Chronische hepatitis B-virus(HBV)-infectie: bruikbaarheid van de combinatie van HBeAg- en ALAT-bepaling als voorspeller van een hoog HBV-DNA-niveau en voor verwijzing naar de 2e lijn voor eventuele antivirale behandeling

Onderzoek
I.K. Veldhuijzen
M.C. Mostert
H.G.M. Niesters
J.H. Richardus
R.A. de Man
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:1426-30
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Doel

Vaststellen of met een eenvoudige richtlijn gebaseerd op hepatitis B-e-antigeen (HBeAg) en een eenmalige bepaling van alanineaminotransferase (ALAT) de hoeveelheid hepatitis B-virus (HBV) kan worden voorspeld. Zo beschikt men over een criterium om patiënten met een chronische HBV-infectie te verwijzen naar de specialist voor eventuele behandeling met antivirale middelen.

Opzet

Prospectieve observationele studie.

Methode

Patiënten met een chronische HBV-infectie die waren gezien bij de GGD Rotterdam-Rijnmond in 2002-2005 vroegen wij toestemming om bij hen naast HBeAg- en serum-ALAT-waarden ook het HBV-DNA-niveau te bepalen. Patiënten met HBeAg of een verhoogde ALAT-uitslag werden volgens de richtlijn doorverwezen naar de specialist. Wij berekenden de voorspellende waarde, de sensitiviteit en de specificiteit van de verwijsrichtlijn voor een hoog HBV-DNA-niveau (> 105 kopieën/ml).

Resultaten

Minder dan de helft, 43 (181/420) van de patiënten, kwam in aanmerking voor doorverwijzing naar een specialist. Van de 181 geselecteerde patiënten hadden er 82 een hoog HBV-DNA-niveau, wat overeenkwam met een positief voorspellende waarde van 45 (95-BI: 38-53). De negatief voorspellende waarde, oftewel het percentage patiënten met een lage HBV-DNA-waarde dat (terecht) niet geselecteerd werd voor doorverwijzing, was 95 (227/239; 95-BI: 71-97). De sensitiviteit was 87 (95-BI: 80-93): van de 94 patiënten met een hoog HBV-DNA-niveau werden er 82 geselecteerd voor verwijzing. Van de 12 patiënten met een grote circulerende virushoeveelheid die volgens de richtlijn niet werden verwezen, hadden er 11 een HBV-DNA-uitslag van 105-106 kopieën/ml.

Conclusie

De verwijsrichtlijn op basis van HBeAg-status en eenmalige ALAT-bepaling gaf een goede voorspelling van een hoog HBV-DNA-niveau bij HBV-dragers. De richtlijn van de GGD Rotterdam-Rijnmond en het Erasmus MC, Rotterdam, kan gebruikt worden door GGD of huisarts om patiënten te selecteren voor doorverwijzing naar een specialist. Het gebruik van de richtlijn kan het aantal patiënten dat onnodig wordt doorverwezen naar een specialist verminderen en de efficiëntie van de zorg rondom patiënten met een chronische HBV-infectie verbeteren.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:1426-30

Inleiding

Een chronische infectie met het hepatitis B-virus(HBV)-DNA kan tot ernstige gevolgen leiden, zoals levercirrose en hepatocellulair carcinoom. De fases van chronische HBV-infectie worden gekenmerkt door de aan- of afwezigheid van het hepatitis B-e-antigeen (HBeAg), de serumactiviteit van alanineaminotransferase (ALAT) en de hoeveelheid HBV-DNA in het serum.1 2 Het HBV-DNA-niveau is een indicatie voor de mate van virale replicatie en wordt gebruikt om het effect van antivirale therapie te meten op het onderdrukken van de virusdeling, het remmen van de ziekteprogressie en het voorkómen van complicaties bij gedecompenseerde leverziekte.

Selectie van patiënten voor antivirale behandeling

Antivirale therapie is slechts geïndiceerd voor een klein deel van de patiënten met chronische HBV-infectie, en wel diegenen met actieve virusreplicatie en voortdurende leverontsteking. Om die patiënten te selecteren die mogelijk baat hebben bij antivirale behandeling zijn internationaal standaarden ontwikkeld, die gebaseerd zijn op de kans op therapierespons, de ernst van de leverziekte en de kans op bijwerkingen en complicaties.3-5 Nederlandse richtlijnen met betrekking tot de indicatiestelling voor en het monitoren van antivirale behandeling bij chronische hepatitis B zijn recent opgesteld door het Nederlands Genootschap van Maag-Darm-Leverartsen.6 De complexe internationale standaarden zijn gericht op de specialistische zorg en omvatten een HBV-DNA-bepaling. Maar het merendeel van de patiënten met een chronische HBV-infectie wordt gediagnosticeerd in de 1e lijn. Daar worden HBeAg en ALAT bepaald, maar gewoonlijk niet het HBV-DNA, omdat het om een kostbare test gaat, die in de meeste laboratoria niet standaard wordt uitgevoerd.

