Atriumnatriuretisch peptide bij de pasgeborene

Zie ook het artikel op bl. 1228.

DeBold et al. ontdekten 10 jaar geleden een nieuw hormoon dat werkzaam was in de water- en zouthuishouding. Infusie van atriumextracten leidde bij ratten tot diurese, natriurese en bloeddrukdaling.1 Toen de substantie die deze effecten teweegbracht snel daarna werd gezuiverd en geïsoleerd, bleek het om een hormoon te gaan, waarvoor thans de officiële internationale benaming ‘atrial natriuretic factor’ of de ook wel gangbare term ‘atrial natriuretic peptide’ (ANP) wordt gebruikt. In de wereldliteratuur verschijnen over ANP meer dan 1000 publikaties per jaar. In dit tijdschrift verscheen in 1987 een caput selectum over ANP.2 Dit artikel gaat in op de mogelijke rol van ANP bij de pasgeborene, bij wie binnen een korte tijd grote verschuivingen plaatsgrijpen in de water- en zouthuishouding.

Algemene aspecten van atriumnatriuretisch peptide

Biochemische eigenschappen

Analoog aan andere peptidehormonen ontstaat ANP door translatie als pre-pro-hormoon. Klieven van dit peptide levert pro-ANP (ANP_1-126, een peptide van 126 aminozuren; dit is de vorm van ANP die ligt opgeslagen in secretoire granula in atriummyocyten van de meeste zoogdieren en de mens. Van dit molecuul wordt een brok van 28 aminozuren afgesplitst: ANP_1-28, de actieve, circulerende vorm van ANP, met een moleculair gewicht van 3080 D, die op plaats 12 van het molecuul bij mens en hond methionine, bij rat en konijn isoleucine bevat (figuur 1). Essentieel voor de werking is de aanwezigheid van een gemeenschappelijke ringstructuur gevormd door een disulfidebrug tussen de cysteïnemoleculen gelokaliseerd op de posities 7 en 23. Het coderende gen voor de synthese van ANP is gelokaliseerd op de korte arm van chromosoom 1. Overzichtsartikelen zijn gepubliceerd.3-6

Afgifte

De observatie van secretoire granula in cardiale atria vormde de eerste aanwijzing dat het hart een endocrien orgaan is. Bij niet-zoogdiervertebraten komen zulke granula in zowel atriale als ventriculaire weefsels voor. Bij foetale zoogdieren ziet men ze eveneens in zowel atria als ventrikels, terwijl ze in ventrikels van normale volwassen zoogdieren niet worden aangetroffen.1-4 In het foetale hart van de rat worden in atria lagere ANP- en boodschapper-RNA-concentraties gevonden dan in ventrikels, terwijl vroeg postnataal het omgekeerde wordt gezien. Het is in dit opzicht intrigerend dat in cardiale ventrikels welke blootstaan aan vormen van stress, zoals bij ventrikelhypertrofie of ernstige decompensatio cordis, specifiek boodschapper-RNA-ANP of immunoreactief ANP tot uitdrukking komt. Kennelijk hebben ventrikels de potentie in zich om ANP te maken in pathofysiologische omstandigheden. De belangrijkste stimulus voor de afgifte van ANP is rek van de atriumwand.3-6 Er bestaat een positieve correlatie tussen plasma-ANP-concentraties en de druk in zowel rechter als linker atrium. Afgifte van ANP kan ook worden gestimuleerd door farmacologische doses vasoconstrictoren als epinefrine, vasopressine, cholinergica, forbolesters, calcium-ionoforen, endotheline en prostaglandinen. Plasma-ANP-concentraties variëren bij de normale volwassen mens van 3-25 pM, dat is 9-75 pgml. Bij proefdieren liggen de waarden iets hoger: meestal onder 100 pgml, maar ook waarden tot 150 pgml worden gemeld.4

Biologische effecten

De belangrijkste biologische effecten van ANP in het lichaam zijn (figuur 2): vasodilatatie en bloeddrukdaling, remming van het renine-angiotensine-aldosteron-systeem (RAAS) en remming van het vasopressinesysteem. ANP doet vasculaire gladde spiercellen relaxeren welke in vitro zijn gecontraheerd door welke vasoconstrictor dan ook. Remming van de renineactiviteit geschiedt indirect door toename van het aanbod van natrium aan de macula densa, en direct door remming van renine-secernerende cellen. In vitro en in vivo blokkeert ANP zowel de basale als de door angiotensine II en K-ionen geïnduceerde secretie van aldosteron door een directe remming van aldosteron-producerende zona glomerulosa-cellen. ANP remt de secretie van vasopressine door de hypofyse, zowel in vitro als in vivo.3-6

