Covid-19-vaccins: hoe zit het?

Klinische praktijk
Dominique P.M.S.M. Maas
E.G. (Leonoor) Wijnans
Bernard A.M. van der Zeijst
Cornelis Kramers
Citeer dit artikel als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2021;165:D6268
Abstract
Download PDF

Niet alle artsen zijn onverdeeld enthousiast over grootschalige vaccinatie tegen covid-19. Een aantal van hen heeft zich verenigd in het Artsen Covid Collectief. In het artikel D6200 zetten zij hun standpunt uiteen; in dit artikel reageren experts.

Het belangrijkste doel van vaccinatie is bescherming van het individu tegen ziekte. Vaccins worden slechts goedgekeurd bij een gunstige baten-risicoverhouding voor de gevaccineerde. Daarnaast kan brede vaccinatie de transmissie doen afnemen, waardoor ook mensen die zich niet kunnen of willen laten vaccineren, beschermd zijn. Deze effecten voorkómen dat het zorgstelsel overbelast raakt en de zorg voor niet-covid-19-patiënten tekortschiet. Ook wordt hierdoor de ontwikkeling geremd van nieuwe, virulentere en mogelijk verminderd vaccin-gevoelige virusvarianten.

Morbiditeit en mortaliteit covid-19

In Nederland zijn tot 1 juni 2021 1.651.780 mensen positief getest voor SARS-CoV-2, van wie er 17.632 zijn overleden; hieronder waren 1890 (11%) personen jonger dan 70 jaar. Van deze relatief jong overleden groep had 10% geen onderliggende aandoening en bij 27% was onbekend of zij een onderliggende aandoening hadden.1 Realiseer je daarbij dat niet alle geïnfecteerde mensen zijn getest en er geen meldingsplicht is voor zeker of vermoedelijk overlijden aan covid-19. Dit laatste punt blijkt ook uit het feit dat het Centraal Bureau voor de Statistiek (CBS) op basis van doodsoorzaakverklaringen ingevuld door artsen berekend heeft dat er in de periode maart 2020-februari 2021 24.242 mensen overleden zijn aan vastgestelde covid-19 en 2814 mensen aan vermoedelijke covid-19.2 Op basis van gegevens over oversterfte en sero-epidemiologische onderzoeken is de ‘infection fatality rate’ (IFR) in Nederland op 1% geschat.3

Elders in het NTvG verwijzen Schetters et al. naar een sterk bekritiseerd artikel dat een IFR van 0,15% heeft becijferd.4,5 Die IFR kán ook niet kloppen: uitgaande van genoemde gegevens – 24.242 doden – zou een IFR van 0,15% betekenen dat in de periode maart 2020-februari 2021 in Nederland ruim 16 miljoen mensen geïnfecteerd zouden zijn geweest.

Tot 20 mei 2021 waren er in de Nederlandse ziekenhuizen 55.047 covid-19-gerelateerde opnames op een verpleegafdeling en 12.413 op een Intensive Care (IC).6,7 De gemiddelde leeftijd van deze patiënten was respectievelijk 66 jaar en 63 jaar.6,7 Op de verpleegafdeling was 14% jonger dan 50 jaar en 37% tussen de 50 en 70 jaar oud.6

Morbiditeit door covid-19 komt niet alleen in de acute fase voor. In het Verenigd Koninkrijk is geschat dat zo’n 20% van alle geïnfecteerden langer dan 5 weken, en 10% langer dan 12 weken symptomen houdt.8 Andere onderzoeken bij voornamelijk milde covid-19-ziekte suggereren dat tussen 13 en 33% langdurig klachten houdt (‘long covid’).9,10

In 2020 waren er in Nederland 11.235.821 mensen tussen de 20 en 70 jaar.11 Als we deze mensen ziek zouden laten worden door covid-19, zou dit in het ergste geval kunnen betekenen dat tussen de 1,1 miljoen en 3,7 miljoen mensen last krijgen van langdurige covidklachten.

Effectiviteit vaccins

De effectiviteit van de vaccins zoals gemeten in de klinische trials wordt bevestigd door ‘real-world’-data die zijn verzameld nadat de nationale vaccinatiecampagnes van start gingen. In een grote prospectieve cohortstudie waren het Pfizer-vaccin en het AstraZeneca-vaccin 28-34 dagen na de eerste dosis respectievelijk 91% (95%-BI: 85-94) en 88% (95%-BI: 75-94) effectief tegen ziekenhuisopname.12 Ook in Nederland is hoge effectiviteit van vaccinatie gezien.13

Beoordeling handelsvergunning

De vaccinontwikkeling is sneller gegaan dan gebruikelijk.14 Wereldwijde aandacht van experts, significante directe investering door overheden en farmaceutische industrie en de welwillendheid van trialdeelnemers om te participeren speelden hierbij een rol.15 Belangrijk was ook dat er al gegevens beschikbaar waren van kandidaatvaccins voor SARS-CoV-1 en MERS-CoV.16 Ten slotte waren verschillende farmaceuten alvast begonnen met grootschalige vaccinproductie in afwachting van de fase III-resultaten, zodat de vaccinatiecampagnes na goedkeuring van de vaccins snel van start konden gaan.16 Er zijn in de ontwikkeling, anders dan Schetters suggereert, geen essentiële stappen overgeslagen.

