonder typische bevindingen bij immunofluorescentie-onderzoek.

Wij concludeerden dat er sprake was van een niet nader te classificeren vasculitis en behandelden hem met hoge doses prednison. Hierop daalde de temperatuur; de gewrichtsklachten en de afwijkingen aan huid en ogen verdwenen; de BSE daalde tot normale waarden en het creatininegehalte nam niet verder toe. De behandeling met prednison werd, in geleidelijk afnemende dosering, gedurende anderhalf jaar voortgezet. Een halfjaar na het staken van de prednison kwamen de koorts, de gewrichtsklachten en de bekende vlekjes op de huid weer terug; er ontstond een ulcus in de mondholte; de BSE liep weer op en het creatininegehalte steeg in korte tijd tot 680 µmoll. Wederom werden de klachten minder door toediening van prednison; het creatininegehalte daalde tot normale waarden. Een jaar later – patiënt gebruikte toen nog een lage onderhoudsdosering prednison – werd hij elders opgenomen met een pleuropericarditis, die ook weer goed reageerde op verhogen van de prednisondosering. Omdat er klinisch toch sterke aanwijzingen waren voor de ziekte van Wegener werd kort geleden bij polikliniekbezoek een ACPA-test aangevraagd. De uitslag van deze test bleek positief te zijn (1:64); sindsdien wordt patiënt behandeld met cyclofosfamide en prednison, ervan uitgaande dat hij lijdt aan de ziekte van Wegener.

Patiënt C is een 63-jarige vrouw die haar huisarts bezocht wegens klachten van kortademigheid en ophoesten van bloederig sputum. Zij werd verwezen naar een longarts die bij bronchoscopie een ulcererende tumor zag, ventraal gelegen, juist onder het niveau van de stembanden. Histologisch bleek dit een aspecifieke ontsteking te zijn, zonder aanwijzingen voor een maligne proces. Een halfjaar later kreeg zij last van een verstopte neus. De KNO-arts constateerde een atrofische rhinitis met crustae. Weer een halfjaar later moest wegens een snel progressieve inspiratoire stridor elders een tracheostomie worden verricht en zij werd vervolgens overgeplaatst naar de KNO-afdeling van ons ziekenhuis voor behandeling van het larynxgezwel met laserstralen.

Bij binnenkomst maakte zij geen zieke indruk, zij ademde door een tracheostoma; de lichaamstemperatuur bedroeg 38,2°C. De tumor in de larynx was in omvang toegenomen en sloot de ademweg bijna geheel af. Met behulp van laserstraaltherapie werd zoveel mogelijk weefsel verwijderd. Bij histologisch onderzoek werd een actieve ontsteking met veel histiocytaire reuzencellen gezien, zonder granulomen of tekenen van vasculitis. De BSE bedroeg 110 mm in het eerste uur; het overige laboratoriumonderzoek, waaronder ook de creatinineklaring en het urinesediment, was normaal. Omdat ulcererende afwijkingen in de bovenste luchtwegen kunnen voorkomen bij de ziekte van Wegener, werd een ACPA-test aangevraagd. De uitslag hiervan was sterk positief (1:512). Het klinische beeld in combinatie met de sterk positieve ACPA-test leek zeer suggestief voor de ziekte van Wegener, zij het dan ook uitsluitend beperkt tot de bovenste luchtwegen. Wij behandelden patiënte met cyclofosfamide, waarna de slijmvliesafwijkingen vrijwel geheel verdwenen. De ACPA-titer daalde binnen enkele maanden tot 1:32.

Zoals ook uit deze ziektegeschiedenissen blijkt, doet de ziekte van Wegener zich lang niet altijd voor in haar klassieke vorm. Daar komt nog bij dat een specifieke diagnostische test tot nu toe heeft ontbroken en de diagnose gesteld moest worden op grond van de combinatie van klinische verschijnselen en histologisch onderzoek. Het is dan ook niet verwonderlijk dat de diagnose vaak pas laat gesteld werd.

