Een onbekende oorzaak van leukopenie bij negroïde patiënten

Benigne etnische neutropenie

Klinische praktijk
Cleo R. van Rooijen
Walentina A.T. Slieker
Suat Simsek
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2012;156:A4708
Abstract
Download PDF

Dames en Heren,

Bij algemeen laboratoriumonderzoek wordt bijna altijd het leukocytenaantal bepaald. Een leukopenie die niet valt toe te schrijven aan chemotherapie, is een reden voor vervolgonderzoek. Infecties, vitaminedeficiënties en hematologische aandoeningen kunnen de oorzaak zijn voor een laag leukocytengetal. Minder bekend is dat leuko- en neutropenie genetisch bepaald kunnen zijn, wat met name bij mensen van Afrikaanse afkomst regelmatig voorkomt. In deze klinische les beschrijven wij een Ghanese patiënte met een benigne etnische neutropenie. Als deze oorzaak tijdig was overwogen, had patiënte veel aanvullend onderzoek bespaard kunnen blijven.

Patiënt A, een 55-jarige vrouw, werd door de huisarts verwezen naar de polikliniek Interne geneeskunde in verband met vermoeidheid en algehele malaise. Haar voorgeschiedenis vermeldde 3 jaar voorafgaand aan de huidige presentatie een malaria tropica en recent een glucocorticoïdinjectie vanwege een carpaletunnelsyndroom aan de linker hand. Verder had zij een heterozygote vorm van sikkelcelanemie. Patiënte vertelde al enige maanden last te hebben van de knieën, de enkels en de polsen. Hierbij was zij vermoeid en slechter ter been. Zij was afkomstig uit Ghana, maar woonde al jaren in Nederland. Als medicatie gebruikte zij alleen paracetamol voor haar spier- en gewrichtspijnen.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een niet zieke, negroïde vrouw. Er werden behoudens een BMI van 38 kg/m2 geen afwijkingen gevonden. Het laboratoriumonderzoek zoals weergegeven in tabel 1 toonde een leukopenie met lichte neutropenie. Terugkijkend bestond deze ook al ten tijde van de malaria-infectie 3 jaar eerder. Afgezien van deze episode had patiënte geen andere infecties doorgemaakt.

Figuur 1

Differentiaaldiagnostisch dachten wij aan een virale of bacteriële infectie, een autoimmuunziekte, een hematologische maligniteit of een vitamine B12- of foliumzuurdeficiëntie. De meest voorkomende oorzaken voor neutropenie staan weergegeven in tabel 2. Bij patiënte waren de virusserologie-uitslagen negatief voor hiv, maar deze toonden wel tekenen van een doorgemaakte EBV- en CMV-infectie.

Figuur 2

Patiënte werd gezien door de reumatoloog, die de gewrichtsklachten duidde als artrose. Dit in combinatie met de niet-verhoogde bezinking en de afwezigheid van antinucleaire antistoffen (ANA) maakte een autoimmuunziekte minder waarschijnlijk. Het feit dat de neutropenie al langer bestond en niet progressief was, pleitte tegen een hematologische maligniteit. De waarden van vitamine B12 en foliumzuur waren niet afwijkend. Omdat dit alles geen bevredigende verklaring voor de bloeduitslagen gaf, werd beenmergonderzoek en een immunofenotypering van het perifere bloed gedaan. Ook hierbij werden geen afwijkingen gevonden.

Tijdens het consult waarbij de uitslagen met patiënte werden besproken, meldde haar zoon dat zijn eigen leukocytenaantallen ook steeds laag waren. Het laboratoriumonderzoek toonde inderdaad bij herhaling leukocytenwaarden van 3-4 x109/l, waarbij geen differentiatie was verricht. Omdat de leukopenie familiair bleek en patiënte uit Afrika afkomstig was, werd gedacht aan een benigne etnische vorm van neutropenie. Deze gaat gepaard met het ontbreken van het zogenoemde duffy-antigeen op de erytrocyten. De erytrocyten van onze patiënte bleken inderdaad negatief te zijn voor de duffy-antigenen Fya en Fyb, wat de diagnose ondersteunde. Bij haar zoon werd dit niet onderzocht. Bij het achterhalen van ouder laboratoriumonderzoek bleek de neutropenie al 10 jaar te bestaan.