Daarnaast was er sprake van een zogenoemde ‘rolling review’ door de EMA. Hierbij worden beschikbare onderzoeksgegevens eerder gedeeld met de EMA, terwijl de vervolgonderzoeken nog lopen. Daardoor kost de aanvraag minder tijd.17,18

Verder is vanwege grote medische noodzaak een voorwaardelijke vergunning (‘conditional marketing authorization’, CMA) verleend.19 Een CMA garandeert dat het vaccin enerzijds voldoet aan strenge normen voor veiligheid, werkzaamheid en kwaliteit, en anderzijds dat er na goedkeuring binnen vastgestelde termijnen aanvullende gegevens hieromtrent worden aangeleverd.19 De eisen zijn dus gelijk aan een reguliere goedkeuring voor middelen met een grote medische noodzaak.20 De CMA-procedure is sinds 2006 al tientallen malen ingezet.21

Bijwerkingen vaccinatie

In de klinische fase III-studies (30.000 tot 40.000 proefpersonen) kwamen bijwerkingen en risico’s in beeld.22-25 Zeer zeldzame bijwerkingen kunnen in die fase echter gemist worden.

Na toelating tot de markt worden bijwerkingen nauwgezet gevolgd middels het – wettelijk verplichte – internationale systeem van geneesmiddelenbewaking, waarin maandelijks bijwerkingenrapportages worden geëvalueerd.

Tot 25 mei 2021 werden in Nederland bij het Lareb 60.301 meldingen gedaan over 338.418 vermoede bijwerkingen.26 Dit zijn de meldingen na ongeveer 8,5 miljoen vaccinaties; deze betreffen vooral algemene bijwerkingen als hoofdpijn, malaise, spierpijn, vermoeidheid, koorts en pijn, en zwelling op de prikplek. Er waren 132 meldingen van ernstige allergische reacties, waarvan 37 vastgestelde anafylactische reacties. Al deze patiënten zijn hersteld.26

Om nieuwe zeldzame bijwerkingen snel te kunnen identificeren wordt onder andere de Europese database EudraVigilance gebruikt.27 Hierdoor kon vaccin-geïnduceerde immuuntrombotische trombocytopenie (VITT) snel in verband gebracht worden met het AstraZeneca-vaccin. Ook meldingen van myocarditis na vaccinatie met het Pfizer-vaccin zijn kort na registratie geïdentificeerd. Momenteel wordt onderzocht of er een oorzakelijk verband met vaccinatie is. In Europees verband publiceert het Pharmacovigilance and Risk Assessment Committee (PRAC) maandelijks een overzicht van de lopende evaluaties en aanbevelingen.28

Langetermijnrisico’s vaccinatie

Schetters et al. zinspelen op langetermijnrisico’s, onder meer ‘op theoretische gronden’. Gezien het werkingsmechanisme zijn verreweg de meeste reacties op de korte termijn te verwachten. De ervaring leert dit ook. Terugkijkend op vaccins die in het verleden werden ontwikkeld zijn er slechts zeldzame voorbeelden van langetermijnbijwerkingen. Zo werd er een mogelijk verhoogd risico gezien van narcolepsie bij kinderen die met het Pandemrix-vaccin ingeënt waren.29

De bewering dat mRNA-vaccins zouden kunnen leiden tot hersenziekten is reeds uitgezocht en ontkracht.30 Een mRNA-vaccin komt vooral terecht in naast de injectieplek gelegen lymfeknopen en de milt. Na 2 weken is het op deze plaatsen nagenoeg volledig verdwenen. Kleine hoeveelheden in andere weefsels zijn na 3 dagen geheel afgebroken.31,32 Het enige dat op lange termijn overblijft is de opgewekte immuunrespons.

De zorg dat er door het gebruik van mRNA-vaccins toch veranderingen in het genoom plaatsvinden, is nieuw leven ingeblazen door een recente publicatie waar ook Schetters et al. naar verwijzen.33 Hierin wordt beschreven dat in het DNA van cellen van patiënten die aan ernstige covid-19 zijn overleden genetische informatie van SARS-CoV-2 is terug te vinden. De hoofdauteur van het artikel heeft benadrukt dat het in dit onderzoek niet gaat om vaccin-RNA en dat het juist heel ónwaarschijnlijk is dat vaccin-RNA hiertoe in staat is.34 Toch heeft dit artikel, waarop overigens veel kritiek is,35 voor onrust gezorgd.

Ernstiger ziekte door SARS-CoV-2 vaccinaties?

Schetters et al. stellen dat op middellange termijn een ernstiger beloop van infecties met nieuwe coronavirussen kan optreden. Al vroeg in het ontwikkelingsproces is dit fenomeen, ‘vaccine-associated enhanced disease’ genaamd, als mogelijk risico geïdentificeerd. Sindsdien wordt er structureel en protocollair op gemonitord.36 Tot nu toe is er geen enkele aanwijzing dat dit fenomeen daadwerkelijk optreedt.

