Cimetidine of ranitidine?

Inleiding

In 1972 beschreven Black et al. een aantal chemische produkten, afgeleid van histamine, die in staat waren het effect van histamine op de maagzuursecretie te remmen.1 Hiermede bevestigden deze onderzoekers de hypothese van Ash en Schild dat er minstens twee receptoren voor histamine in het lichaam aanwezig moeten zijn.2 De hypothese berust op de bevinding dat conventionele antihistaminica niet in staat zijn alle effecten van histamine te remmen, met name niet de werking van histamine op de maagzuursecretie. De ‘oudere’ antihistaminica worden H₁-receptorantagonisten genoemd en de later ontwikkelde middelen die specifiek het effect van histamine op de maagzuursecretie remmen H₂-receptorantagonisten. De twee in Nederland geregistreerde H₂-receptorantagonisten, cimetidine en ranitidine, verschillen aanzienlijk in chemische structuur. Cimetidine heeft, evenals burimamide, metiamide, oxmetidine en etintidine, een imidazolring, terwijl ranitidine een furaanring en famotidine, een korter geleden ontwikkelde H₂-receptorantagonist, een thiazolring heeft. Bovendien zijn ook de zijketens van cimetidine en ranitidine verschillend.

De introductie van cimetidine was een zodanige doorbraak bij de behandeling van aandoeningen die gevolg zijn van te hoge maagzuursecretie dat cimetidine het best verkochte geneesmiddel ter wereld werd in het begin van de jaren tachtig.3 Thans staan ons ter beschikking het cimetidine, het later ontwikkelde ranitidine, en nog andere typen anti-ulcusmiddelen.

Werkingsmechanisme

Zowel cimetidine als ranitidine remt het effect van histamine op de maagzuursecretie via een competitief antagonisme. H₂-receptorantagonisten remmen zowel de basale als de door een maaltijd gestimuleerde maagzuursecretie. Het effect van een maaltijd op de maagzuursecretie komt tot stand via een complex mechanisme, waarbij gastrine, acetylcholine en histamine een rol spelen. Het blijkt bij farmacologisch onderzoek dat H₂-receptorantagonisten niet alleen de door histamine, maar ook de door gastrine en acetylcholine (nervus vagus) gestimuleerde maagzuursecretie remmen. Hoewel het mechanisme van bovenstaande bevindingen niet geheel is opgehelderd, lijkt onderlinge beïnvloeding van de receptoren voor histamine, gastrine en acetylcholine het meest waarschijnlijk. De mogelijkheid dat de werking van gastrine en acetylcholine mede via stimulering van de histaminesecretie tot stand komt, is echter niet geheel uitgesloten. De H₂-receptorantagonisten hebben het inzicht in de regulatie van de maagzuursecretie aanzienlijk vergroot en hebben het belang van histamine bij dit proces onomstotelijk aangetoond.4

Het maagzuurremmende vermogen van ranitidine is, afhankelijk van de aard van stimulering, op molaire basis 5 tot 12 en op gewichtsbasis 4 tot 9 keer zo sterk als van cimetidine.5 Om de maagzuursecretie met 50 te remmen, dient de bloedspiegel van cimetidine ongeveer 5 maal zo hoog te zijn als die van ranitidine (tabel). In een dosis van 200 mg is de werkingsduur van cimetidine, gedefinieerd als de tijd waarin de bloedspiegels voldoende hoog zijn om 50 remming van de maagzuursecretie te bewerkstelligen, ongeveer 2½ uur, in vergelijking met minstens 8 uur voor 150 mg ranitidine.5 Door de grotere werkzaamheid op de maagzuursecretie kan de geadviseerde dosis voor ranitidine lager zijn dan voor cimetidine. Ook in de geadviseerde doseringen voor beide geneesmiddelen komt tot uitdrukking dat de maagzuurremmende werking van ranitidine sterker is dan van cimetidine. De mediane intragastrische pH is 2,4 tijdens 24-uursmetingen met ranitidine in een dosis van twee maal daags 150 mg, terwijl deze pH tijdens cimetidinegebruik, 200 mg tijdens de maaltijden en 400 mg voor het slapen, 1,7 bedraagt.6 Beide middelen remmen niet alleen de maagzuurconcentratie maar ook de hoeveelheid maagsap. De pepsineconcentratie wordt in de meeste onderzoeken niet beïnvloed, maar door de verminderde hoeveelheid maagsap daalt de pepsinesecretie wel. De secretie van intrinsic factor wordt niet beïnvloed. Het gastrinegehalte in het serum blijft onveranderd of toont een neiging tot stijgen.

Farmakokinetiek

De kinetiek van beide H₂-receptorantagonisten verschilt niet veel. Beide produkten worden na orale toediening snel en goed geresorbeerd. De maximale bloedspiegels worden meestal tussen 1 en 3 uur na innemen gevonden. De biologische beschikbaarheid van cimetidine is 70 en van ranitidine 50. De halveringstijd van beide geneesmiddelen in plasma bedraagt ongeveer 2 uur. Zowel cimetidine als ranitidine wordt hoofdzakelijk via de urine uitgescheiden.5 Hoge doses antacida remmen de resorptie van beide middelen.