ANP-receptoren en ‘second messenger’

In diverse weefsels worden 2 duidelijke typen ANP-receptoren onderscheiden (figuur 3). Het ene type heeft een moleculair gewicht van 130.000 D, en is gekoppeld aan membraangebonden guanylaatcyclase (GC) en de ‘second messenger’ cyclisch guanosylmonofosfaat (cGMP). Deze receptor, de biologisch actieve receptor of B-receptor, is het prototype van een nieuwe receptorklasse van eiwitten, in die zin dat zowel de herkenningsfunctie (ANP-bindingsplaats) als de katalytische functie (GC-activiteit) deel uitmaakt van hetzelfde receptormolecuul:3-6 expressie van het coderende DNA leidt tot de produktie van een receptoreiwit met zowel ANP-bindende activiteit als GC-activiteit.

Het andere type ANP-receptor heeft een moleculair gewicht van 60.000 D, is niet gekoppeld aan GC-activiteit en cGMP, en wordt aangeduid als klaringsreceptor (‘clearance’-receptor) of C-receptor. C-receptoren lijken het overgrote deel uit te maken van de totale ANP-receptorpopulatie; ze liggen wellicht ten grondslag aan de korte halfwaardetijd van circulerend ANP: circa 30-60 s bij de rat en circa 2,5-3 min bij de mens.3-7

Verreweg de meeste biologische effecten van ANP komen tot stand door stimulatie van het enzym ‘membraangebonden GC’, waardoor een stijging optreedt van de intracellulaire concentratie van cGMP.3-6

ANP-receptoren in de nier

De nier is een belangrijk doelwitorgaan voor ANP. ANP-receptoren in de nier worden gevonden in de glomeruli,8 en in terminale verzamelbuizen.910 Geheel hiermee in overeenstemming wordt ANP-geïnduceerde cGMP-produktie waargenomen in glomeruli,10-12 en in terminale verzamelbuizen.1012 Dit zijn tevens tot op heden de enige nefronsegmenten waarin een direct effect van ANP werd aangetoond. ANP vergroot de glomerulaire filtratiesnelheid en de filtratiefractie door dilatatie van afferente en constrictie van efferente arteriolen.13 In de terminale verzamelbuizen remt ANP de opname van natrium via een conductief natriumkanaal.714

Atriumnatriuretisch peptide en de pasgeborene

De menselijke foetus

Het humane embryonale hart laat reeds tijdens de 8e-9e zwangerschapsweek ANP-immunoreactiviteit zien. ANP circuleert in de humane foetus; intra-uteriene bloedtransfusie leidt tot een significante toename van ANP-concentraties in het circulerende foetale bloed.15 De meeste onderzoekers vermelden hogere ANP-concentraties in het bloed in de navelstrengarterie dan in het bloed van de moeder. Tussen maternale en neonatale plasma-ANP-concentraties bestaat geen correlatie. Oudere gegevens geven aan dat de menselijke placenta impermeabel is voor peptidehormonen.15 Bij elkaar genomen wijzen deze gegevens erop dat ANP onafhankelijk wordt gesecerneerd bij moeder en foetus en dat de verhoogde ANP-concentraties die zijn waargenomen bij de foetus wellicht afkomstig zijn van de foetus zelf.

Plasma-ANP-concentraties bij voldragen en premature pasgeborenen

Gezonde voldragen pasgeborenen hebben plasma-ANP-concentraties die hoog zijn ten opzichte van de waarden bij volwassenen.16-19 Terwijl de waarden tijdens de 1e levensdag vrijwel niet of slechts matig hoger zijn dan die bij volwassenen, wordt een piek gezien tussen de 2e en 4e levensdag, met een afname in de richting van waarden die bij volwassenen optreden daarna. Deze daling doet zich bij de meeste normale pasgeborenen al in de 2e levensweek voor, doch kan gemakkelijk tot 2 maanden duren.1619