Een gemakkelijke, goedkope richtlijn om in de 1e lijn patiënten te selecteren die in aanmerking komen voor doorverwijzing naar de specialist kan zorgen voor een aanzienlijke reductie van het aantal patiënten dat na evaluatie door die specialist ongeschikt bevonden wordt voor behandeling. Door patiënten bij wie de ziekte niet in aanmerking komt voor behandeling niet door te verwijzen, kan men teleurstelling bij patiënten met hoge verwachtingen voorkomen en bovendien wordt de specialistische zorg dan minder belast. Patiënten die niet doorverwezen worden naar de specialist moeten overigens wel regelmatig gecontroleerd worden op de serum-ALAT-activiteit, bijvoorbeeld door hun huisarts.3

De GGD Rotterdam-Rijnmond gebruikt sinds 2002 een verwijsrichtlijn voor patiënten met chronische HBV-infectie op basis van een HBeAg-status en de ALAT-uitslag.7 8 In dit artikel beschrijven wij de nauwkeurigheid waarmee met deze richtlijn patiënten worden geselecteerd die een hoog HBV-DNA-niveau hebben.

patiënten en methoden

Studiepopulatie

De studiepopulatie bestond uit patiënten uit de algemene bevolking van Rotterdam met een nieuw gediagnosticeerde chronische HBV-infectie. De diagnose ‘chronische hepatitis B’ kan gesteld worden indien de uitslag van de hepatitis B-oppervlakteantigeen(HBsAg)-bepaling 2 maal positief is, met een interval van tenminste 6 maanden. Bij een positieve HBsAg-uitslag zonder symptomen, die op basis van screening is gevonden, bijvoorbeeld onder zwangeren, is er meestal sprake van een chronische infectie. Zes maanden wachten met vervolgonderzoek en eventuele doorverwijzing zijn dan niet noodzakelijk.

Hepatitis B-patiënten die volgens de Infectieziektenwet gemeld worden bij de GGD Rotterdam-Rijnmond worden uitgenodigd voor een intakegesprek bij een sociaal verpleegkundige Infectieziekten voor counseling, bron- en contactopsporing en serologisch onderzoek. Patiënten die de GGD bezochten in de periode januari 2002-september 2005 werd gevraagd of het bloedmonster dat voor serologisch onderzoek werd afgenomen ook gebruikt mocht worden voor genotypering en HBV-DNA-bepaling. Gegevens over HBeAg-status, ALAT-uitslag, geslacht, leeftijd, etnische achtergrond, seksueel gedrag en mogelijke transmissieroute werden verzameld via een vragenlijst of uit het patiëntendossier overgenomen.

Toestemming voor de studie werd verkregen van de medisch-ethische toetsingscommissie van het Erasmus MC.

Verwijsrichtlijn

Patiënten kwamen in aanmerking voor verwijzing als zij HBeAg-positief waren of een verhoogde waarde van ALAT hadden. Patiënten die niet in aanmerking kwamen voor verwijzing werden naar hun huisarts verwezen voor jaarlijkse ALAT-controle. Bij mannen was de ALAT-uitslag verhoogd bij ? 42 U/ml en bij vrouwen bij ? 32 U/ml. De hoeveelheid HBV-DNA werd bepaald zoals eerder beschreven.9 Patiënten met een HBV-DNA-niveau ? 105 kopieën/ml, in het vervolg ‘hoog HBV-DNA’ genoemd, kwamen potentieel in aanmerking voor antivirale behandeling, omdat wij dit afkappunt in de kliniek gebruiken.3 4

Berekeningen

Beschrijvende analyses werden uitgevoerd met het computerprogramma SPSS, versie 12.0 (SPSS Inc.; Chicago, VS). De positief en negatief voorspellende waarde, de sensitiviteit en specificiteit van de aanbevelingen uit de verwijsrichtlijn en de afzonderlijke criteria waaruit deze is opgebouwd, werden berekend met de bijbehorende 95-betrouwbaarheidsintervallen.

resultaten

In de studieperiode werden serologische uitslagen en vragenlijstgegevens verzameld van 464 patiënten met een chronische HBV-infectie. Volledige gegevens over zowel HBeAg-status, ALAT als HBV-DNA waren beschikbaar voor 420 patiënten. De helft van de patiënten was vrouw. De leeftijd varieerde van 8-80 jaar. De algemene kenmerken van de patiënten staan in tabel 1.