Immuniteit

De duur van immuniteit na een doorgemaakte infectie is nog onzeker. Gegevens hierover en over de duur van immuniteit na vaccinatie zullen geleidelijk beschikbaar komen. Er zijn wel aanwijzingen dat sommige vaccins betere bescherming bieden tegen virusvarianten dan natuurlijke immuniteit na infectie. Een voorbeeld is de bèta-variant (B.1.351). Hier lijkt geen bescherming na natuurlijke infectie te zijn, maar vaccins beschermen nog wel, zij het minder.37

Verder schrijven Schetters et al. dat zelfs mensen die nog niet met SARS-CoV-2 in aanraking zijn geweest, al een goede T-celreactiviteit hebben. Deze ‘natuurlijke’ immuniteit is in ieder geval onvoldoende om de populatie tegen SARS-CoV-2 te beschermen, zoals te zien aan de morbiditeit en mortaliteit waarover wij aan het begin van dit artikel schreven. Verder blijkt volgens Schetters et al. uit onderzoek van Sanquin dat meer dan 30% van de Nederlanders het afgelopen jaar aantoonbaar een besmetting met SARS-CoV-2 heeft gehad. Dit is onjuist; in de referentie waarnaar zij verwijzen wordt juist genoemd dat het effect van antistofproductie door vaccinatie goed terug te zien is.38

Advies Gezondheidsraad

Schetters et al. schrijven dat een zo restrictief mogelijk vaccinatiebeleid in overeenstemming zou zijn met het advies van de Gezondheidsraad van 19 november 2020. Wij citeren uit dit advies: ‘De commissie stelt vast dat de ziektelast veroorzaakt door COVID-19 hoog genoeg is om vaccinatie van de Nederlandse bevolking aan te bevelen. Op termijn zal er voldoende vaccin beschikbaar zijn om alle volwassenen in Nederland, inclusief Caribisch Nederland, te vaccineren. Vooralsnog zal er onvoldoende vaccin beschikbaar zijn en daarom is prioritering nodig.39 Kortom, Schetters en collega’s citeren selectief.

Risicobalans bij jongere volwassenen

Na verschillende meldingen van myocarditis werd onlangs op de bijeenkomst van de Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP)van de Centers for Disease Control and Prevention (CDC) in de Verenigde Staten de baten-risicoverhouding gepresenteerd voor mRNA-vaccins per leeftijdscategorie.40 Deze verhouding was positief voor mannen en vrouwen in alle leeftijdscategorieën. De data voor mannen en vrouwen van 18-24 en 24-29 jaar staan weergegeven in de tabel.40

Tabel
Baten-risicoverhouding van mRNA-vaccins per leeftijdscategorie
Tabel | Baten-risicoverhouding van mRNA-vaccins per leeftijdscategorie

In het algemeen geldt dat een baten-risicoverhouding natuurlijk niet statisch is en ook afhangt van andere factoren, zoals de infectiegraad en de geldende maatregelen. Daarnaast zijn er voor een individu nog andere voordelen van vaccinatie die niet meegenomen zijn in de genoemde baten-risicoanalyse, zoals de preventie van langdurige covidklachten.

De CDC adviseert om ook iedereen boven de 12 jaar te vaccineren, gezien de positieve baten-risicoverhouding.41 In een recent advies van de Nederlandse Gezondheidsraad wordt ook de vaccinatie van iedereen boven de 12 jaar aanbevolen.42 Dit advies is voor 12- tot en met 17-jarigen een optelsom van verschillende factoren, waarin de meldingen van myocarditis en pericarditis ook meegewogen zijn.42

Conclusie

Er zijn sterke argumenten voor grootschalige vaccinatie om morbiditeit en mortaliteit te voorkomen, om overbelasting van het zorgstelsel te voorkomen en om de verspreiding van het virus te remmen om zo het ontstaan van nieuwe virusvarianten te voorkomen.

De bijdrage van Schetters et al. levert een interessant inkijkje in alternatieve opinies over vaccinatie tegen covid-19,5 maar geen overtuigende argumenten om vaccinatie te beperken tot 70-plussers en een moeilijk te definiëren groep ‘risicopatiënten’.

Literatuur

  1. Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu. Epidemiologische situatie van SARS-CoV-2 in Nederland. www.rivm.nl/sites/default/files/2021-06/COVID-19_WebSite_rapport_wekelijks_20210601_1232.pdf, geraadpleegd op 5 juni 2021.

  2. Centraal Bureau voor de Statistiek. In februari stierven 2,5 duizend mensen aan COVID-19. 03-06-2021. www.cbs.nl/nl-nl/nieuws/2021/22/in-februari-stierven-2-5-duizend-mensen-aan-covid-19, geraadpleegd op 5 juni 2021.

  3. Van Asten L, Harmsen CN, Stoeldraijer L, et al. Excess Deaths during Influenza and Coronavirus Disease and Infection-Fatality Rate for Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2, the Netherlands. Emerg Infect Dis. 2021;27:411-20. doi:10.3201/eid2702.202999. Medline

  4. Ioannidis JPA. Reconciling estimates of global spread and infection fatality rates of COVID-19: An overview of systematic evaluations. Eur J Clin Invest. 2021;51:e13554. doi:10.1111/eci.13554. Medline

  5. Schetters T, Rutten HP, Töth M. Vaccinatie tegen covid-19: wel of niet beperken tot kwetsbare groepen? Ned Tijdschr Geneeskd. 2021;165:D6200.