Prematuren hebben nog hogere plasma-ANP-concentraties dan voldragen pasgeborenen.1720-22 Bij premature, maar ook bij voldragen kinderen,2123 worden positieve correlaties waargenomen tussen plasma-ANP-concentraties en cardiothoracale ratio,23 persisterende ductus arteriosus (Botalli), grootte van linker en rechter atrium,2124 en mate van bloedstroom over de ductus arteriosus.22 ANP-concentraties dalen snel na sluiting van de ductus.2125

Respons op exogeen ANP bij het zich ontwikkelende proefdier

Intraveneuze toediening van ANP aan ratten van 15 dagen,26 en van 31-32 dagen oud,27 wordt gevolgd door een diuretische en natriuretische respons die vergeleken met de respons bij volwassen soortgenoten sterk verminderd is. In eigen experimenten, waarbij dezelfde dosis ANP onder gelijkwaardige experimentele condities intraveneus werd toegediend aan een groep pasgeboren (leeftijd 4-11 dagen) en volwassen konijnen, toonde de groep pasgeboren konijnen een sterk afgenomen diuretische en natriuretische respons.28 De waargenomen bloeddrukdaling was procentueel in beide groepen gelijk, overeenkomend met eerdere gegevens.26

Ontogenese van de renale ANP-receptor bij de rat

Door middel van bindingsonderzoek met behulp van ¹³¹I-rANP_1-28 onderzochten wij de ontwikkeling van ANP-receptoren in door microdissectie verkregen glomeruli en terminale verzamelbuizen van ratten van 2-35 dagen oud. Hierbij bleek dat het aantal ANP-receptoren direct na de geboorte gering is en progressief toeneemt met de leeftijd tot waarden die bij volwassen ratten worden gevonden tegen het einde van de 3e en de 5e levensweek voor respectievelijk glomeruli en terminale verzamelbuizen.29 Omdat de biologische effecten worden gemedieerd via cGMP, onderzochten wij ook de door ANP gestimuleerde cGMP-produktie in door microdissectie verkregen glomeruli van 2-34 dagen oude ratten. Het ontwikkelingspatroon dat zo verkregen werd, bleek reciprociteit te vertonen ten opzichte van dat van het aantal receptoren: de door ANP geïnduceerde cGMP-produktie is zeer groot direct na de geboorte en vermindert snel met de leeftijd totdat bij volwassen dieren voorkomende waarden worden benaderd tegen het einde van de zoogperiode.30 Wat betreft het aantal receptoren en de cGMP-produktie blijkt de renale epitheliale ANP-receptor bij de rat dus volop actief te zijn direct na de geboorte. Of hetzelfde ook geldt voor de biochemische stappen welke plaatsvinden na de produktie van cGMP (signaaloverdracht op postreceptorniveau), dient nog te worden bewezen. De verminderde diuretische en natriuretische respons op exogeen toegediend ANP, waargenomen bij ratten van 15 en 31-32 dagen,2627 en bij konijnen van 4-11 dagen oud,28 kan dan ook niet worden verklaard op receptorniveau wat betreft het aantal receptoren en de produktie van cGMP.

ANP en zoutexcretie bij de pasgeborene

Ofschoon bij wat oudere kinderen (vanaf circa de 3e levensweek) een positieve samenhang zichtbaar wordt tussen ANP-concentraties en urinaire zoutexcretie,20 is een dergelijk verband tot op heden bij jonge pasgeborenen (1e levensweek) niet waargenomen.1520 Een causale rol voor ANP in de natriumexcretie bij de menselijke prematuur blijft derhalve te bewijzen.

ANP en pulmonale hypertensie

Hypoxie leidt in vitro bij rat en konijn (perfusie van geïsoleerde harten met een hypoxisch gasmengsel), en in vivo bij konijn en lam tot afgifte van ANP.153132 Verhoogde druk in de A. pulmonalis gaat samen met verhoogde plasma-ANP-concentraties bij het proefdier (rat, lam) en ook bij de mens.153334 ANP relaxeert de A. pulmonalis bij cavia, konijn en mens in vitro.15 Intraveneuze infusie van ANP bij de rat leidt tot relaxatie van door hypoxie en angiotensine 11 gecontraheerde pulmonale vaten. Bij aan chronische hypoxie geadapteerde ratten vertraagt ANP het ontstaan van pulmonale hypertensie en rechter-ventrikelhypertrofie.15 Bij menselijke volwassenen met pulmonale hypertensie neemt deze aandoening af onder invloed van ANP. Bij jonge proefdieren geeft ANP krachtige vasodilatatie wanneer er een toegenomen vaattonus is.3536