Volgens de verwijsrichtlijn kwam 43 (181/420) van de patiënten in aanmerking voor verwijzing naar de specialist, op basis van een positieve HBeAg-uitslag of een verhoogde ALAT-waarde (figuur). De positief voorspellende waarde van de richtlijn was 45 (95-BI: 38-53), aangezien 82 van de 181 patiënten die in aanmerking kwamen voor verwijzing een hoog HBV-DNA hadden. De negatief voorspellende waarde was 95 (95-BI: 91-97), want 227 van de 239 patiënten die niet geselecteerd waren voor verwijzing hadden een laag HBV-DNA. Onder de patiënten die geselecteerd werden voor verwijzing bevonden zich 82 van de 94 patiënten met een hoog HBV-DNA, corresponderend met een sensitiviteit van 87 (95-BI: 80-93). De voorspellende waarde van de verwijscriteria staat in tabel 2.

Het eerste criterium van de verwijsrichtlijn, een positieve HBeAg-status, was aanwezig bij 15 (65/420) van de patiënten en had een positief voorspellende waarde van 88. De sensitiviteit van een positieve HBeAg-status was 61. Aan het tweede criterium van de verwijsrichtlijn, een verhoogde ALAT-uitslag, voldeed 37 van de patiënten, met een positief voorspellende waarde van 39 en een sensitiviteit van 65. Als het criterium ‘verhoogde ALAT-uitslag’ alleen in de groep HBeAg-negatieve patiënten werd toegepast, zou 33 van de patiënten worden geselecteerd, met een positief voorspellende waarde van 22 en een sensitiviteit van 68.

Van de 12 patiënten met een hoog HBV-DNA-niveau die niet geselecteerd werden voor verwijzing hadden er 11 een HBV-DNA-niveau van 105-106 kopieën/ml. Bij navraag of deze patiënten op de een of andere manier toch door een specialist gezien waren op de maag-, lever- en darmafdeling van het Erasmus MC bleek dat voor 3 patiënten inderdaad het geval. Alle drie waren terugverwezen naar hun huisarts nadat actieve leverziekte was uitgesloten. De andere patiënt had een extreem hoog HBV-DNA van 1010 kopieën/ml en was een man van 65 jaar die op HBV getest was vanwege zijn nierdialyse. Hij was al onder behandeling van een specialist.

beschouwing

Met behulp van een verwijsrichtlijn op basis van HBeAg-status en een eenmalige ALAT-bepaling kan een selectie van chronische HBV-patiënten gemaakt worden in de 1e-lijnszorg, waarbij minder dan de helft van de patiënten verwezen hoeft te worden naar de specialist voor eventuele antivirale behandeling. Onder de verwezen patiënten valt 87 van de patiënten met een hoge HBV-DNA-uitslag.

Als alleen patiënten met een positieve HBeAg-status verwezen worden, kan het aantal patiënten dat voor verwijzing in aanmerking komt worden teruggebracht tot 15. Maar ook al heeft een positieve HBeAg-uitslag een hoge voorspellende waarde van 88, de sensitiviteit is onacceptabel laag: bijna 40 van de patiënten met een hoog HBV-DNA zou dan gemist worden. De sensitiviteit van een verhoogde ALAT-uitslag is met 65 ook laag, maar de combinatie van deze twee in de verwijsrichtlijn leidt tot een verbetering van de sensitiviteit tot een aanvaardbare 87.

Slechts 5 van de patiënten die niet geselecteerd werden voor doorverwijzing bleek een hoog HBV-DNA-niveau te hebben. Uit een nadere beschouwing van deze patiënten bleek dat de meesten van hen waarden net boven het HBV-DNA-afkappunt van 105 kopieën/ml hadden. Omdat deze patiënten HBeAg-negatief waren en geen verhoogd ALAT-niveau hadden, zouden zij hoogstwaarschijnlijk ongeschikt bevonden zijn voor antivirale behandeling door een specialist. Maar deze patiënten zouden ook een specifieke mutatie van het virus kunnen hebben, waarbij dit geen HBeAg kan produceren, maar waarbij wel replicatie plaatsvindt met fluctuerende ALAT-niveaus.10 Het gebruik van een eenmalige ALAT-bepaling zou tot misclassificatie van dergelijke patiënten kunnen leiden. Maar omdat alle HBeAg-negatieve patiënten met normale ALAT-waarden worden verwezen naar hun huisarts voor jaarlijkse ALAT-controle, kunnen zij bij een ALAT-opvlamming alsnog worden doorverwezen naar de specialist.

Dit is de eerste studie waarin wordt vastgesteld hoe nauwkeurig de combinatie van HBeAg- en ALAT-bepaling een hoog HBV-DNA-niveau kan voorspellen bij patiënten met een chronische HBV-infectie in de 1e lijn. De verwijsrichtlijn die is opgesteld vanuit specialistische kennis is nu gevalideerd met gegevens uit de algemene populatie van patiënten met een chronische HBV-infectie. Wij hebben een Scandinavische studie gevonden waarin alleen naar ALAT-niveau is gekeken als voorspeller van het HBV-DNA-niveau bij HBeAg-negatieve, zwangere vrouwen. In dit onderzoek werd een lage correlatie gevonden.11

conclusie

Aan de hand van de verwijsrichtlijn die is gebaseerd op HBeAg-status en eenmalige ALAT-bepaling verwezen wij de meerderheid van de patiënten met een hoge HBV-DNA-uitslag naar de specialist. Wij concluderen dat na het toepassen van de richtlijn, de toegevoegde waarde van de HBV-DNA-bepaling voor de selectie van patiënten in de 1e lijn gering is. Ondanks de gevarieerde etnische samenstelling van onze patiëntenpopulatie dient de verwijsrichtlijn verder gevalideerd te worden in andere populaties. De NHG-standaard ‘Virushepatitis en andere leveraandoeningen’12 is recent herzien en adviseert huisartsen nu chronische HBV-patiënten door te verwijzen naar de specialist volgens de verwijsrichtlijn van de GGD Rotterdam-Rijnmond en het Erasmus MC,7 8 hetgeen de efficiëntie van de zorg voor patiënten met een chronische HBV-infectie aanzienlijk kan verbeteren.

Deze resultaten zijn in korte vorm elders gepubliceerd.13

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: deze studie werd mede mogelijk gemaakt door een subsidie van de Stichting Lever Onderzoek.

Literatuur
  1. Buster EH, Janssen HL. Antiviral treatment for chronic hepatitis B virus infection-immune modulation or viral suppression? Neth J Med. 2006;64:175-85.

  2. Yim HJ, Lok AS. Natural history of chronic hepatitis B virus infection: what we knew in 1981 and what we know in 2005. Hepatology. 2006;43(2 Suppl 1):S173-81.

  3. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology. 2007;45:507-39.

  4. De Franchis R, Hadengue A, Lau G, Lavanchy D, Lok A, McIntyre N, et al. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 13-14 September, 2002 Geneva, Switzerland. Consensus statement (long version). J Hepatol. 2003;39 Suppl 1:S3-25.

  5. Liaw YF, Leung N, Guan R, Lau GK, Merican I, McCaughan G, et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2005 update. Liver Int. 2005;25:472-89.

  6. Buster EH, Erpecum KJ van, Schalm SW, Zaaijer HL, Brouwer JT, Gelderblom HC, et al. Treatment of chronic hepatitis B virus infection – Dutch national guidelines. Dutch Society of Gastroenterology and Hepatology. Neth J Med. ter perse.

  7. Mostert MC, Richardus JH, Man RA de. Evaluatie van de Rotterdamse richtlijn voor verwijzing bij chronische hepatitis B: verbetering mogelijk door een kortere verwijsketen en betere informatieverstrekking. Ned Tijdschr Geneeskd. 2003;147:159-63.

  8. Mostert MC, Richardus JH, Man RA de. Referral of chronic hepatitis B patients from primary to specialist care: making a simple guideline work. J Hepatol. 2004;41:1026-30.

  9. Pas SD, Niesters HG. Detection of HBV DNA using real time analysis. J Clin Virol. 2002;25:93-4.

  10. Hadziyannis SJ, Vassilopoulos D. Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. Hepatology. 2001;34(4 Pt 1):617-24.

  11. Sangfelt P, von Sydow M, Uhnoo I, Weiland O, Lindh G, Fischler B, et al. Serum ALT levels as a surrogate marker for serum HBV DNA levels in HBeAg-negative pregnant women. Scand J Infect Dis. 2004;36:182-5.

  12. Geldrop WJ van, Numans ME, Berg HF, Putten AM van, Scheele ME, Bouma M. NHG-standaard Virushepatitis en andere leveraandoeningen. Tweede herziening. Huisarts Wet. 2007;50:666-81.

  13. Veldhuijzen IK, Mostert MC, Niesters HG, Richardus JH, Man RA de. Accuracy of a referral guideline for patients with chronic hepatitis B in primary care to select patients eligible for evaluation by a specialist letter. Gut. 2007;56:1027-8.

Auteursinformatie

GGD Rotterdam-Rijnmond, Cluster Infectieziektebestrijding, Postbus 70.032, 3000 LP Rotterdam.

Erasmus MC-Centrum, Rotterdam.

Afd. Virologie: hr.H.G.M.Niesters, viroloog (thans: Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen).

Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten: hr.dr.R.A.de Man, maag-darm-leverarts.

Contact Mw.I.K.Veldhuijzen, epidemioloog; mw.dr.M.C.Mostert, bioloog (veldhuijzeni@ggd.rotterdam.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties