Benodigde dagdosis fenytoïne verlaagd bij genetisch bepaald traag geneesmiddelmetabolisme en onbeïnvloed bij gelijktijdig gebruik van andere anti-epileptica

To investigate the effect of genetically determined impaired drug metabolism and of the use of comedication on phenytoin maintenance dose requirement.

Design

Descriptive.

Method

In 60 patients on long-term phenytoin therapy the concentration of phenytoin in serum was measured and CYP2C9 genotyping was performed (mutant alleles of CYP2C9 are associated with impaired phenytoin metabolism). In addition, the use of other antiepileptics concurrently with phenytoin was reviewed: phenobarbital, carbamazepine and valproic acid. CYP2C9 genotype and comedication were connected to phenytoin daily dose requirement. The 60 patients were 38 men and 22 women, between 16 and 74 years of age, and all mentally disabled.

Results

Genotyping revealed that of the 60 patients 38 (n = 23) carried at least one mutant CYP2C9 allele. Their mean dose of phenytoin was 199 mg dd, while the mean required maintenance dose in non-carriers (n = 37) was 287 mg dd (p < 0.01). When the use of comedication was taken into account, it appeared that the mean phenytoin daily doses in the different comedication groups did not differ significantly.

Conclusion

Patients with a genetically determined impaired phenytoin metabolism required on average a 30 lower dose than those with a normal metabolism, while the concomitant use of other antiepileptics appeared to have no effect on phenytoin dose requirement.

Samenvatting

Doel

Bepalen in hoeverre genetisch bepaald traag geneesmiddelmetabolisme en het gebruik van comedicatie van invloed zijn op de benodigde dagdosis fenytoïne.

Opzet

Descriptief.

Methode

Bij 60 stabiel ingestelde fenytoïnegebruikers werd de fenytoïneconcentratie in serum bepaald en werd een CYP2C9-genotypering uitgevoerd. (Aanwezigheid van tenminste 1 mutant CYP2C9-allel wordt geassocieerd met een vertraagd fenytoïnemetabolisme.) Tevens werd het gebruik in kaart gebracht van andere anti-epileptica: fenobarbital, carbamazepine en valproïnezuur. CYP2C9-genotype en comedicatie werden in verband gebracht met de dagelijkse fenytoïneonderhoudsdosering. De 60 patiënten waren 38 mannen en 22 vrouwen, tussen 16 en 74 jaar oud en allen verstandelijk gehandicapt.

Resultaten

Van de 60 patiënten waren er 23 (38) drager van één of twee mutante CYP2C9-allelen. De fenytoïnedosis waarop zij waren ingesteld bedroeg gemiddeld 199 mg/dag. Patiënten zonder CYP2C9-mutanten (n = 37) hadden gemiddeld 287 mg fenytoïne per dag nodig (p < 0,01). Wanneer naast CYP2C9-genotype ook comedicatie werd beschouwd, bleek de gemiddelde fenytoïneonderhoudsdosering tussen de diverse comedicatiegroepen niet statistisch significant te verschillen.

Conclusie

Patiënten met een genetisch bepaald traag fenytoïnemetabolisme hadden gemiddeld een 30 lagere dosering nodig dan normale metaboliseerders, terwijl het gelijktijdig gebruik van andere anti-epileptica nauwelijks van invloed leek op de benodigde fenytoïnedagdosering.