Mogelijke rol van anp bij de pasgeborene

De beschikbare gegevens tonen aan dat atriumrek als prikkel voor ANP-afgifte ook tijdens de vroege ontwikkeling werkzaam is (figuur 4). Een rol van ANP in de bloeddruk- en volumeregulatie, analoog aan die bij volwassenen (zie figuur 2), is bij pasgeborenen eveneens te verwachten. De pasgeborene onderscheidt zich echter van de volwassene door onder andere de volgende kenmerken:

– een open ductus arteriosus met links-rechts-shunt en ductusstroom, waardoor toename van de bloedstroom door de longen en toegenomen grootte van het linker atrium, en

– voorbijgaande fysiologische pulmonale hypertensie met rechter-ventrikelbelasting en toegenomen rechter-atriumdruk. Eerdere echocardiografische onderzoeken toonden reeds aan dat de ductus arteriosus na de geboorte nog enige tijd open blijft.37 Bij 50 van een groep voldragen pasgeborenen bleek de ductus 12 h na de geboorte nog open te zijn. De sluiting was meestal compleet op de 3e levensdag.

De grootte van de ductusstroom werd door Drayton en Skidmore gemeten bij 10 voldragen pasgeborenen met behulp van een volumetrische Doppler-techniek. De ductusstroom bedroeg direct na de geboorte 62 mlkgmin, daalde vervolgens snel tijdens de eerste 12 levensuren tot 14 mlkgmin, en bedroeg op de leeftijd van 48 h nog slechts 0,5 mlkgmin.38 Wellicht is de open ductus arteriosus met links-rechts-shunt in hoofdzaak de oorzaak van de hoge plasma-ANP-concentraties tijdens de eerste levensdagen. Door de toegenomen nabelasting van de rechter ventrikel met als gevolg een vergroot eindsystolisch volume van de rechter ventrikel en daardoor een noodzakelijk hogere vullingsdruk van het rechter atrium waardoor rekking van het rechter atrium optreedt, draagt de fysiologische pulmonale hypertensie van de pasgeborene mogelijk eveneens bij aan de hoge plasma-ANP-concentraties, zoals dit ook wordt gezien in dierproeven en bij menselijke volwassenen.1533 Terwijl verwijding van het rechter atrium na de geboorte wel werd aangetoond bij prematuren,24 werd het vóórkomen van dit verschijnsel bij normale voldragen pasgeborenen voor zover ons bekend nooit onderzocht.

Factoren welke daarnaast in de vroeg-neonatale periode nog kunnen bijdragen tot verhoogde plasmaANP-concentraties zijn: secretie van ANP op andere plaatsen dan het atrium, bijvoorbeeld in cardiale ventrikels en longen, zoals aangetoond in vroege biologische ontwikkelingsfasen;3-539 en stimulatie door vasoconstrictieve stoffen zoals angiotensine, welke immers ANPafgifte stimuleren.3-6

Hoe moet nu de samenhang tussen ANP en het op gang komen van de diurese worden gezien? In oudere onderzoeken is bij premature kinderen met onrijpe longen een toename in diurese waargenomen 25-34 h na de geboorte.15 De toename in diurese gaat hierbij vooraf aan de verbetering van de longfunctie. De periode waarin de diurese op gang komt, valt samen met de piek in ANP-concentraties uit de vermelde onderzoeken. De simultane manifestatie van spontane diurese, gewichtsverlies en verhoogde plasma-ANP-concentraties bij de pasgeborene suggereert een oorzakelijk verband tussen plasma-ANP-concentraties en diuresenatriurese, al is dit tot op heden niet bewezen. Als mogelijke verklaring zou ook een defect op het niveau van de renale ANP-receptor tijdens de vroege postnatale fase kunnen worden genoemd, maar iets dergelijks is niet gebleken bij studies bij de pasgeboren rat.62930 Waarschijnlijk zijn andere factoren er de oorzaak van dat een dergelijke hypothetische samenhang zich tijdens het vroeg-neonatale bestaan niet kan manifesteren. Zulke factoren zijn:

