Congenitale CMV-infecties

Een congenitale infectie met het cytomegalovirus (CMV) verloopt meestal asymptomatisch, maar ook asymptomatische CMV-infecties kunnen zorgen voor ernstige morbiditeit in de eerste levensjaren en daardoor tot een ontwikkelingsachterstand leiden. Van de pasgeborenen met symptomen overlijdt 4%.1 Congenitale CMV-infectie is wereldwijd de meest voorkomende congenitale infectie. Het is ook de meest voorkomende niet-erfelijke oorzaak van gehoorverlies bij kinderen.2

Epidemiologie en ziektebeeld

CMV is een DNA-virus dat behoort tot de herpesvirussen. Volwassenen en kinderen worden besmet via speeksel, borstvoeding, urine, seksueel contact en bloedtransfusies. Na een primo-infectie met CMV blijft het virus latent aanwezig in weefsels en leukocyten, en wordt van daaruit zo nu en dan opnieuw actief. Jonge kinderen blijven vaak jarenlang besmettelijk doordat zij CMV uitscheiden in de urine.3

De prevalentie bij de geboorte is wereldwijd naar schatting 1%, in Nederland 0,5%.2,4De prevalentie is hoger in ontwikkelingslanden, in lagere sociaal-economische klassen en in grote huishoudens, en over het algemeen in situaties waar men dicht op elkaar leeft, waar de sanitaire voorzieningen slecht zijn en waar men vaak in contact komt met jonge kinderen.3

Het CMV-virus kan de foetus infecteren via transplacentaire transmissie, een risico dat stijgt met het vorderen van de zwangerschap. De langetermijngevolgen zijn echter vaker ernstig wanneer de moeder voor het eerst met CMV besmet wordt tijdens of vlak voor de zwangerschap en de foetus vroeg in de zwangerschap besmet wordt.5 Bij CMV-seropositieve moeders kan de infectie bij het kind afkomstig zijn van een latente stam die gereactiveerd is, of van een nieuwe CMV-stam. In Nederland is naar schatting 30% van de congenitale CMV-infecties het gevolg van een primo-infectie tijdens de zwangerschap en ontstaat de overige 70% bij een CMV-seropositieve moeder.

In het ziektebeeld lijkt niet alleen het directe effect van het virus op de foetus, maar ook het effect op de placenta een belangrijke rol te spelen. Bij een transplacentaire CMV-infectie is de placenta vaak in dikte toegenomen, met name bij een primo-infectie.6

Symptomen

Van de congenitale CMV-infecties gaat 10-15% gepaard met symptomen. De meest voorkomende zijn intra-uteriene groeivertraging, microcefalie, petechiën, icterus, hepatosplenomegalie, intracraniële afwijkingen, oogheelkundige afwijkingen en gehoorverlies (zie tabel 1).

Trombopenie begint in de eerste levensweek en bereikt de laagste waarde in de tweede levensweek, waarna herstel volgt. Petechiën ontstaan meestal een paar uur na de geboorte en blijven 48 uur tot een aantal weken aanwezig.3 Ze ontstaan door trombopenie of trombopathie bij een normaal trombocytengetal.

De icterus berust op een geconjugeerde hyperbilirubinemie. Hij ontstaat vaak al op de eerste dag en houdt langer aan dan fysiologische icterus.3

Langetermijngevolgen

Bij ongeveer 20% van de kinderen met een congenitale CMV-infectie ontstaat op de langere termijn auditieve, visuele of neurologische schade. Dit percentage is bij pasgeborenen met symptomen aanzienlijk hoger dan bij pasgeborenen zonder symptomen (figuur 1).1 Er zijn verschillende prognostische factoren die het risico op langetermijngevolgen verhogen (tabel 2).