  6. Stichting NICE. COVID-19 op de Nederlandse verpleegafdelingen; Patiëntkarakteristieken en uitkomsten. https://stichting-nice.nl/covid-19-op-de-zkh.jsp, geraadpleegd op 5 juni 2021.

  7. Stichting NICE. COVID-19 op de Nederlandse IC’s; Patiëntkarakteristieken en uitkomsten vergeleken met pneumonie patiënten op de IC in 2017-2019. https://stichting-nice.nl/COVID_rapport.pdf, geraadpleegd op 5 juni 2021.

  8. Office for National Statistics. The prevalence of long COVID symptoms and COVID-19 complications. www.ons.gov.uk/news/statementsandletters/theprevalenceoflongcovidsymptomsandcovid19complications, geraadpleegd op 5 juni 2021.

  9. Logue JK, Franko NM, McCulloch DJ, et al. Sequelae in Adults at 6 Months After COVID-19 Infection. JAMA Netw Open. 2021;4:e210830. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.0830. Medline

  10. Augustin M, Schommers P, Stecher M, et al. Post-COVID syndrome in non-hospitalised patients with COVID-19: a longitudinal prospective cohort study. Lancet Reg Health Eur. 2021;6:100122. doi:10.1016/j.lanepe.2021.100122. Medline

  11. Centraal Bureau voor de Statistiek. StatLine. Bevolking; geslacht, leeftijd en burgerlijke staat, 1 januari. https://opendata.cbs.nl/statline/#/CBS/nl/dataset/7461BEV/table?fromstatweb, geraadpleegd op 5 juni 2021.

  12. Vasileiou E, Simpson CR, Shi T, et al. Interim findings from first-dose mass COVID-19 vaccination roll-out and COVID-19 hospital admissions in Scotland: a national prospective cohort study. Lancet. 2021;397:1646-57. doi:10.1016/S0140-6736(21)00677-2. Medline

  13. Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu. Effectiviteit en impact van COVID-19 vaccinatie bij ouderen in Nederland, januari- mei 2021. www.rivm.nl/documenten/effectiviteit-en-impact-van-covid-19-vaccinatie-bij-ouderen-in-nederland, geraadpleegd op 8 juni 2021.

  14. International Coalition of Medicines Regulatory Authorities (ICMRA). Statement for healthcare professionals: How COVID-19 vaccines are regulated for safety and effectiveness (Revised 11 June 2021) 2021. www.icmra.info/drupal/en/covid-19/icmra_who_vaccines_confidence_statement_for_hcps, geraadpleegd op 15 juni 2021.

  15. Ball P. The lightning-fast quest for COVID vaccines - and what it means for other diseases. Nature. 2021;589:16-8. doi:10.1038/d41586-020-03626-1. Medline

  16. Krammer F. SARS-CoV-2 vaccines in development. Nature. 2020;586:516-27. doi:10.1038/s41586-020-2798-3. Medline

  17. European Medicines Agency. EMA initiatives for acceleration of development support and evaluation procedures for COVID-19 treatments and vaccines. Document number: EMA/213341/2020. Amsterdam: EMA; 2021.

  18. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. Beoordeling eerste coronavaccin is gestart. www.cbg-meb.nl/actueel/nieuws/2020/10/01/beoordeling-eerste-coronavaccin-is-gestart., geraadpleegd op 5 juni 2021.

  19. European Medicines Agency. Conditional marketing authorisation. www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/marketing-authorisation/conditional-marketing-authorisation, geraadpleegd op 4 juni 2021.

  20. European Medicines Agency. EMA considerations on COVID-19 vaccine approval. Document number: EMA/592928/2020. www.ema.europa.eu/en/ema-considerations-covid-19-vaccine-approval, geraadpleegd op 10 juni 2021.

  21. European Medicines Agency. Conditional marketing authorisation - Report on ten years of experience at the European Medicines Agency. Document number: EMA/471951/2016. Londen: EMA; 2017.

  22. Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al; COVE Study Group. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. N Engl J Med. 2021;384:403-16. doi:10.1056/NEJMoa2035389. Medline

  23. Dagan N, Barda N, Kepten E, et al. BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine in a Nationwide Mass Vaccination Setting. N Engl J Med. 2021;384:1412-23. doi:10.1056/NEJMoa2101765. Medline

  24. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al; C4591001 Clinical Trial Group. Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine. N Engl J Med. 2020;383:2603-15. doi:10.1056/NEJMoa2034577. Medline

  25. Sadoff J, Gray G, Vandebosch A, et al; ENSEMBLE Study Group. Safety and Efficacy of Single-Dose Ad26.COV2.S vaccine against Covid-19. N Engl J Med. 2021;384:2187-201. doi:10.1056/NEJMoa2101544. Medline

  26. Bijwerkingencentrum Lareb. Update van bijwerkingen. www.lareb.nl/pages/update-van-bijwerkingen, geraadpleegd op 5 juni 2021.

  27. European Medicines Agency. EudraVigilance. www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/pharmacovigilance/eudravigilance, geraadpleegd op 10 juni 2021.

  28. European Medicines Agency. PRAC: Agendas, minutes and highlights. www.ema.europa.eu/en/committees/prac/prac-agendas-minutes-highlights, geraadpleegd op 10 juni 2021.