Op klinische gronden wordt de ziekte van Wegener onderscheiden in een klassieke vorm, dat is de gecombineerde aandoening van bovenste luchtwegen, longen en nieren, en de gelimiteerde vorm, die aanvankelijk beperkt blijft tot de bovenste luchtwegen en (of) de longen, of tot de nieren. Het klassieke ziektebeeld is voldoende bekend; het zijn juist de eerste verschijnselen die moeilijk te interpreteren zijn. De ene keer begint het als een therapieresistente sinusitis of met onbegrepen longafwijkingen, die nogal eens vluchtig zijn of gepaard gaan met holtevorming of pleuravocht, dan weer begint het als een snel progressieve nierinsufficiëntie. Vaak zijn er tevens aspecifieke klachten, zoals koorts, artralgieën of oogafwijkingen in de zin van een uveitis of episcleritis. Histopathologisch wordt de ziekte van Wegener gekarakteriseerd door een necrotiserende vasculitis met granulomen van de bovenste luchtwegen en longen, een glomerulonefritis en een wisselende mate van vasculitis in allerlei andere organen.

De voor deze ziekte zo kenmerkende afwijkingen, nl. de granulomen en de necrotiserende vasculitis, ontbreken echter vaak in nierbiopten en slijmvliesbiopten van de bovenste luchtwegen. In het nierbiopt wordt vaak alleen focale glomerulonefritis gezien, in biopsiemateriaal van de bovenste luchtwegen vaak alleen aspecifieke ulcererende ontsteking. Dit laatste komt waarschijnlijk, doordat uit dit gebied meestal slechts kleine, weinig representatieve weefselmonsters verkregen worden. De kans op het vinden van granulomen en (of) vasculitis is het grootst in het open longbiopt, maar dit wordt in het algemeen bij ernstig zieke patiënten als een zware ingreep beschouwd. Er bestaat dus een grote behoefte aan uitbreiding van de diagnostiek.

De anticytoplasmatische antistoffen (ACPA)-test is een indirecte immunofluorescentietest, die kort geleden door Van der Woude c.s. in Groningen werd ontwikkeld.1 Hij ontdekte dat de ACPA-titers duidelijk correleren met de activiteit van de ziekte van Wegener en inmiddels is ook bevestigd dat het aantal fout-positieve uitslagen verwaarloosbaar klein is.2 Dit maakt de ACPA-test tot een belangrijke aanwinst voor de diagnostiek van de ziekte van Wegener, niet alleen voor het stellen van de diagnose in de beginfase, maar ook voor het vervolgen van de activiteit van de ziekte. Het lijkt dan ook zinvol om de ACPA-test te verrichten bij patiënten met chronische sinusitisklachten, ulcererende of granulomateuze afwijkingen in de bovenste luchtwegen, onbegrepen longafwijkingen (met name als het vluchtige infiltratieve afwijkingen betreft of als er sprake is van holtevorming of pleuravocht) en bij een extracapillaire glomerulonefritis zonder kenmerkende immunofluorescentie-bevindingen. Dit geldt vooral wanneer deze symptomen gepaard gaan met koorts, artralgieën, uveitis of episcleritis, of wanneer er aanwijzingen worden gevonden voor een vasculitis.

Dames en Heren, het was niet onze bedoeling uitgebreid in te gaan op de vele aspecten van de ziekte van Wegener. Wij hopen slechts door deze klinische les de aandacht gevestigd te hebben op nieuwe mogelijkheden voor het vroeg stellen van de diagnose. Als bij een patiënt op klinische gronden de ziekte van Wegener wordt vermoed, maar de histologisch kenmerkende afwijkingen ontbreken, dan verdient het aanbeveling om de ACPA-test te verrichten. Indien de uitslag van deze test positief is, verdient het aanbeveling een proefbehandeling met prednison en cyclofosfamide in te stellen.

Met dank aan S.C.Henzen-Logmans, patholoog-anatoom voor haar bijdrage aan het tot stand komen van dit artikel, en aan de afdeling Immunopathologie voor het verrichten van de ACPA-test.

Literatuur
  1. Woude FJ van der, Rasmussen N, Lobatto S, et al.Autoantibodies against neutrophils and monocytes: tool for diagnosis andmarker of disease activity in Wegener's granulomatosis. Lancet 1985; i:425-9.

  2. Gross WL, Lüdemann G, Kiefer G, Lehmann H.Anticytoplasmic antibodies in Wegener's granulomatosis. Lancet 1986; i:806.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis der Vrije Universiteit, afd. Inwendige Geneeskunde, Postbus 7057, 1007 MB Amsterdam.

Contact K.J.Parlevliet, assistent-geneeskundige; dr.W.Bronsveld, internist

Gerelateerde artikelen

Reacties