Dosering

De geadviseerde dosering is afhankelijk van de indicatie.

Peptische ulcera

Aanvankelijk werd voor de behandeling van peptische ulcera cimetidine in een dosering van 200 mg tijdens de maaltijden en 400 mg voor het slapen aangeraden; later is aangetoond dat een behandeling met tweemaal daags 400 mg even werkzaam is. Uit recent onderzoek bij patiënten met een ulcus duodeni blijkt dat een eenmalige dagdosis van 800 mg 's avonds even effectief is. De geadviseerde dosering ranitidine voor behandeling van het ulcus pepticum is tweemaal daags 150 mg, terwijl onlangs is aangetoond dat 300 mg 's avonds voor de behandeling van ulcus duodeni even werkzaam is.

Voor onderhoudsbehandeling ter voorkoming van ulcera wordt 400 mg cimetidine of 150 mg ranitidine voor het slapen geadviseerd.

Refluxoesophagitis

Voor de behandeling van refluxoesophagitis wordt viermaal daags 400 mg cimetidine of tweemaal daags 150 mg ranitidine aangeraden.

Syndroom van Zollinger-Ellison

Voor de behandeling van deze patiënten zijn zeer hoge doses ranitidine en nog hogere doses cimetidine nodig.

De geadviseerde dosering voor parenterale toediening (intraveneus of intramusculair) is vier- tot zesmaal daags 200 mg cimetidine en drie- tot viermaal daags 50 mg ranitidine. Bij patiënten met gestoorde nierfunctie dienen de doses van beide middelen te worden verminderd.

Indicaties en werkzaamheid

Daar de werkzaamheid van cimetidine en ranitidine berust op remming van de maagzuursecretie, worden beide middelen toegepast bij aandoeningen waarbij remming van de maagzuursecretie nuttig wordt geacht. In vergelijking met placebo versnelt zowel cimetidine als ranitidine de genezing van het ulcus duodeni.

Ulcus duodeni

Na 4 weken is dit ulcus genezen bij 72 van de met cimetidine en bij 76 van de met ranitidine behandelde patiënten, vergeleken met 41 respectievelijk 34 tijdens behandeling met placebo.7 In vergelijkende onderzoeken bij patiënten met een ulcus duodeni blijkt er geen verschil te bestaan in de werkzaamheid van beide middelen.

Ulcus ventriculi

Ook bij patiënten met een ulcus ventriculi versnelt zowel cimetidine als ranitidine de genezing. Na 4 weken is dit genezen bij 61 van de met cimetidine en bij 66 van de met ranitidine behandelde patiënten, in vergelijking met 39 respectievelijk 42 tijdens behandeling met placebo.7 Daar deze genezingspercentages niet indrukwekkend zijn wordt de behandeling van patiënten met een ulcus ventriculi dikwijls gedurende een langere tijd voortgezet.

Na 8 weken behandeling bedraagt het genezingspercentage van met cimetidine behandelde patiënten 85 en van met ranitidine behandelde patiënten 88.7 Ook in vergelijkende onderzoeken werd geen verschil gevonden in genezing bij patiënten met een ulcus ventriculi tijdens een langere behandeling met cimetidine en ranitidine.

In een aantal onderzoeken wordt gesuggereerd dat ranitidine werkzaam is bij peptische ulcera die niet genezen tijdens behandeling met cimetidine, maar gezien de ongecontroleerde opzet van deze onderzoeken dienen deze bevindingen met voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd.8

Onderhoudstherapie

Recidief ulcus duodeni

Tussen de 70 en 82 van de patiënten bij wie het ulcus duodeni genas, krijgt binnen één jaar een recidief.7 Daarom worden H₂-receptorantagonisten toegepast voor onderhoudsbehandeling ter voorkoming van een dergelijk recidief. Beide middelen verlagen de kans op het krijgen van zo'n recidief aanzienlijk. Tijdens onderhoudsbehandeling gedurende 1 jaar krijgt 27 van de met cimetidine en 31 van de met ranitidine behandelde patiënten een recidief-ulcus duodeni.7 Hoewel deze getallen duiden op een gelijke werkzaamheid van beide middelen voor de onderhoudsbehandeling van patiënten met een ulcus duodeni, is in een onlangs gepubliceerd vergelijkend onderzoek aangetoond dat ranitidine in dit opzicht toch iets effectiever is. Van de 241 patiënten behandeld met cimetidine kreeg 37 binnen één jaar een recidief in vergelijking met 23 van 243 met ranitidine behandelde patiënten.9

Recidief ulcus ventriculi

Bij onderhoudsbehandeling van patiënten met een ulcus ventriculi zijn beide middelen eveneens werkzaam. Gedurende 1 jaar onderhoudstherapie krijgt 14 van de met cimetidine en 21 van de met ranitidine behandelde patiënten een recidief-ulcus ventriculi, terwijl het recidiefpercentage tijdens behandeling met placebo respectievelijk 50 en 62 bedraagt.7

Refluxoesophagitis

Zowel cimetidine als ranitidine is werkzaam bij de behandeling van patiënten met refluxoesophagitis.1011 Hoewel beide middelen leiden tot vermindering van klachten en verbetering van de endoscopische en histologische bevindingen is de werkzaamheid bij patiënten met ernstige refluxoesophagitis vaak onvoldoende.