– lage bloeddruk tijdens de eerste levensdagen met hiermee samenhangend verlaagde renale perfusiedruk, zoals wij observeerden bij het pasgeboren konijn.28 Het is bekend dat diuretische en natriuretische effecten van ANP gemaskeerd zijn indien de perfusiedruk van de nieren is verminderd;4041

– een bij pasgeborenen tijdens de eerste levensdagen hyperactief RAAS,4243 dat retentie van water en zout in de hand werkt; en

– verminderde functieaanwezigheid (‘down’-regulatie) van renale epitheliale ANP-receptoren als gevolg van de hoge plasmaconcentraties van circulerend ANP, zoals werd aangetoond in glomerulaire cellen van de rat,44 en in humane bloedplaatjes.45

In al deze gevallen kunnen de excretoire effecten van ANP zich niet manifesteren. Inderdaad vertonen zowel premature als voldragen pasgeborenen een lage bloeddruk op zeer jonge leeftijd.46 Men zou kunnen zeggen dat de pasgeborene ‘zijn eigen bloeddruk nog op moet bouwen’.

(patho)fysiologische conclusies

Er zijn aanwijzingen dat ANP een rol speelt in de aanpassing van de circulatie van de pasgeborene aan het extra-uteriene bestaan. De gegevens over ANP tijdens de neonatale periode kunnen worden samengevat in de volgende hypothese (zie figuur 4): met de geboorte van het kind en de eerste ademhaling ontplooien de longen zich. Lucht stroomt de longen binnen en onder invloed van hierin aanwezige zuurstof daalt de weerstand in het arteriële longvaatbed. Dit heeft tot gevolg dat de druk in het rechter hartdeel afneemt, hetgeen een shunt veroorzaakt van links naar rechts over de nog open ductus arteriosus. De longvaatweerstand toont ten gevolge van de oxygenatie initieel een sterke daling, maar kan vervolgens, afhankelijk van de oxygenatietoestand, hoog blijven en geleidelijk aan afnemen tot lagere normale waarden tijdens de eerste levensdagen. De links-rechts-shunt over de ductus arteriosus leidt tot toename van het volume bloed dat de longen doorstroomt, en zo tot verwijding van het linker atrium en rekking van de wand hiervan. Maar de verhoogde longvaatweerstand kan via een toegenomen nabelasting van de rechter ventrikel met als gevolg een vergroot eindsystolisch volume van de rechter ventrikel en daardoor noodzakelijk hogere vullingsdruk van het rechter atrium leiden tot rekking van het rechter atrium.

De door de atriumrekking geïnduceerde toename van circulerend ANP leidt vervolgens tot verwijding van het arterieel systeem van de longen, waardoor de longvaatweerstand afneemt en de oxygenatie verbetert. Toegenomen ANP-secretie leidt aanvankelijk niet tot belangrijke diurese door te lage (renale) perfusiedruk en de antagonistische werking van het overactieve RAAS. Aangezien ANP remmend werkt op het RAAS, ontstaat vervolgens een nieuw evenwicht, waarbij een verminderde activiteit van het RAAS diurese toelaat (contractie van het extracellulaire volume en gewichtsverlies). Verbeterde oxygenatie in de longen en mobilisatie van vocht faciliteren de sluiting van de ductus arteriosus.47-50 Met het scheiden van grote en kleine circulatie verbetert ook de perfusiedruk, waardoor de werking van ANP op de nieren zich kan manifesteren. Met het sluiten van de ductus en het afnemen van de druk in de longvaten verdwijnt atriumrek als prikkel voor ANP-afgifte, waardoor plasmaconcentraties geleidelijk dalen en de ‘endocrinostaat’ zich instelt (zie figuur 4). Uiteraard is ANP niet de enige factor die de pulmonale druk en de vloeistofhomeostase regelt. ANP dient echter te worden betrokken in het complexe beeld van hormonale factoren, actief tijdens de overgang van de circulatie van het foetale naar het neonatale bestaan. Door verder onderzoek kan een antwoord worden verkregen op de vraag wat de invloed is van bij de baring optredende hypoxemie op de plasma-ANP-concentraties en tevens op de vraag hoe lang het duurt alvorens een toegenomen rekking van het rechter of linker atrium zich vertaalt in een significant toegenomen ANP-concentratie.

Dit werk kwam mede tot stand door financiële hulp van het Ter Meulen Fonds, Commissie Geneeskunde van de Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen.