Auto-immune pancreatitis als oorzaak van geelzucht en een tumor in het pancreas

Dames en Heren,

Van de solide processen in het pancreas betreft 90% een pancreascarcinoom.1 Bij 10% van de patiënten is er sprake van een benigne afwijking, die klinisch en radiologisch soms moeilijk van een maligniteit te onderscheiden is.2 Eén oorzaak van deze afwijkingen is auto-immune pancreatitis. Dit is een zeldzame idiopathische, inflammatoire aandoening, die zich kan presenteren met focale of diffuse pancreasafwijkingen. De klinische, biochemische en radiologische presentatie van focale auto-immune pancreatitis is moeilijk van die van een pancreascarcinoom te onderscheiden. Aangezien auto-immune pancreatitis een benigne aandoening is, die meestal goed op behandeling met glucocorticoïden reageert, is het tijdig overwegen van deze diagnose essentieel, omdat daarmee onnodig operatief ingrijpen voorkómen kan worden.

In deze klinische les presenteren wij 3 patiënten met verdenking op een proces in het pancreas, bij wie aanvankelijk aan een pancreascarcinoom gedacht werd, maar bij wie uiteindelijk de diagnose ‘auto-immune pancreatitis’ werd gesteld.

Patiënt A, een 62-jarige man met een blanco medische voorgeschiedenis, meldde zich met pijn boven in de buik, geel-zien en gewichtsverlies van 79 naar 73 kg in 4 weken. De urine was donker en de feces ontkleurd. Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een niet-zieke, icterische man. Er waren geen palpabele abdominale weerstanden aanwezig.

Laboratoriumonderzoek toonde de volgende waarden (referentiewaarden tussen haakjes): totaal bilirubine: 197 μmol/l (< 17); direct bilirubine: 134 μmol/l (< 5); ASAT: 325 U/l (< 35); ALAT: 948 U/l (< 45); alkalisch fosfatase (AF): 193 U/l (40-120) en γGT: 492 U/l (< 55). De serumconcentratie immunoglobuline G4 (IgG4) werd niet bepaald.

Echografie en CT van het abdomen lieten een hypodense afwijking in de pancreaskop zien, met een maximale diameter van 3,7 cm, zonder tekenen van invasieve groei of van metastasen. Tevens waren een verwijde ductus choledochus en een licht verwijde ductus pancreaticus zichtbaar (figuur 1). Een endoscopische retrograde cholangiopancreaticografie (ERCP) toonde het beeld van een 3 cm lange stenose van de distale ductus choledochus, waarin wij een stent plaatsten.

Het beeld was klinisch en radiologisch sterk verdacht voor een maligniteit. Patiënt onderging een laparotomie, waarbij een irresectabel pancreaskopproces werd gevonden. Er werden geen bypasses aangelegd, noch werd materiaal voor histopathologisch onderzoek verkregen. Patiënt kreeg vanwege het vermeende pancreascarcinoom palliatieve zorg.

Na een half jaar verslechterde zijn conditie, waarop de huisarts kortdurend behandelde met dexamethason. Onder deze behandeling trad duidelijke klinische verbetering op. Dit deed ons beslissen tot een tweede CT-onderzoek van het abdomen, waar nu een afname van de afwijking in de pancreaskop op zichtbaar was. Herhaling van de ERCP liet een niet-afwijkende ductus choledochus zien. De serumconcentratie IgG4 bedroeg 2,0 g/l (< 1,35). Naar aanleiding van deze bevindingen verwierpen wij de diagnose ‘pancreascarcinoom’. Gezien de goede reactie op de behandeling met dexamethason en gezien de verhoogde IgG4-waarde werd de diagnose ‘auto-immune pancreatitis’ gesteld. De behandeling met glucocorticoïden, bestaande uit prednison 15 mg dd, werd gedurende enkele weken gecontinueerd, waarin patiënt volledig opknapte en de radiologische en serologische afwijkingen normaliseerden.

Patiënt B, een 51-jarige man met een blanco medische voorgeschiedenis, meldde zich met pijn linksonder in de buik, geelzucht en recent gewichtsverlies van 80 naar 63 kg. Beeldvormend onderzoek toonde een distale stenose van de ductus choledochus, waarvoor wij middels ERCP een stent plaatsten. Hierop namen de klachten aanvankelijk af.

Enige tijd later meldde patiënt zich opnieuw met pijn linksonder in de buik, opnieuw ontstane icterus en diabetes mellitus de novo. Lichamelijk onderzoek toonde geen verdere afwijkingen.

Laboratoriumonderzoek liet de volgende waarden zien: totaal bilirubine: 67 μmol/l (< 17); ASAT: 88 U/l (< 40); ALAT: 247 U/l (< 45); AF: 164 U/l (< 120); γGT: 376 U/l (< 45) en amylase: 112 U/l (< 220). Serumwaarde van IgG4 werd niet bepaald.

CT-onderzoek van het abdomen toonde gestuwde galwegen en een niet-afwijkende pancreas en ductus pancreaticus, zonder stenen of een proces in de pancreaskop. De stent kon niet teruggevonden worden. Bij MRI-cholangiopancreaticografie (MRCP) zagen wij dilatatie van de intrahepatische galwegen, links meer dan rechts, en een irregulair aspect van de ductus choledochus zonder aanwijzingen voor een pathologisch proces. Aanvullende endosonografie, om een eventuele afwijkingen toch aan te tonen, liet een echoarme periampullaire afwijking en een sterk echoarm pancreas zien, mogelijk passend bij een post-ERCP-pancreatitis. Vervolgens werd opnieuw een ERCP verricht. Hierbij werd een vernauwde ductus pancreaticus in het kopgebied en een onregelmatige stenose in het distale gedeelte van de ductus choledochus gezien (figuur 2).

Gezien het onregelmatige aspect van de distale stenose van de ductus choledochus dachten wij aan een maligniteit. Hierop vond een pylorussparende pancreatoduodenectomie plaats. Het resectiepreparaat toonde een afwijking met een diameter van 4 cm met het beeld van lymfoplasmocytaire infiltraten, wat kan passen bij auto-immune pancreatitis. Er werd geen aanvullende IgG4-kleuring verricht.

Patiënt herstelde goed van de operatie en werd na 2 ziektevrije jaren uit controle ontslagen.

Patiënt C, een vitale, niet acuut zieke, 69-jarige man, werd verwezen in verband met icterus bij een proces in het pancreas. Ondanks goede eetlust was het gewicht afgenomen van 75 naar 70 kg. Anamnestisch was er sprake van steatorroe. Bij lichamelijk onderzoek vonden wij geen afwijkingen. Laboratoriumonderzoek gaf de volgende uitslagen: totaal bilirubine: 12 μmol/l (< 17); ASAT: 25 U/l (< 40); ALAT: 25 U/l (< 45); AF: 98 U/l (< 120); γGT: 170 U/l (< 45). De serumconcentratie IgG4 werd niet bepaald.

Echografie en CT-onderzoek van het abdomen toonden een afwijking van 2,5 cm in het pancreas, alsmede een verwijde ductus pancreaticus proximaal van het proces (figuur 3). In het pancreascorpus werd een tweede stenose gezien. Het beeld kon passen bij een dubbeltumor of bij chronische pancreatitis. Tevens werd een circulaire verdikking van de hele ductus choledochus gezien. Er was geen vaatbetrokkenheid. Endosonografie toonde een diffuus hypo-echogeen pancreas zonder afwijking.

Gezien het aspect van de ductus pancreaticus, het echoarme pancreascorpus en het ontbreken van een afwijking bij endosonografie, achtten wij een auto-immune pancreatitis het waarschijnlijkst. De serumwaarde van IgG4 bedroeg 9,56 g/l (< 1,35). Dit ondersteunde de diagnose. Vervolgens startten wij met behandeling met prednison 30 mg dd gedurende 2 weken, waarna de dosering prednison met 5 mg per week werd afgebouwd.

Een jaar na de behandeling waren de radiologische afwijkingen genormaliseerd. Patiënt ontwikkelde pancreasatrofie (figuur 4), maar werd na 2 ziektevrije jaren uit controle ontslagen.

Beschouwing

Bovenstaande patiënten presenteerden zich allen met een klinisch beeld waarbij de kans op een maligniteit groot geacht werd. Dit was met name gebaseerd op de aanwezigheid van een, al dan niet vermeende, afwijking in het pancreas en een stenose van de ductus pancreaticus en/of ductus choledochus. Bij 2 van de 3 patiënten werd, vanwege de sterke verdenking op een maligniteit, een chirurgische exploratie uitgevoerd. Uiteindelijk bleek het bij alle patiënten om een auto-immune pancreatitis te gaan, gediagnosticeerd aan de hand van het resectiepreparaat of van het beloop na behandeling met glucocorticoïden, al dan niet aangevuld met immunologische bepalingen.

Karakteristieken en klinische kenmerken

De exacte pathogenese van auto-immune pancreatitis is onbekend. Er wordt gedacht dat een T-helpercelgemedieerde immuunreactie die ook gezien wordt bij de ziekte van Sjögren en die tevens in primair-scleroserende cholangitis een rol speelt.3 Auto-immune pancreatitis behoort tot de IgG4-gerelateerde auto-immuunaandoeningen die worden gekenmerkt door een infiltratie van T-lymfocyten en IgG4-positieve plasmacellen.4 Het ziektebeeld kan zich presenteren met focale of diffuse pancreasafwijkingen. De ziekte kan zich ook manifesteren in de galwegen, waarbij men dan spreekt van een auto-immune cholangitis. Ook andere organen kunnen aangedaan zijn (tabel 1).

Het belangrijkste, eerste klinische symptoom bij auto-immune pancreatitis is een icterus op basis van lokale obstructie. Ook de patiënten in deze klinische les presenteerden zich op deze klassieke wijze. Auto-immune pancreatitis kan ook gelijkenis vertonen met een acute pancreatitis, met pijn in epigastrio, uitstralend naar de rug.

Diagnostiek

Voor het stellen van de diagnose ‘auto-immune pancreatitis’ bestaat geen gevalideerd algoritme. Er bestaan verschillende definities van het ziektebeeld, waaronder de zogenaamde ‘HISORt’-criteria (tabel 2), waarbij de diagnose wordt gesteld op grond van een aantal typische bevindingen bij beeldvormend, serologisch en histopathologisch onderzoek.5 Bij deze criteria wordt ook de respons op glucocorticoïden en de aanwezigheid van extrapancreatische afwijkingen meegenomen.

In de beschreven casussen werd de diagnose niet gesteld via een vast stramien. Bij patiënten A en B vond een chirurgische exploratie plaats omdat na beeldvorming de verdenking op een maligniteit zeer hoog was. Patiënt A voldeed achteraf, met een goede reactie op glucocorticoïden, aan de criteria voor de diagnose ‘auto-immune pancreatitis’. Mogelijk was de diagnose eerder gesteld als er histopathologisch onderzoek was verricht. Bij patiënt C werd na beeldvorming getwijfeld aan de diagnose ‘maligniteit’ vanwege het aspect van de ductus pancreaticus en het pancreas. De diagnose ‘auto-immune pancreatitis’ werd overwogen. Met een verhoogde concentratie IgG4 en de reactie op behandeling met glucocorticoïden werd deze diagnose bevestigd.

Onderscheid met maligniteit Aangezien auto-immune pancreatitis een benigne aandoening is die goed op behandeling met glucocorticoïden reageert, wordt er gezocht naar kenmerken die betrouwbaar differentiëren tussen auto-immune pancreatitis en een maligne aandoening.

Karakteristieke bevindingen van auto-immune pancreatitis bij CT-onderzoek met contrastmiddeltoediening bestaan uit diffuse vergroting van het pancreas met vertraagde aankleuring en een hypodense randaankleuring.6 Ook een maligne proces kan omgeven zijn door infiltraat en gepaard gaan met diffuse afwijkingen, waardoor differentiatie tussen beide ziektebeelden soms onmogelijk is. Multiple of solitaire focale afwijkingen komen ook voor bij auto-immune pancreatitis en worden meestal gezien in de pancreaskop. Vooral bij focale afwijkingen zonder maligne kenmerken zoals vaso-invasieve groei of metastasen op afstand, blijft de differentiatie met een maligniteit moeilijk. Vaso-invasieve groei wordt weliswaar alleen gezien bij een maligniteit, maar komt niet in alle gevallen voor. Bij MRCP, ERCP en endosonografie kunnen voor auto-immune pancreatitis kenmerkende diffuse of segmentale irregulaire stricturen in de ductus pancreaticus gezien worden.7 Bij veel patiënten, zoals ook in de beschreven casussen, zijn de gevonden afwijkingen niet eenduidig en kan men op grond van beeldvorming niet tot een differentiatie komen.

De serumconcentratie IgG4 kan verhoogd zijn bij auto-immune pancreatitis. Een verhoogde IgG4-waarde heeft een sensitiviteit van 67-95%.8 Mogelijk is er sprake van een tweede type auto-immune pancreatitis met overlappende pathologische en klinische kenmerken waarbij immunologische markers ontbreken.8 In 10% van de patiënten met een maligniteit van pancreas of galwegen worden verhoogde IgG4-waarden gevonden, dus ook deze marker differentieert niet betrouwbaar.9

Een cytologische punctie heeft een lage negatief voorspellende waarde en verdient daarom ons inziens geen vaste plaats in de diagnostiek. Gezien het ontbreken van volledig onderscheidende kenmerken is het onvermijdelijk dat in een aantal patiënten de diagnose pas na een operatie gesteld wordt op grond van het histopathologisch beeld.

Therapie

Bij onvoldoende aanknopingspunten voor een maligniteit én aanwijzingen voor auto-immune pancreatitis, is een behandeling met glucocorticoïden geïndiceerd. Er bestaat geen internationale consensus over de dosering en tijdsduur van de behandeling. In onze centra wordt gestart met een dosering van 30-40 mg dd gedurende 2 weken, waarna de dagelijkse dosis met 5 mg per 1-2 weken wordt afgebouwd. Over het algemeen wordt na 2 weken tot 4 maanden een respons op de behandeling gezien in de vorm van afname van de ductus pancreaticusstenose en afname van eventuele afwijkingen. Na staken van de therapie is er een grote kans op recidieven en vaak is een onderhoudsbehandeling met prednison geïndiceerd om een opvlamming te voorkómen.10 Wij houden aan dat er na maximaal 6 weken zowel klinische als radiologische verbetering opgetreden dient te zijn, aangezien men bij onvoldoende verbetering altijd bedacht moet blijven op een maligniteit. Een chirurgische exploratie en eventuele resectie is dan alsnog gerechtvaardigd.

Dames en Heren, in deze klinische les demonstreren we dat auto-immune pancreatitis soms moeilijk van een maligniteit te onderscheiden is. De aandoening dient overwogen te worden bij twijfel aan een maligniteit én bij aanwijzingen voor auto-immune pancreatitis, op basis van bijvoorbeeld de HISORt-criteria. Bevindingen bij beeldvorming en serologisch onderzoek kunnen de diagnose ‘auto-immune pancreatitis’ waarschijnlijk maken. Een klinische en radiologische verbetering na behandeling met glucocorticoïden ondersteunt de diagnose, maar zonder histologisch onderzoek kan deze niet met zekerheid gesteld worden. Bij uitblijven van een respons op behandeling met glucocorticoïden is het uitvoeren van een chirurgische exploratie alsnog gerechtvaardigd.

Leerpunten

• Auto-immune pancreatitis is een zeldzame aandoening die zich kan presenteren met focale of diffuse pancreasafwijkingen, en die moeilijk te onderscheiden is van een maligniteit.

• Als er bij focale pancreasafwijkingen onvoldoende aanknopingspunten voor een maligniteit zijn, dient auto-immune pancreatitis overwogen te worden.

• Het stellen van deze diagnose is lastig. Er bestaan verschillende definities van het ziektebeeld, zoals de zogenaamde ‘HISORt’-criteria, waarbij de diagnose wordt gesteld op grond van een aantal typische bevindingen bij beeldvormend, serologisch en histopathologisch onderzoek.

• Een klinische verbetering na behandeling met glucocorticoïden ondersteunt de diagnose.

• Als er bij focale pancreasafwijkingen onvoldoende aanknopingspunten zijn voor zowel een maligniteit als voor auto-immune pancreatitis, is een behandeling met glucocorticoïden geïndiceerd. Bij uitblijven van een respons op glucocorticoïden is chirurgische exploratie alsnog gerechtvaardigd.