Basisbegrippen in de farmacokinetiek die iedere arts zou moeten kennen

Johannes H. Proost
Frits Moolenaar
Pieter A. de Graeff
Citeer dit artikel als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:B50
Download PDF

Samenvatting

Farmacokinetiek speelt vaak een beslissende rol bij het therapeutisch succes van de farmacotherapie.

Tot de basisbegrippen van de farmacokinetiek behoren absorptie, absorptiesnelheid, biologische beschikbaarheid, ‘first pass’-effect, distributie, biofase, verdelingsvolume, metabolisatie en excretie.

De geneesmiddelconcentratie in de biofase, de plaats in het lichaam waar het beoogde effect tot stand moet komen, wordt bepaald door de toegediende dosis en de doseringsfrequentie, maar daarnaast door de biologische beschikbaarheid en de klaring.

Kennis van de basisbegrippen van de farmacokinetiek en de processen die betrokken zijn bij de absorptie, verdeling, metabolisatie en excretie van geneesmiddelen is voor iedere arts noodzakelijk. Daarmee kan hij of zij namelijk voor een individuele patiënt de dosering bepalen en deze aanpassen aan de specifieke omstandigheden zoals leeftijd, geslacht, gewicht, comorbiditeit (vooral gestoorde nier- of leverfunctie) en comedicatie.

Er komt daarnaast steeds meer farmacogenetische informatie beschikbaar, waarmee de medicatie en de dosering kunnen worden afgestemd op de specifieke genetische kenmerken van de individuele patiënt.

In dit artikel beogen wij de basisbegrippen van de farmacokinetiek en hun samenhang te beschrijven en aan te geven wat iedere arts hiervan zou moeten weten.

Een geneesmiddel moet, om werkzaam te zijn, een interactie kunnen aangaan met bestanddelen van het lichaam, bijvoorbeeld met receptoren, waardoor een farmacologische respons optreedt. Dit is een dynamisch proces, ook wel farmacodynamiek genoemd. De concentratie ter plaatse van de werking – een plaats die wordt aangeduid als de biofase – bepaalt de mate waarin het geneesmiddel werkzaam is (figuur 1). Na de toediening van het geneesmiddel heeft de concentratie in de biofase een bepaald beloop, aangezien het middel in de tijd onder invloed van de patiënt een aantal veranderingen ondergaat; die veranderingen worden samengevat in het acroniem ‘ADME’, dat staat voor ‘absorptie, distributie, metabolisatie en excretie’ (figuur 2). ADME is een kinetisch proces, waarvoor ook wel de naam ‘farmacokinetiek’ wordt gebruikt. De plasmaconcentratie stuurt het transport van het geneesmiddel naar de plaats van de werking (zie figuur 1).

Figuur 1
Figuur 2

Basisbegrippen uit de farmacokinetiek

Absorptie (opname)

Absorptie is het transport van een geneesmiddel van de plaats van toediening naar de algemene circulatie. Het absorptieproces wordt bepaald door de toedieningsroute, de farmaceutische formulering van de toedieningsvorm en de fysisch-chemische eigenschappen van het geneesmiddel. Oraal en rectaal toegediende geneesmiddelen moeten eerst de darmwand passeren om in het bloed te komen. Omdat dit proces bij de meeste geneesmiddelen verloopt via diffusie door de celmembraan, is een zekere mate van oplosbaarheid in vet (lipofiliteit) van belang voor een goede opname.

Absorptiesnelheid

De absorptiesnelheid is een belangrijke parameter voor geneesmiddelen waarbij een snel effect gewenst is, zoals pijnstillers. Hierbij speelt de formulering van de toedieningsvorm een belangrijke rol. Voor chronisch toegediende geneesmiddelen is de absorptiesnelheid van ondergeschikte betekenis. Meestal is zelfs een langzame absorptie gunstig, omdat hierdoor de fluctuaties in de plasmaconcentratie kleiner zijn. Dit is de bedoeling van toedieningsvormen met een vertraagde of gereguleerde afgifte. Daarbij is de snelheid waarmee het geneesmiddel wordt afgegeven zodanig verlaagd dat de absorptie wordt bepaald door de snelheid van de afgifte uit de toedieningsvorm. Hierdoor kan het doseringsinterval van geneesmiddelen met een korte halfwaardetijd worden verlengd tot een voor de patiënt acceptabele periode. Tot die geneesmiddelen behoort bijvoorbeeld nifedipine, dat in een toedieningsvorm met gereguleerde afgifte 1 maal daags gegeven kan worden; bij die manier van toedienen doen zich bovendien minder hartkloppingen voor.

Biologische beschikbaarheid

De mate van absorptie is van groot belang voor de plasmaconcentratie. Een sleutelbegrip hierbij is de biologische beschikbaarheid. Dit is de fractie van de dosis die onveranderd de algemene circulatie bereikt. De biologische beschikbaarheid kan onvolledig zijn doordat het middel niet vrijkomt uit de toedieningsvorm, doordat het moeilijk oplosbaar is, doordat maagzuur of darmbacteriën het afbreken (bij orale toediening) of doordat het zogenaamde ‘first pass’-effect optreedt.

First-passeffect

Dat een deel van een oraal gegeven geneesmiddel verloren gaat door metabolisatie in de darmwand en de lever, wordt het ‘first-passeffect’ genoemd. Dit deel van de dosis bereikt dus niet de algemene circulatie. Dit proces is de belangrijkste oorzaak van onvolledige biologische beschikbaarheid van een middel na orale toediening. Het first-passeffect doet zich bijvoorbeeld voor bij morfine, propranolol en verapamil (ongeveer 25% verlies) en bij felodipine en atorvastatine (ongeveer 15% verlies). Omdat bij rectale toediening het opgenomen geneesmiddel slechts gedeeltelijk via de lever de algemene circulatie bereikt – de middelste en onderste rectale venen komen buiten de lever om rechtstreeks in de V. cava inferior uit –, speelt het first-passeffect bij deze wijze van toedienen een veel minder grote rol. Soms is een geneesmiddel juist pas werkzaam nadat deze eerste leverpassage heeft plaatsgevonden; dat geldt bijvoorbeeld voor de ‘prodrug’ enalapril, die eerst omgezet moet worden in de actieve metaboliet enalaprilaat.

Bij geneesmiddelen met een geringe biologische beschikbaarheid ten gevolge van het first-passeffect kunnen relevante interacties optreden met andere geneesmiddelen die de metabolisatie remmen of induceren, vergelijkbaar met het optreden van enzymremming of enzyminductie (zie verder onder ‘metabolisatie’).1,2 Een bekend voorbeeld is de remming van het enzym CYP3A4 in de darmwand door grapefruitsap; daardoor neemt de biologische beschikbaarheid van onder andere ciclosporine sterk toe, met als gevolg een grotere kans op bijwerkingen.

De biologische beschikbaarheid kan ook veranderen door remmers of inductoren van het P-glycoproteïne (P-gp), een transporteiwit dat bepaalde geneesmiddelen vanuit de bloedbaan naar het darmlumen transporteert. Tot deze geneesmiddelen behoort onder meer digoxine; de plasmaconcentratie van dit medicament kan worden verhoogd door interactie in de darmwand met remmers van P-gp, zoals claritromycine en verapamil.

Distributie (verdeling)

De verdeling van een geneesmiddel over het lichaam is voornamelijk afhankelijk van de fysisch-chemische eigenschappen, in het bijzonder de oplosbaarheid in vet. Daarnaast wordt de verdeling over plasma en weefsels bepaald door de binding aan plasma-eiwitten, in het bijzonder albumine en α1-zuur-glycoproteïne (AGP), en aan diverse weefselcomponenten.

In het verleden werd de verdringing van plasma-eiwitten als een belangrijk mechanisme voor geneesmiddeleninteracties gezien. Later is men tot het inzicht gekomen dat de vrije concentratie niet noemenswaardig verandert bij verandering van de mate van eiwitbinding, en dat dit mechanisme niet leidt tot klinisch relevante interacties.3

Verdelingsvolume

Een belangrijk begrip is het verdelingsvolume. Dit is de hoeveelheid geneesmiddel in het lichaam, gedeeld door de plasmaconcentratie. Het is een fictief volume, dat gebruikt kan worden als omrekeningsfactor tussen de hoeveelheid geneesmiddel in het lichaam en de plasmaconcentratie.

Verdeling naar de biofase

Om werkzaam te kunnen zijn moet een geneesmiddel, zoals gezegd, de biofase bereiken. Zo wordt de werkzaamheid van antibiotica niet alleen bepaald door de gevoeligheid van het micro-organisme, maar ook door de penetratie van het antibioticum in de infectiehaard. Een belangrijk verdelingsproces is de passage van de bloed-hersenbarrière; dit geldt in het bijzonder voor geneesmiddelen die op het centraal zenuwstelsel moeten aangrijpen, zoals algemene anesthetica, slaapmiddelen, anti-epileptica, antiparkinsonmiddelen en psychofarmaca. De passage van de bloed-hersenbarrière is ook verantwoordelijk voor het optreden van centrale bijwerkingen van verschillende lipofiele geneesmiddelen. Een bekend voorbeeld zijn de extrapiramidale bijwerkingen van metoclopramide; zulke bijwerkingen worden veel minder gezien bij gebruik van domperidon. Mogelijk speelt ook het reeds genoemde transporteiwit P-gp hierbij een rol.

Eliminatie (metabolisatie en excretie)

Eliminatie van het geneesmiddel vindt plaats door omzetting (metabolisatie) en uitscheiding (excretie), waardoor de plasmaconcentratie in de loop van de tijd afneemt. De klaring van een geneesmiddel is een maat voor de capaciteit van het lichaam om het middel te elimineren via de lever, de nieren en eventuele andere wegen. De klaring is gedefinieerd als het plasmavolume dat per uur volledig wordt geklaard van het geneesmiddel. De halfwaardetijd is de tijd waarin de plasmaconcentratie tot de helft daalt; de halfwaardetijd is recht evenredig met het verdelingsvolume en omgekeerd evenredig met de klaring.

Na herhaalde toediening van een geneesmiddel wordt een ‘steady state’ bereikt, waarbij de plasmaconcentratie door absorptie en eliminatie schommelt rond een gemiddelde plateauwaarde: de steady-stateconcentratie. De steady-stateconcentratie is recht evenredig met de dagdosering en de biologische beschikbaarheid, omgekeerd evenredig met de klaring en onafhankelijk van het verdelingsvolume (zoals gezegd wordt het verdelingsvolume bepaald door de plasmaconcentratie en de hoeveelheid geneesmiddel in het lichaam). De steady-stateconcentratie wordt bereikt na 4 à 5 halfwaardetijden (figuur 3). Het bereiken van deze concentratie kan worden versneld door middel van een oplaaddosis; zo is bij doxycycline een dubbele startdosis gebruikelijk.

Figuur 3

Metabolisatie (biotransformatie)

De rol die de metabolisatie speelt in de eliminatie verschilt sterk per geneesmiddel. De belangrijkste bijdrage wordt geleverd door de lever, maar ook de nieren, darmen, longen en andere organen en weefsels kunnen een rol spelen.

Het belangrijkste enzymsysteem voor de biotransformatie van geneesmiddelen is het cytochroom P450, een groep van iso-enzymen; daarvan zijn CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 en CYP3A4 voor de omzetting van geneesmiddelen de belangrijkste. De verschillende iso-enzymen hebben een brede substraatspecificiteit en overlappen elkaar in dit opzicht (figuur 4). Dit betekent dat bijvoorbeeld propranolol door CYP3A4 en CYP2C19 wordt omgezet, in dit geval in verschillende metabolieten.

De variabiliteit van de enzymsystemen voor de omzetting van geneesmiddelen is groot, zowel bij patiënten onderling door genetische verschillen, als bij dezelfde patiënt door enzymremming en -inductie. De activiteit van metaboliserende enzymen neemt af op hogere leeftijd; dan kan het nodig zijn de dosering te verlagen om een stijging van de plasmaconcentratie te voorkomen.4

Figuur 4

Enzymremming en -inductie

Enzymremming of -inhibitie kan optreden als twee geneesmiddelen via hetzelfde enzym worden gemetaboliseerd, maar kan ook worden veroorzaakt door specifieke enzymremmers.1,2,5 De remming van de metabolisatie leidt tot een langere halfwaardetijd en bij chronische toediening tot verhoogde plasmaconcentraties. Enzymremming is de belangrijkste oorzaak van klinisch relevante geneesmiddeleninteracties (zie figuur 4); om overdosering te voorkomen zal men dan de dosis moeten verlagen of een equivalent alternatief moeten kiezen.

Enzyminductie leidt tot toename van de enzymactiviteit en daardoor tot versnelde afbraak van geneesmiddelen.1,2 Verhoging van de dosis is dan noodzakelijk om onderdosering te vermijden. Inductoren bevorderen de omzetting van diverse geneesmiddelen via de geïnduceerde enzymen (zie figuur 4). Enzyminductoren kunnen ook hun eigen omzetting bevorderen (auto-inductie); voorbeelden van deze stoffen zijn rifampicine, carbamazepine en ifosfamide.

Excretie (uitscheiding)

Uitscheiding via de urine draagt bij aan de eliminatie van veel geneesmiddelen en hun metabolieten. De fractie van de toegediende dosis die bij patiënten met een ongestoorde nierfunctie via de urine wordt uitgescheiden – hetzij onveranderd, hetzij als actieve of schadelijke metaboliet –, verschilt sterk per geneesmiddel. Als deze fractie groot is, dat wil zeggen meer dan 50-70%, zal bij patiënten met een verminderde nierfunctie de dosering moeten worden aangepast op geleide van de creatinineklaring.6 Voorbeelden van middelen waarbij die aanpassing nodig kan zijn, zijn digoxine, metformine, lithium, aminoglycosiden, morfine, sotalol en nitrofurantoïne. De creatinineklaring, een maat voor de glomerulaire filtratiesnelheid, kan redelijk betrouwbaar worden geschat op basis van de serumcreatinineconcentratie en leeftijd, geslacht en gewicht van de patiënt.7,8 Bij risicopatiënten, zoals ouderen met diabetes mellitus of hartfalen, verdient het aanbeveling om deze parameter standaard te bepalen.

Bij geneesmiddelen die voornamelijk via tubulaire secretie worden uitgescheiden, kunnen interacties optreden; zo kan de uitscheiding van digoxine worden geremd door de P-gp-remmer verapamil. Hierdoor kan een digoxine-intoxicatie ontstaan, nog afgezien van de verhoogde concentratie van het middel door de reeds genoemde toegenomen absorptie.

Farmacogenetica

De activiteit van enzymen zoals CYP staat onder genetische controle. De term ‘farmacogenetica’ wordt gebruikt voor de invloed van genetische factoren op de farmacokinetiek en farmacodynamiek.2

Polymorfie

Polymorfie is het verschijnsel dat een bepaald enzym voorkomt in twee of meer vormen met verschillende activiteit, waarbij het optreden van deze vormen onder genetische controle staat. Dit verschijnsel kan ook leiden tot verschillende concentraties van een enzym. Polymorfie treedt onder andere op bij CYP2D6, waarbij de populatie kan worden verdeeld in personen met een zeer lage, verlaagde, normale of hoge enzymactiviteit. Zo kan het gebruik van codeïne door personen met een hoge enzymactiviteit problemen geven, gezien de versnelde omzetting van codeïne in morfine; personen met een zeer lage enzymactiviteit hebben bij het gebruik van bijvoorbeeld metoprolol een grotere kans op bijwerkingen door de langzame eliminatie van dit middel. De ontwikkeling van methoden voor de bepaling van het fenotype of genotype zal in de toekomst ongetwijfeld leiden tot veel meer gebruik van deze informatie bij het kiezen van een middel en het bepalen van de dosering voor de individuele patiënt. Dit geldt niet alleen voor de farmacokinetiek, maar ook voor de farmacodynamiek.