  29. Stowe J, Andrews N, Gringras P, et al. Reassessment of the risk of narcolepsy in children in England 8 years after receipt of the AS03-adjuvanted H1N1 pandemic vaccine: A case-coverage study. PLoS Med. 2020;17:e1003225. doi:10.1371/journal.pmed.1003225. Medline

  30. Gezondheid en Wetenschap. mRNA-coronavaccins veroorzaken geen ernstige hersenziekten. www.gezondheidenwetenschap.be/gezondheid-in-de-media/mrna-coronavaccins-veroorzaken-geen-ernstige-hersenziekten, geraadpleegd op 15 juni 2021.

  31. European Medicines Agency. Assessment report: COVID-19 Vaccine Moderna. Document number: EMA/15689/2021 Corr.1*1. Amsterdam: EMA; 11 maart 2021.

  32. European Medicines Agency. Assessment report: Comirnaty. Document number: EMA/707383/2020 Corr.1*1. Amsterdam: EMA; 19 februari 2021.

  33. Zhang L, Richards A, Barrasa MI, Hughes SH, Young RA, Jaenisch R. Reverse-transcribed SARS-CoV-2 RNA can integrate into the genome of cultured human cells and can be expressed in patient-derived tissues. Proc Natl Acad Sci USA. 2021;118:e2105968118. doi:10.1073/pnas.2105968118. Medline

  34. Lapid N. New antibody drug helps patients breathe; virus may insert genetic fragments into genetic code. Reuters, 10 mei 2021.

  35. Cohen J. Do coronavirus genes slip into human chromosomes? Science. 2021;372:674-5. doi:10.1126/science.372.6543.674. Medline

  36. Munoz FM, Cramer JP, Dekker CL, et al; Brighton Collaboration Vaccine-associated Enhanced Disease Working Group. Vaccine-associated enhanced disease: Case definition and guidelines for data collection, analysis, and presentation of immunization safety data. Vaccine. 2021;39:3053-66. doi:10.1016/j.vaccine.2021.01.055. Medline

  37. Karim SSA. Vaccines and SARS-CoV-2 variants: the urgent need for a correlate of protection. Lancet. 2021;397:1263-4. doi:10.1016/S0140-6736(21)00468-2. Medline

  38. Sanquin vindt corona-antistoffen bij 32% van donors. Sanquin, 3 mei 2021. www.sanquin.nl/over-sanquin/nieuws/2021/05/sanquin-vindt-corona-antistoffen-bij-32-van-donors, geraadpleegd op 10 juni 2021.

  39. Gezondheidsraad. Strategieën voor COVID-19-vaccinatie. Document nummer: 2020/23. Den Haag: Gezondheidsraad; 2020.

  40. Wallace M, Oliver S. COVID-19 mRNA vaccines in adolescents and young adults: Benefit-risk discussion. Presentation ACIP meeting, Centers for Disease Control and Prevention, 23 juni 2021. www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2021-06/05-COVID-Wallace-508.pdf, geraadpleegd op 27 juni 2021.

  41. American Academy of Pediatrics. Statement Following CDC ACIP Meeting from Nation’s Leading Doctors, Nurses and Public Health Leaders on Benefits of Vaccination. 23 juni 2021. https://services.aap.org/en/news-room/news-releases/aap/2021/statement-following-cdc-acip-meeting-from-nations-leading-doctors-nurses-and-public-health-leaders/, geraadpleegd op 27 juni 2021.

  42. Gezondheidsraad. Vaccinatie van adolescenten tegen COVID-19. Document nummer: 2021/33. Den Haag: Gezondheidsraad; 2021. www.gezondheidsraad.nl/documenten/adviezen/2021/06/29/vaccinatie-van-adolescenten-tegen-covid-19, geraadpleegd op 29 juni 2021.

Auteursinformatie

Radboudumc, afd. Interne geneeskunde, Nijmegen: drs. D.P.M.S.M. Maas, aios Interne geneeskunde; prof.dr. C. Kramers, internist-klinisch farmacoloog (tevens: Radboudumc, afd Farmacologie-Toxicologie, en Canisius Wilhelmina Ziekenhuis, afd. Klinische Farmacie, Nijmegen). College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, Utrecht: dr.ir. E.G. Wijnans, senior klinisch beoordelaar. Leids Universitair Medisch Centrum, afd. Medische Microbiologie, Leiden: em.prof.dr. B.A.M. van der Zeijst, vaccinoloog.

Contact C. Kramers

Belangenverstrengeling

Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld.

Verantwoording

Aan dit artikel droegen de volgende personen bij: prof.dr. M.G. Netea, Radboudumc; dr. F.F. Stelma, Radboudumc; prof.dr. W.J.M. Spaan, Leids Universitair Medisch Centrum; prof.dr. A. de Boer, dr. R.M. van der Plas en dr. M.S.G. Kwa, College ter Beoordeling van Geneesmiddelen.

Auteur Belangenverstrengeling
Dominique P.M.S.M. Maas ICMJE-formulier
E.G. (Leonoor) Wijnans ICMJE-formulier
Bernard A.M. van der Zeijst ICMJE-formulier
Cornelis Kramers ICMJE-formulier
Vaccinatie tegen covid-19
Dit artikel is gepubliceerd in het dossier
Covid-19

Gerelateerde artikelen

Reacties

Dick
Bijl

31 juli 2021 - 16:10

Er zijn wel degelijk essentiële stappen in het registratieproces overgeslagen.