Uni- of bilateraal gehoorverlies is het meest voorkomende gevolg van congenitale CMV-infectie. Bij de helft van de kinderen is er nog geen gehoorverlies bij de geboorte, maar ontstaat het in de eerste 6 levensjaren. Men spreekt van ‘delayed-onset sensorineural hearing loss’ (SNHL).1,2

Visusstoornissen ten gevolge van CMV worden voornamelijk veroorzaakt door chorioretinitis. Andere oogheelkundige afwijkingen zijn opticusatrofie, strabismus en maculaverlittekening.2,3

De neurologische gevolgen van congenitale CMV-infectie omvatten mentale retardatie, motorische stoornissen, psychomotorische retardatie en epilepsie. De meest specifieke predictor voor een slechte neurologische uitkomst is microcefalie.2,7,10

Diagnostiek

Voor de geboorte kan men, als er aanwijzingen zijn voor een infectie, het bloed van de moeder of het vruchtwater onderzoeken. Na de geboorte kan urineonderzoek bij de pasgeborene uitsluitsel geven.

Prenataal

Diagnostiek is geïndiceerd bij een (symptomatische) primo-infectie van de moeder, en ook als men bij de foetus of neonaat op afwijkingen stuit die passen bij een congenitale CMV-infectie.

De prenatale diagnostiek bestaat in eerste instantie uit bloedonderzoek bij de moeder op antistoffen tegen CMV (IgM, IgG en IgG-aviditeit). De interpretatie kan echter lastig zijn.5,17 IgM kan tot 6-9 maanden na infectie aangetoond worden in het bloed van de moeder. De uitslag kan ook positief zijn na reactivatie of herinfectie en kan ook foutpositief zijn, bijvoorbeeld bij een infectie met het epstein-barrvirus of bij een auto-immuunziekte.5,17 IgG-aviditeit is een maat voor de kracht waarmee IgG bindt aan het antigeen. De aviditeit is hoog (≥ 65%) bij een infectie die langer geleden heeft plaatsgevonden en laag bij een recente infectie.17 Na een amenorroeduur van 20 weken kan een hoge aviditeit geen onderscheid meer maken tussen een seroconversie voor of tijdens de zwangerschap.17

Als aanvullend prenataal onderzoek kan men het virus in het vruchtwater aantonen met PCR of kweek.17 PCR kan worden toegepast op vruchtwater vanaf 6 weken na de primo-infectie en ieder geval na een amenorroeduur van 20 weken – voordien is de foetale urineproductie nog te laag.17 Bij een lage virusconcentratie in het vruchtwater is de kans op foetale schade laag, een hoge virusconcentratie hangt echter niet duidelijk samen met het al dan niet optreden van symptomen.17

Als laatste kan prenatale echografie of MRI eventuele groeivertraging of congenitale afwijkingen bij de foetus aantonen.5,17

Postnataal

De gouden standaard voor het vaststellen van een congenitale CMV-infectie is een urinekweek of PCR binnen 3 weken na de geboorte.18 CMV-infecties die worden gediagnosticeerd vanaf 3 weken postpartum kunnen ook het gevolg zijn van besmetting na de geboorte. Dit komt frequent voor: van alle neonaten met een seropositieve moeder die gedurende 1 maand borstvoeding krijgen, wordt zo’n 40% postnataal besmet.19

PCR op speeksel is een alternatief, al is het aantal onderzoeken naar de sensitiviteit en specificiteit van deze test beperkt.8 In bloed van de hielprikkaart kan met PCR achteraf soms een congenitale CMV-infectie alsnog worden aangetoond, bijvoorbeeld bij een slechthorend kind. De sensitiviteit van de test is echter beperkt.4,8 Serologisch onderzoek bij de pasgeborene heeft weinig zin: hooguit 70% van de pasgeborenen met een congenitale infectie heeft IgM-antilichamen tegen CMV.5

De CMV-concentratie kan van betekenis zijn voor de prognose. Bij een hoge virusconcentratie in urine en bloed zijn er vaker klinische symptomen en treedt vaker sensorineuraal gehoorverlies op – ook als de infectie aanvankelijk asymptomatisch verliep.11 Een lage virusconcentratie in het bloed bij een asymptomatische CMV-infectie lijkt bovendien een goede negatief voorspellende waarde te hebben voor het optreden van gehoorverlies.11,20 Er is echter geen strikt afkappunt dat als voorspeller van langetermijngevolgen kan dienen.