Activiteit van metabolieten

Metabolisatie is een vorm van eliminatie van het geneesmiddel zelf, maar de gevormde metabolieten moeten op hun beurt weer door verdere metabolisatie of uitscheiding uit het lichaam worden verwijderd. Metabolieten kunnen vrijwel onwerkzaam en onschadelijk zijn, maar er zijn veel metabolieten die farmacologisch actief zijn, of zelfs toxisch. Een bekend voorbeeld van een toxische metaboliet is N-acetyl-p-benzoquinone-imine (NAPQI), een reactieve metaboliet van paracetamol, die onder normale omstandigheden snel wordt geconjugeerd met glutathion. Bij depletie van glutathion in de lever, een situatie die bij ernstige overdosering van paracetamol zal optreden, kan NAPQI tot fatale leverbeschadiging leiden.

Farmacologisch actieve metabolieten kunnen een belangrijke bijdrage leveren aan het gewenste effect, maar met andere farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen. Zo is de halfwaardetijd van desmethyldiazepam aanzienlijk langer dan die van de moederstof diazepam; deze metaboliet is verantwoordelijk voor de lange werking van diazepam.

Belang voor de praktijk

De geneesmiddelconcentratie in de biofase wordt bepaald door de toegediende dosis en de doseringsfrequentie, maar daarnaast door de biologische beschikbaarheid en de klaring. Deze farmacokinetische eigenschappen hebben consequenties voor de dagelijkse medische praktijk, aangezien diverse patiëntgebonden factoren hierop van invloed kunnen zijn: niet alleen geslacht, leeftijd en ras, maar ook gewicht, comorbiditeit (vooral gestoorde nier- of leverfunctie) en comedicatie. Hierdoor kunnen bij een gelijke dosis grote interindividuele concentratieverschillen ontstaan in de biofase, met mogelijk belangrijke consequenties voor de mate van werkzaamheid en de kans op bijwerkingen.

Veranderingen in de farmacokinetiek kunnen daarom belangrijke gevolgen hebben voor de keuze en de dosering van geneesmiddelen bij de individuele patiënt; om te begrijpen waarom aanpassing hiervan noodzakelijk kan zijn, heeft men kennis nodig van de basisbegrippen van de farmacokinetiek.

Literatuur

  1. Baede-van Dijk PA, de Graeff PA , Lekkerkerker JFF. De rol van cytochroom-P450-enzymen bij geneesmiddelinteracties. Ned Tijdschr Geneeskd. 1999;143:2607-11.

  2. Wilkinson GR. Drug metabolism and variability among patients in drug response. N Engl J Med. 2005;352:2211-21.

  3. Benet LZ, Hoener BA. Changes in plasma protein binding have little clinical relevance. Clin Pharmacol Ther. 2002;71:115-21.

  4. Jansen PAF. Klinisch relevante geneesmiddeleninteracties bij ouderen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2003;147:595-9.

  5. Baede-van Dijk PA, van Galen E, Lekkerkerker JFF. Combinaties van Hypericum perforatum (sint-janskruid) met andere geneesmiddelen risicovol. Ned Tijdschr Geneeskd. 2000;144:811-2.

  6. Wensveen B, Wybenga J. Afwijkende doses. Kinetiek bij verminderde nierfunctie. Pharm Weekbl. 2007;142:24-7.

  7. Verhave JC, Wetzels JFM, Bakker SJL, Gansevoort RT. Schatting van de nierfunctie met behulp van formules. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:1002-4.

  8. Apperloo JJ, Gerlag PGG, Beerenhout CH, Vader HL. Schatting van de nierfunctie op grond van de creatinineklaring: bruikbaarheid van enkele formules en correctie bij obese patiënten. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:1016-23.

Auteursinformatie

Rijksuniversiteit Groningen, Universitair Centrum voor Farmacie, basiseenheid Farmacokinetiek en Drug Delivery, Groningen.

Dr. J.H. Proost (tevens: Universitair Medisch Centrum Groningen, afd. Anesthesiologie, Groningen) en dr. F. Moolenaar, apothekers.

Universitair Medisch Centrum Groningen, afd. Klinische Farmacologie, Groningen.

Prof.dr. P.A. de Graeff, internist.

Contact prof.dr. P.A. de Graeff

Verantwoording

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 25 februari 2008

Dit artikel is gepubliceerd in het dossier
Hartfalen

Reacties