In het artikel van Maas et al. ‘Covid-19-vaccins: hoe zit het?’ werd mijn aandacht getrokken door de streamer: ‘In de ontwikkeling van vaccins zijn geen essentiële stappen overgeslagen.’ Deze zin staat zonder onderbouwing ook in de tekst van het artikel. Die onderbouwing ontbreekt terecht.

Om dit te illustreren neem ik u mee naar de productinformaties van de vier geregistreerde vaccins, dat zijn de teksten die fabrikanten in overleg met registratieautoriteiten opstellen nadat een handelsvergunning is verleend. Deze zijn te vinden op de website van het CBG.[i]

In de productinformatie van het Pfizer-vaccin staat in de paragraaf over het preklinisch veiligheidsonderzoek: ‘Er is geen onderzoek naar genotoxiciteit of carcinogeniciteit uitgevoerd. Er zijn geen gegevens van Comirnaty beschikbaar met betrekking tot de overdracht van het vaccin via de placenta of de uitscheiding in de moedermelk.’

De productinformatie van het Moderna-vaccin vermeldt: ‘Genotoxiciteitonderzoeken suggereren dat mogelijke toxiciteit voor mensen zeer laag is. Er is geen onderzoek naar carcinogeniciteit gedaan. Gegevens over overdracht van het Spikevax-vaccin via de placenta of moedermelk zijn niet beschikbaar.

De productinformatie van het AstraZeneca-vaccin: ‘Dieronderzoek naar reproductietoxiciteit werd niet voltooid. Het is niet bekend of Vaxzevria in de moedermelk wordt uitgescheiden. Er is geen onderzoek naar genotoxiciteit of carcinogeniciteit uitgevoerd. Dieronderzoek naar potentiële reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit is nog niet afgerond.’

Ten slotte staat in de productinformatie van het Janssen-vaccin: ’Er is geen onderzoek gedaan naar het genotoxische of carcinogene effect van COVID-19 Vaccine Janssen. Er is beperkte ervaring met het gebruik van COVID-19 Vaccine Janssen bij zwangere vrouwen. Het is niet bekend of COVID-19 Vaccine Janssen in de moedermelk wordt uitgescheiden.’

Er is uiteraard discussie mogelijk over wat we als essentiële stappen in het registratieproces beschouwen maar onderzoek naar carcinogeniciteit, reproductietoxiciteit en genotoxiciteit alsmede overdracht via de placenta en uitscheiding in moedermelk zijn voor degenen die het aangaat essentieel. De lichtvaardigheid waarmee de auteurs omgaan met deze materie vind ik verontrustend, zeker als we bedenken dat een van de auteurs een leerstoel Medicatieveiligheid bekleed.

Er vielen mij meer zaken op waarvan ik er een noem. In de tweede zin wordt gesteld dat een vaccin slechts wordt goedgekeurd bij een gunstige baten-risicoverhouding voor de gevaccineerde. Ik zou willen dat dit waar is. De verhouding baten-risico’s wordt niet opgemaakt voor de gevaccineerde maar voor de gemiddelde balans bij toediening aan grote groepen mensen. Dus niet voor het individu maar voor het gemiddelde. Daarvoor is het aangewezen dat de bijwerkingen veel beter worden bijgehouden dan nu het geval is en de risico’s op bijwerkingen gekwantificeerd kunnen worden. Daarmee kunnen individuen een afweging maken of zij het risico op bijwerkingen aanvaardbaar vinden in vergelijking met het risico op meer of minder ernstige Covid-19. Nu resteert slechts schijnzekerheid en is de epidemiologische breuk over bijwerkingen in relatie tot aantallen vaccinaties onbekend.

Dick Bijl, oud-huisarts/epidemioloog

 

[i] https://www.cbg-meb.nl/onderwerpen/medicijninformatie-vaccinaties/coron…

Er zijn geen essentiële stappen overgeslagen. De ingrediënten van de vaccins, het mRNA, de lipiden, de virale vectoren, hebben geen genotoxisch potentieel noch is er een risico op carcinogeniteit. Deze studies zijn normaliter ook geen vereiste voor de registratie van nieuwe vaccins, slechts als er nieuwe adjuvantia of hulpstoffen worden toegepast, en dat is hier niet het geval.

https://www.who.int/publications/m/item/nonclinical-evaluation-of-vacci…

Voor de mRNA vaccins geldt dat het mRNA actief is in het cytoplasma en er geen interactie is met het genoom. Beide virale vector vaccins zijn gebaseerd op adenovirussen. Voor adenovirussen is het bekend dat het genoom niet integreert in de chromosomen van de gastheer cel. Ook hier is er geen risico op genotoxiciteit noch op carcinogeniciteit.

Voor alle geregistreerde COVID-19 vaccins zijn zogenaamde reproductietoxiciteits studies uitgevoerd. Ten tijde van registratie was deze data beschikbaar voor Comirnaty, Spikevax en Janssen COVID-19 vaccin. De data was deels beschikbaar voor het Vaxzevria vaccin. Er waren geen aanwijzingen dat er schadelijke effecten zouden zijn op de vrouwelijke vruchtbaarheid, zwangerschap of ontwikkeling van embryo-foetus of nakomelingen. Voor het Vaxzevria vaccin wordt ook verwezen naar de ervaring met adenovirale infecties tijdens de zwangerschap waarbij geen aanwijzingen zijn voor een risico op congenitale abnormaliteiten. Meewegend dat het Vaxzevria vaccin replicatie-incompetent is, waren er geen zorgen over de veiligheid van het vaccin tijdens de zwangerschap. Wel is er duidelijk gecommuniceerd over het  gebrek aan klinische data tijdens de zwangerschap met de COVID-19 vaccins en hoewel er op theoretische gronden geen risico gezien werd, moest daardoor wel enige voorzichtigheid in acht genomen worden. Het advies over de inzet van de vaccins gedurende de zwangerschap is aangepast naarmate het bewijs rondom de veiligheid van deze vaccins tijdens de zwangerschap toenam.

Dat de ingrediënten van het vaccin in de moedermelk of door de placenta naar het ongeboren kind zouden komen is vrijwel uitgesloten. (https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/spikevax-previously-c…). Na vaccinatie met een mRNA vaccin danwel een replicatie incompetente viraal vector vaccin worden de ingrediënten van het vaccin lokaal, in de spiercellen, verwerkt. Dit is ook gezien in biodistributiestudies in diermodellen. Er wordt spike-eiwit gevormd wat door de lymfeknopen wordt weggevangen. Hier zal de immunologische reactie plaatsvinden.

We zouden Dhr. Bijl willen aanraden om de WHO-richtlijnen over het preklinisch onderzoek van vaccins te lezen, alsmede de ICH richtlijnen voor carcinogeniteit en genotoxiciteit. 

De individuele baten-risicoverhouding gebeurt op basis van data uit de populatie en die pas je toe op risicofactoren bij een individu. In concreto: wat is het individuele risico op het krijgen van COVID-19 en het daarbij ontwikkelen van ernstige klachten ten opzichte van het risico op een bijwerking. Dit hebben we getalsmatig uitgewerkt in de Tabel in ons artikel. Wat we overigens vooral wilden aangeven is dat de vaccins goedgekeurd zijn op basis van deze  inschatting. En niet omdat  brede vaccinatie de transmissie doet afnemen, om zo anderen te beschermen, of om te voorkomen dat het zorgstelsel overbelast raakt, of om de ontwikkeling van nieuwe virusvarianten te remmen. Dit zijn weliswaar belangrijke neveneffecten van vaccinatie, maar niet de reden tot goedkeuring van de registratie.

Jona
Walk

12 september 2021 - 11:11

Het artikel stelt dat Covid-19 vaccins zijn goedgekeurd bij een gunstige baten-risicoverhouding voor de gevaccineerde, maar ik mis een harde onderbouwing hiervan. Als baten-risicoanalyse presenteren de auteurs een tabel waarin de totale morbiditeit van Covid-19 wordt uitgezet tegen één individuele bijwerking van vaccinatie, myocarditis. Eigenlijk zou hier de totale morbiditeit van Covid-19 tegenover de totale morbiditeit van vaccinatie moeten worden gezet.

Omdat we vooraf niet weten welke bijwerkingen kunnen optreden, kijkt een goed fase 3 onderzoek ook altijd naar een algemene uitkomstmaat zoals totale hospitalisatie of mortaliteit. Bij vaccinonderzoek is dit heel belangrijk. In het verleden zijn vaccins van de markt gehaald, of werd de implementatie uitgesteld omdat ze beschermden tegen één ziekte maar toch leidden  tot oversterfte [1]. Ook zijn er vaccins, zoals influenza of pneumokokken, die bij ouderen effectief zijn tegen een enkel pathogeen maar weinig- of geen effect hebben op de totale ziekenhuisopnames [2]. Het mechanisme achter deze observaties is nog niet geheel duidelijk.

In tegenstelling tot geneesmiddelenonderzoek kijken vaccinstudies zelden naar totale morbiditeit of mortaliteit omdat bij zeldzame ziektes hele grote groepen nodig zouden zijn. Echter, Covid-19 is niet zeldzaam. De twee grote observationele studies uit Schotland en Israël - die aantoonden dat vaccinatie leidt tot een afname van Covid-19-specifieke ziekenhuisopnames en sterfte - maakten gebruik van parallel gevaccineerde- en ongevaccineerde groepen en zouden uitermate geschikt zijn om een effect op totale ziekenhuisopnames en sterfte waar te nemen. Het is heel jammer dat de onderzoekers dit niet hebben gerapporteerd. Het was ook teleurstellend dat een veiligheidsanalyse uit dezelfde database tientallen individuele adverse events na vaccinatie rapporteerde, maar geen analyse verrichtte op uitkomstmaten zoals ‘totaal aantal SEH bezoeken’ of ‘totaal aantal ziekenhuisopnames’ [3]. Deze zouden een veel sterkere onderbouwing geven voor een positieve baten-risicoverhouding.

Recent verscheen de open-label zes-maanden veiligheid- en effectiviteit data van Pfizer’s BNT162b2 vaccin [4]. Hierin werd geen nieuwe data over ‘serious adverse events’ (SAEs) gerapporteerd, terwijl dit juist moet worden vergeleken tussen de gevaccineerde- en controle groepen voor de definitieve onderbouwing van de baten-risicoverhouding, zeker gezien er in de eerste twee maanden een trend was richting meer SAEs in de gevaccineerde groep. Tegelijkertijd toont een meta-analyse van Pfizer’s fase 3 studies dat er een statistisch significante toename is van ‘severe adverse events’ (ernstige klachten ter gevolgen van alle oorzaken) bij jongeren onder de 25 jaar na vaccinatie ten opzichten van placebo (relatief risico: 3.28, 95% CI 1.21-8.94) [5].

Op basis van de huidige data ontbreekt er mijn inziens daarom een harde onderbouwing voor de positief baten-risicoverhouding. Dat wil niet zeggen dat deze er niet is, maar het is noodzakelijk dat de bovengenoemde onderzoeken dat bevestigen door data over totale ziekenhuisopnames en mortaliteit te publiceren. De aanwijzingen voor nadelige effecten bij jongeren zijn zeer voorlopig en verdienen verder onderzoek in grotere gecontroleerde studies alvorens wij harde conclusies trekken. Echter, het uitbreiden van de indicatie voor Covid-19 vaccinatie richting jongere populaties –  zoals  12 tot 17 jarigen – vóór dat dit onderzoek is gedaan vind ik wel uiterst twijfelachtig.

Jona Walk, AIOS interne geneeskunde, Canisius-Wilhelmina ziekenhuis

De zeldzame keren dat een vaccin van de markt gehaald werd was er een duidelijke reden zoals in 1999 bij een rotavirusvaccin1. Hier waren ernstige bijwerkingen aan verbonden. Ondanks een aantal, inmiddels bekende, zeldzame bijwerkingen hebben de COVID-19 vaccins een buitengewoon goede track record wat betreft veiligheid.

De recente discussie rond het effect van vaccinatie op andere ziekten is interessant, maar moet nog verder uitgekristalliseerd worden. Er zijn meerdere scenario’s geschetst (bescherming tegen andere ziekten en andersom) en de situatie rond COVID-19 vaccinatie is onduidelijk.

De registratieautoriteiten kijken of een vaccin werkzaam is tegen de ziekte waartegen het is ontwikkeld. Zoals ook te lezen is in de openbare beoordelingsrapporten gepubliceerd op de website van de EMA was voor alle geregistreerde COVID-19 vaccins deze balans overtuigend positief. Nog langer wachten om resterende onzekerheden rondom zeldzame bijwerkingen op te helderen, of om voldoende gevallen van ernstige ziekte in de lopende studies te detecteren, dan wel data te verzamelen over totale overleving en hospitalisatie, zou niet te verantwoorden zijn geweest. Er zouden zeker veel meer COVID-19 slachtoffers gevallen zijn. Verder zijn studies op grote schaal zoals die Schotland en Israël gedaan zijn niet haalbaar voorafgaand aan registratie.  

Wat betreft ernstige bijwerkingen (SAE’s): bij volwassenen was er in de door Walk gerefereerde studie in de vaccin en placebo arm een vergelijkbaar voorkomen van SAE’s, namelijk 0,6%2. Wat betreft het verschil wat collega Walk beschrijft (door post hoc twee groepen samen te voegen) in severe AEs, dat wordt vooral gedreven door heftige reactogeniciteit (zoals kortdurende hoge koorts). In deze zelfde data set waren er 6 SAEs in de groep gevaccineerd met het COVID-19 vaccin en 3 in de placebo groep, maar geen van deze SAEs was gerelateerd aan het vaccin3.

Wat ons betreft was de individuele baten risico beoordeling bij registratie dus zeker positief. De vraag wat het vaccinatiebeleid in de samenleving moet zijn is complexer en hierbij moeten andere factoren meegenomen worden, waaronder bijvoorbeeld zaken zoals continuïteit van onderwijs.

Inmiddels komen er meer en meer gegevens beschikbaar over de uitstekende bescherming door COVID-19 vaccins4 5. Daarnaast lopen er talloze studies die de veiligheid van de COVID-19 vaccins blijven volgen.

De vaccinatie van 12 tot 17-jarigen wordt door de Gezondheidsraad geadviseerd6. In tegenstelling tot collega Walk is de Raad wel overtuigd van de veiligheid van de vaccins.

Overigens zou het goed zijn als alle data van studies (zoals die verricht in Israel en Schotland) naar de vaccins openbaar gemaakt worden, om het zo mogelijk te maken nadere analyses te doen, zo de transparantie te verhogen en het maatschappelijk draagvlak voor vaccinatie te verhogen.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM200102223440804

Bron: Pagina 108/140 van Comirnaty: EPAR – Public assessment report. Toegankelijk op https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/comirnaty

Bron: tabel 24. op pagina 41/81 van Comirnaty-H-C-5735-II-0030: EPAR – Assessment report – Variation. Toegankelijk op https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/comirnaty

https://www.gezondheidsraad.nl/documenten/adviezen/2021/09/14/boosterva…

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)0204…

https://www.gezondheidsraad.nl/documenten/adviezen/2021/07/29/vaccinati…

namens de auteurs,

Kees Kramers, internist-klinisch farmacoloog, Radboudumc