Tabel 3 geeft suggesties voor aanvullend onderzoek van de pasgeborene om een inschatting te kunnen maken van de ernst van de infectie en de noodzaak tot behandeling.

Screening

Het is niet duidelijk of het zin heeft alle zwangere vrouwen serologisch onderzoek te laten ondergaan en vervolgens de seronegatieve vrouwen gedurende de zwangerschap te volgen. Op dit moment wordt in Nederland niet actief gescreend; de diagnostiek tijdens de zwangerschap blijft meestal beperkt tot bloedonderzoek na mogelijke blootstelling of bij symptomen van een CMV-infectie – een mononucleoseachtig beeld met koorts, malaise, gegeneraliseerde lymfadenopathie en leverenzymstoornissen. De sensitiviteit en specificiteit van een eenmalige meting is echter beperkt en kan leiden tot veel onrust.

Bij de Gezondheidsraad ligt momenteel een voorstel voor het screenen van neonaten. Dat zou als voordelen hebben dat men neonaten die symptomen hebben de juiste behandeling kan geven en dat men bij kinderen bij wie de infectie symptoomloos is verlopen regelmatig gehooronderzoek kan doen om een eventueel gehoorverlies tijdig op het spoor te komen.21

Behandeling

Aan de meeste behandelopties kleven nadelen en onzekerheden, en preventie van een infectie bij de moeder is dan ook belangrijk. Hygiëne is daarbij de belangrijkste factor: eenvoudige maar effectieve maatregelen zijn handen wassen met water en zeep na contact met urine of speeksel van jonge kinderen, en contact met speeksel van jonge kinderen vermijden – bijvoorbeeld door bekers en tandenborstels niet te delen en kinderen niet op de mond te zoenen.22Er is onderzoek gaande naar het voorkomen van congenitale infecties door vaccinatie van de moeder.

Prenatale behandeling

Met antivirale medicatie zoals valaciclovir, oraal ganciclovir en valganciclovir tijdens de zwangerschap is weinig ervaring; gebruik van deze middelen wordt op dit moment niet geadviseerd.

Toediening van CMV-hyperimmunoglobuline tijdens de zwangerschap zou effectief kunnen zijn.23,24 Bij een primo-infectie van de moeder of wanneer de echo foetale afwijkingen laat zien, is toediening van hyperimmunoglobuline 100 IE/kg iedere 4 weken te overwegen.6 Het precieze moment waarop de toediening gestart moet worden, de optimale dosering en de frequentie zijn nog onduidelijk. Mogelijk is normaal immunoglobuline een alternatief, omdat ook deze preparaten hoge titers CMV-neutraliserende antistoffen bevatten, en daarnaast goedkoper en ruimer beschikbaar zijn.25

Postnatale behandeling

De huidige behandelingsmogelijkheden voor de pasgeborene zijn ganciclovir en valganciclovir, nucleosideanalogen van guanoside die de virusreplicatie remmen. De middelen zijn virostatisch en na staken van de behandeling neemt de virusconcentratie vaak opnieuw toe.2 De belangrijkste bijwerkingen zijn beenmergdepressie – vooral neutropenie (bij 20-30%) – en lever- en nierfunctiestoornissen.2,26 De neutropenie is reversibel en kan eventueel behandeld worden met ‘granulocyte-colony stimulating factor’ (G-CSF). Langetermijneffecten zijn bij de behandelde pasgeborenen nog niet aangetroffen, maar bij dieren zijn teratogene en mutagene effecten beschreven, evenals stoornissen in de spermatogenese.2

Ganciclovir moet intraveneus worden toegediend om een voldoende hoge bloedspiegel te handhaven; valganciclovir kan met behoud van goede concentraties in het bloed oraal worden toegediend en heeft dan ook de voorkeur. Ganciclovir wordt wel gebruikt als orale toediening niet mogelijk is, bijvoorbeeld door necrotiserende enterocolitis.

De behandeling van een pasgeborene met antivirale middelen heeft een tweeledig doel. Het voornaamste is het bestrijden van de acute CMV-infectie: levensbedreigend zieke neonaten moeten altijd behandeld worden. Over het tweede doel, het voorkomen of verminderen van langetermijncomplicaties, met name gehoorverlies, zijn de meningen verdeeld, Ten eerste is het beschikbare wetenschappelijke bewijs voor de effectiviteit van de behandeling in dat opzicht mager (tabel 4). Onderzoek daarnaar vond tot nu toe plaats in heterogene groepen patiënten en was gebaseerd op wisselende definities van het begrip ‘symptomatische CMV-infectie’. Diverse onderzoeken suggereren een positief effect op langetermijncomplicaties, maar de enige RCT had een aanzienlijke ‘loss to follow-up’ en had als enig aantoonbaar resultaat stabilisatie van het gehoorverlies bij 6 maanden en waarschijnlijk ook bij 1 jaar.9 Ten tweede is er weinig bekend over de langetermijngevolgen van valganciclovir en ganciclovir zelf – zie hierboven. Ten derde is er veel discussie over de indicaties. In de meeste onderzoeken naar de effectiviteit en veiligheid van antivirale therapie gaat het om afwijkingen van het centrale zenuwstelsel die gevonden zijn bij beeldvormend onderzoek van de hersenen, maar microcefalie, chorioretinitis en gehoorverlies behoren niet altijd tot de onderzochte indicaties. Over andere indicaties, zoals intra-uteriene groeivertraging, trombocytopenie en hepatosplenomegalie, is nog minder consensus.27-31

Onzes inziens moet antivirale behandeling van neonaten sterk overwogen worden bij afwijkingen in het centrale zenuwstelsel, aangetoond met beeldvormend onderzoek of liquoronderzoek, en bij microcefalie, petechiën, chorioretinitis of sensorineuraal gehoorverlies. Het CONCERT-onderzoek (https://www.lumc.nl/con/3005/) kijkt momenteel naar de effectiviteit van valganciclovir bij geïsoleerd gehoorverlies.

De doseringen die op dit moment geadviseerd worden, zijn voor valganciclovir oraal 2 dd 16 mg/kg en voor ganciclovir intraveneus 2 dd 6 mg/kg.2 De optimale behandelduur is niet bekend. In verband met de intraveneuze toediening werd voor ganciclovir een behandelduur van 6 weken aangehouden, maar verlenging tot 6 maanden is momenteel in onderzoek. Een landelijke richtlijn voor het beleid bij congenitale CMV-infectie is in ontwikkeling.

Follow up

Bij alle pasgeborenen met bij wie een congenitale CMV-infectie is vastgesteld, ook al is deze asymptomatisch, moeten de neurologische ontwikkeling en de ontwikkeling van gehoor en visus gemonitord worden tot de leeftijd van 6 jaar.2

Leerpunten

• Wereldwijd is 1 % van de pasgeborenen intra-uterien besmet met CMV, in Nederland is dat 0,5%.

• Ongeacht de aanwezigheid van klinische symptomen kan een congenitale CMV-infectie op langere termijn ernstige gevolgen hebben, waaronder gehoorverlies, visusverlies en psychomotorische retardatie.

• Congenitale CMV-infecties komen in het algemeen vaker voor in situaties waar men dicht op elkaar leeft, waar de sanitaire voorzieningen slecht zijn en waar men vaak in contact komt met jonge kinderen. Ze zijn te voorkomen door eenvoudige hygiëne en door contact met urine of speeksel van jonge kinderen te vermijden.

• Bij een primo-infectie van de moeder tijdens de zwangerschap kan behandeling met CMV-hyperimmunoglobuline mogelijk besmetting van de foetus voorkomen.

• De gouden standaard voor de diagnose bij pasgeborenen jonger dan 3 weken is een urinekweek op CMV; een goed alternatief is CMV-PCR in urine.

• Pasgeborenen met een congenitale CMV-infectie kunnen worden behandeld met intraveneus ganciclovir of oraal valganciclovir, maar er is nog veel discussie over de langetermijneffecten van deze antivirale middelen, de indicatiestelling en de optimale behandelduur.