Waarschijnlijk had de neutropenie niets te maken met de klachten waarmee patiënte zich had gepresenteerd en ging het om een toevalsbevinding. Omdat wij vermoedden dat de neutropenie niet door een ziekte werd veroorzaakt, maar het gevolg was van een genetische variatie, werd hierop verder geen actie ondernomen. De gewrichtspijn van patiënte werd geduid als passend bij haar obesitas en artrose en werd behandeld met leefstijladviezen en ondersteunende maatregelen.

Beschouwing

Bij deze patiënte was waarschijnlijk sprake van een benigne, etnische leuko- en neutropenie. Dit is een aandoening die regelmatig voorkomt bij negroïde mensen, zowel bij Afrikanen als bij Afro-Amerikanen. De prevalentie van benigne etnische leuko- en neutropenie onder de negroïde bevolking in de VS is 25-40%.1 In de blanke populatie komt deze aandoening niet tot nauwelijks voor. De leukopenie is een afspiegeling van het tekort aan neutrofiele granulocyten.2 In een onderzoek bij meer dan 25.000 Amerikanen buiten het ziekenhuis werd gevonden dat het aantal neutrofiele granulocyten bij negroïde mensen gemiddeld 0,8-1,0 x 109/l lager was dan bij blanke mensen.2 Normaalwaarden voor het aantal neutrofiele granulocyten bij negroïde mensen zijn echter nooit geformuleerd. De gevonden neutropenie gaat niet gepaard met een verhoogde gevoeligheid voor infecties.3

Benigne etnische neutropenie is geassocieerd met de afwezigheid van het duffy-antigeen op de erytrocyten. Dit antigeen ontbreekt op de erytrocyten bij veel negroïde personen als gevolg van een ‘single nucleotide’-polymorfisme (SNP) in het gen dat codeert voor de expressie van het duffy-antigeen, ook wel ‘Duffy antigen receptor for chemokines’ (DARC) genoemd.4,5 Het DARC-gen, gelegen op chromosoom 1, erft autosomaal recessief over.5 Ook bij onze patiënte waren het Fya- en het Fyb-antigeen niet aanwezig op de erytrocyten. In de negroïde populatie komt het Fy(a-b-)-fenotype frequent (67-79%) voor, in tegenstelling tot de blanke bevolking, waarin de frequentie van dit fenotype nagenoeg 0 is (tabel 3).1,6,7 Het Fy(a-b-)-fenotype leidt niet altijd tot een leuko- en neutropenie.

Figuur 3

Waarschijnlijk is de scheve verdeling van het Fy(a-b-)-fenotype het resultaat van evolutionaire selectie door een relatief overlevingsvoordeel. Plasmodium vivax en Plasmodium knowlesi gebruiken het duffy-antigeen om de cel binnen te dringen, zodat een negatieve duffystatus (duffy-0-status) bescherming biedt tegen bepaalde typen malaria zoals te zien is in de figuur.4,8 Plasmodium falciparum, waarmee onze patiënte in het verleden geïnfecteerd was, gebruikt deze receptor echter niet. Recent is bekend geworden dat de neutropenie die geassocieerd is met het Fy(a-b-)-fenotype, ook van invloed is op hiv-infecties. Enerzijds vergroot het de kans op een infectie met hiv, anderzijds zorgt het voor een milder beloop en geeft het daarmee een overlevingsvoordeel.9,10 Opvallend is dat het verspreidingsgebied van malaria tertiana en hiv voor een groot deel overlapt met het gebied in Afrika waar het Fy(a-b-)-fenotype wordt gevonden.9,10

Figuur 4

Zoals deze ziektegeschiedenis illustreert, is leuko- en neutropenie soms een toevalsbevinding bij laboratoriumonderzoek. Het lijkt veilig om terughoudend te zijn met aanvullend onderzoek bij patiënten met een afkomst die geassocieerd is met benigne etnische neutropenie, zonder afwijkingen bij anamnese en lichamelijk onderzoek en zonder voorgeschiedenis van recidiverende infecties. Uiteraard moet daarbij de morfologie van het bloedbeeld niet afwijkend zijn.3 De diagnose ‘benigne etnische neutropenie’ kan verder worden ondersteund door oudere laboratoriumgegevens, familie-anamnese en bepaling van het Fy-fenotype. Zonder het verrichten van genetisch onderzoek blijft het echter een diagnose die niet met zekerheid kan worden gesteld.

Dames en Heren, neutropenie bij een patiënt van Afrikaanse afkomst kan berusten op benigne etnische neutropenie. Een goede familie-anamnese en het achterhalen van eerder verricht laboratoriumonderzoek kunnen onnodig aanvullend onderzoek voorkomen.

Leerpunten

  • Benigne etnische neutropenie is een congenitale asymptomatische vorm van neutropenie.

  • Deze vorm van neutropenie komt met name voor bij de negroïde bevolking.

  • Ondanks dat deze oorzaak voor neutropenie vaak voorkomt, wordt er vaak niet aan gedacht en wordt veel aanvullend onderzoek verricht.

  • Het gebied waarin benigne etnische neutropenie voorkomt, overlapt met dat van malaria tropica en hiv in Afrika.

Literatuur
  1. Grann VR, Ziv E, Joseph CK, et al. Duffy (Fy), DARC, and neutropenia among women from the United States, Europe and the Caribbean. Br J Haematol. 2008;143:288-93 Medline. doi:10.1111/j.1365-2141.2008.07335.x

  2. Hsieh MM, Everhart JE, Byrd-Holt DD, Tisdale JF, Rodgers GP. Prevalence of Neutropenia in the U.S. Population: Age, Sex, Smoking Status, and Ethnic Differences. Ann Intern Med. 2007;146:486-92 Medline.

  3. Haddy TB, Rana SR, Castro O. Benign ethnic neutropenia: What is a normal absolute neutrophil count? J Lab Clin Med. 1999;133:15-22 Medline.

  4. Reich D, Nalls MA, Kao WH, et al. Reduced neutrophil count in people of African descent is due to a regulatory variant in the Duffy antigen receptor for chemokines gene. PLoS Genet. 2009;5:e1000360 Medline. doi:10.1371/journal.pgen.1000360

  5. Nickel RG, Willadsen SA, Freidhoff LR, et al. Determination of Duffy genotypes in three populations of African descent using PCR and sequence-specific oligonucleotides. Hum Immunol. 1999;60:738-42 Medline. doi:10.1016/S0198-8859(99)00039-7

  6. Carvalho Gledson Barbosa de, Carvalho Glauber Barbosa de. Duffy blood group system and the malaria adaptation process in humans. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. 2011;33: 55-64. doi:10.5581/1516-8484.20110016

  7. Schmid P, Ravenell KR, Sheldon SL, Flegel WA. DARC alleles and Duffy phenotypes in African Americans. Transfusion. 2011;(epub ahead of print) Medline. doi:10.1111/j.1537-2995.2011.03431.x.

  8. Miller LH, Mason SJ, Clyde DF, McGiniss MH. The Resistance Factor to Plasmodium vivax in Blacks-The Duffy-Blood-Group Genotype, FyFy. N Engl J Med. 1976;295:302-4 Medline. doi:10.1056/NEJM197608052950602

  9. Kulkarni H, Marconi VC, He W, et al. The Duffy-null state is associated with a survival advantage in leukopenic HIV-infected persons of African ancestry. Blood. 2009;114:2783-92 Medline. doi:10.1182/blood-2009-04-215186

  10. Ramsuran V, Kulkarni H, He W, et al. Duffy-null-associated low neutrophil counts influence HIV-1 susceptibility in high-risk South African black women. Clin Infect Dis. 2011;52:1248-56 Medline. doi:10.1093/cid/cir119

Auteursinformatie

Medisch Centrum Alkmaar.

Afd. Interne Geneeskunde: drs. C.R. van Rooijen, aios interne geneeskunde; dr. S. Simsek, internist-endocrinoloog en vasculair geneeskundige.

Afd. Laboratorium voor Klinische Chemie, Hematologie en Immunologie: dr. W.A.T. Slieker, medisch immunoloog.

Verantwoording

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 19 april 2012

Auteur Belangenverstrengeling
Cleo R. van Rooijen ICMJE-formulier
Walentina A.T. Slieker ICMJE-formulier
Suat Simsek ICMJE-formulier

Gerelateerde artikelen

Reacties

Femke
Waanders

Met belangstelling las ik het artikel van van Rooijen en co-auteurs over een patiënte die na zeer uitgebreide diagnostiek een benigne etnische neutropenie bleek te hebben. Omdat een vitamine B12 deficiëntie in de differentiaal diagnose van leukopenie staat, werd bij laboratoriumonderzoek een totaal vitamine B12 spiegel bepaald, welke 181 pmol/l bedroeg (referentiewaarden 107-675 pmol/l). Zonder dat er een methylmalonzuur is ingezet, concluderen de auteurs: “De waarden van vitamine B12 (en foliumzuur) waren nier afwijkend”. Wellicht baseren zij zich op afwezigheid van klassieke morfologische veranderingen te weten hypersegmentatie van neutrofielen in het perifere bloed of bij beenmergonderzoek, maar dat wordt nergens vermeld. Ook maakt de afwezigheid van een macrocytose en anemie een vitamine B12 deficiëntie onwaarschijnlijk; we zijn niet geïnformeerd over het trombocytengetal.

Ik wil benadrukken dat deze totaal vitamine B12 spiegel die binnen de referentiewaarden van het laboratorium valt, een vitamine B12 deficiëntie niet uitsluit. Russcher en co-auteurs publiceerden in de eerste editie van dit jaar een LabQuiz met heldere verdiepingsinformatie over de diagnostiek van vitamine B12 deficiëntie in dit tijdschrift1. Afhankelijk van de gebruikte test wordt een vitamine B12 deficiëntie met grote zekerheid uitgesloten bij concentraties > 250 pmol/l, terwijl  concentraties < 125 pmol/l de diagnose ondersteunen. In het grijze gebied tussen 125 en 250 pmol/l zou een additionele test uitkomst moeten bieden; volgens de richtlijnen is dat de bepaling van de vitamine B12-afhankelijke metaboliet methylmalonzuur. Bij de omzetting van methylmalonyl-co-enzym-A naar succinyl-co-enzym-A dient vitamine B12 als cofactor, waardoor een tekort aan dit vitamine resulteert in een stijging van de methylmalonzuur concentratie. Methylmalonzuur spiegels boven de 0.46 μmol/l bij een totaal vitamine B12 concentratie in het grijze gebied tussen 125 en 250 pmol/l maken een vitamine B12 deficiëntie waarschijnlijk. Een kanttekening is te plaatsen wanneer er tevens sprake is van nierinsufficiëntie, omdat methylmalonzuur renaal geklaard wordt.

De auteurs onderbouwen dat de neutropenie bij de bovenbeschreven patiënte berust op een congenitale asymptomatische vorm van neutropenie. Een bijkomende vitamine B12 deficiëntie is onwaarschijnlijk, echter niet uitgesloten.  

 

1 Henk Russcher, Sandra G. Heil, Lennert Slobbe, Jan Lindemans. Ned Tijdschr Geneeskd. 2012;156:A3595

Femke Waanders, internist-nefroloog i.o. UMCG