Syndroom van Zollinger-Ellison

Beide middelen zijn eveneens werkzaam bij de symptomatische behandeling van patiënten met het syndroom van Zollinger-Ellison. Voor de behandeling van deze patiënten zijn meestal zeer hoge doses nodig.

Andere toepassingen

De waarde van beide middelen voor behandeling van bloedingen uit een ulcus pepticum en bij hemorragische gastritis is niet overtuigend aangetoond. Evenmin is de werkzaamheid van deze H₂-receptorantagonisten bij de preventie van stress-ulcera onomstotelijk aangetoond. Wel zijn beide middelen effectief gebleken als adjuvans bij de substitutietherapie van patiënten met pancreasinsufficiëntie. De werkzaamheid ervan bij deze patiënten is zeker niet groter dan van antacida.

Bijwerkingen en interacties

Zowel cimetidine als ranitidine is een veilig geneesmiddel.3812-14 Algemene bijwerkingen, zoals moeheid, hoofdpijn, gewijzigd defecatiepatroon en huiduitslag, komen tijdens behandeling met H₂-receptorantagonisten niet vaker voor dan tijdens behandeling met placebo.

– Een ziektebeeld gelijkend op hepatitis (verhoogde transaminasenwaarden in het serum al of niet in de aanwezigheid van icterus met geringe focale hepatocellulaire necrose in het leverbiopt) komt als incidentele bijwerking bij beide geneesmiddelen voor, terwijl interstitiële nefritis tijdens behandeling met cimetidine is beschreven. Daarnaast is een aantal klinisch weinig relevante biochemische afwijkingen in het serum beschreven, zoals stijging van het prolactinegehalte na intraveneuze bolusinjectie, voorbijgaande stijging van het creatinine- en daling van het thyroxinegehalte.

– Een soms hinderlijke bijwerking is gyneacomastie tijdens langdurige behandeling met hoge doses cimetidine. Deze bijwerking komt voor bij ruim de helft van de met cimetidine behandelde patiënten met het syndroom van Zollinger-Ellison. Het ontstaan ervan is een gevolg van een zwak perifeer anti-androgeen effect van cimetidine. Daar ranitidine geen anti-androgene werking heeft, verdwijnt de gynaecomastie zodra cimetidine wordt vervangen door ranitidine.

– Beide H₂-receptorantagonisten verminderen de doorbloeding van de lever, hetgeen misschien invloed heeft op de inactivering van bepaalde medicamenten.

– Een wellicht belangrijker bijwerking van cimetidine is de remming van het microsomale cytochroom P₄₅₀-systeem in de lever. Daar dit enzymsysteem betrokken is bij de oxydatieve inactivering van bepaalde geneesmiddelen, zal gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen en cimetidine tot verhoogde, en bij geneesmiddelen met een geringe therapeutische breedte, zoals theofylline, fenytoïne en warfarine, misschien tot toxische bloedspiegels kunnen leiden. Andere geneesmiddelen waarvan de inactivering in de lever door cimetidine wordt verminderd, zijn diazepam, chloordiazepoxide, propranolol en metaprolol. Hoewel ranitidine ook met het cytochroom P₄₅₀-systeem interfereert, is de affiniteit van deze H₂-receptorantagonist tot het enzymsysteem zo laag dat klinische belangrijke remming van de inactivering van geneesmiddelen niet optreedt.

– Tenslotte is gesuggereerd dat toediening van cimetidine aan ernstig zieke patiënten tot stoornissen van de regulatie van het centrale zenuwstelsel kan leiden, zich uitende in sufheid, verwardheid en onrust. Deze bijwerking is later ook tijdens behandeling met ranitidine beschreven.

Conclusie

Cimetidine en ranitidine zijn werkzame en veilige geneesmiddelen. In het algemeen is de werkzaamheid van beide geneesmiddelen gelijk. Voor een beperkt aantal indicaties verdient ranitidine de voorkeur, en wel bij de behandeling van patiënten met een zeer hoge maagzuursecretie en van patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen gebruiken die via het cytochroom P₄₅₀-systeem in de lever worden geïnactiveerd en een geringe therapeutische breedte hebben. Een belangrijk voordeel van cimetidine: het is goedkoper dan ranitidine (zie tabel).