Anthelminthica

In Nederland geregistreerde anthelminthica zijn albendazol, mebendazol, niclosamide en praziquantel. Voorts zijn op aanvraag (bewustheidsverklaring) verkrijgbaar diëthylcarbamazine, ivermectine en tiabendazol.1

Inheems voorkomende en geïmporteerde wormen staan respectievelijk vermeld in tabel 1 en 2. Weinig voorkomende, niet in de tabellen genoemde wormen zijn Anisakis simplex (haringworm), Dipylidium caninum (honden-, kattenlintworm, af en toe bij jonge kinderen voorkomend), Trichinella spiralis (trichine, verkregen door het eten van besmet vlees), Wuchereria bancrofti en Brugia malayi (beide lymfvatfilariae), Clonorchis sinensis en Opisthorchis viverrini (Chinese leverbotten), Paragonimus westermani (longegel) en de brede vissenlintworm, Diphyllobothrium latum.

Omdat voor worminfecties geen aangifteplicht bestaat, zijn geen goede gegevens over frequenties in Nederland bekend. Bij vele infecties zijn klachten en verschijnselen afhankelijk van het aantal wormen. Voorbeelden zijn darmobstructie bij ascariasis, bloedarmoede bij mijnworminfectie, bloedige diarree bij zweepworminfectie, blindheid door onchocerciasis en leverfibrosering door schistosomiasis. Door (overgevoeligheids)reacties op wormen of hun producten kunnen ook lichtere infecties tot klachten leiden, zoals het katayamasyndroom bij schistosomiasis; ook een enkele echinococcuscyste kan veel problemen veroorzaken.

Reizigers zijn in het algemeen licht geïnfecteerd en hebben vaak geen of nauwelijks klachten. Bij hen wordt de diagnose nogal eens gesteld door meer of minder routinematig onderzoek na een reis, soms door onderzoek ter verklaring van een vastgestelde eosinofilie. Lichte infecties behoeven veelal geen behandeling, maar omdat de behandeling eenvoudig is, effectief en niet kostbaar en in het algemeen niet gepaard gaat met bijwerkingen, wordt deze meestal toch ingesteld.

Na een korte bespreking van het werkingsmechanisme en de farmacokinetische gegevens van de verschillende middelen worden in dit overzicht de indicaties toegelicht. Het accent ligt op de in Nederland beschikbare middelen en de hier voorkomende infecties.

werkingsmechanisme en farmacokinetische gegevens

De benzimidazolen (albendazol, mebendazol en tiabendazol) beschadigen bij de wormen selectief en irreversibel de cytoplasmatische microtubuli in de mucosacellen van het darmkanaal en van het ‘tegument’ (de ‘huid’). Het metabolisme wordt verstoord, de parasiet sterft.2 3 Albendazol wordt slecht geresorbeerd, maar beter dan mebendazol. Het wordt direct door de lever omgezet in albendazolsulfoxide, het bij hydatidecysten effectieve middel. Uitscheiding geschiedt in de ontlasting. Het sulfoxide wordt via de gal ook met de ontlasting, daarnaast deels met de urine uitgescheiden. Mebendazol wordt slecht geresorbeerd (slechts 2-10); meetbare plasmaconcentraties worden alleen bereikt na toediening van hoge doses (1,5 g of meer); de topspiegel wordt na 0,5-7 h bereikt. Het geresorbeerde deel wordt snel in de lever omgezet en in de gal uitgescheiden. Voor beide middelen geldt dat er grote intra- en interindividuele variaties in resorptie bestaan en dat resorptie wordt bevorderd door inname met een vetrijke maaltijd. Gelijktijdige toediening van cimetidine en albendazol of mebendazol verhoogt bloedspiegels door remming van het cytochroom-P450-systeem, dat betrokken is bij het metabolisme. Tiabendazol wordt goed geresorbeerd, snel gemetaboliseerd en binnen 48 h in de urine uitgescheiden.

Niclosamide als antilintwormmiddel remt de anaërobe fosforylering van adenosinedifosfaat in de mitochondriën en blokkeert de glucoseopname.3 De lintwormkop laat los en desintegreert in het darmkanaal. Niclosamide wordt in geringe mate (tot 15) geresorbeerd en merendeels onveranderd in de ontlasting uitgescheiden.

Praziquantel interfereert met de calciuminstroom en -uitstroom in het tegument en de spiercellen van wormen, en veroorzaakt paralyse.2-4 Hoe het werkingsmechanisme precies is en hoe wormen worden gedood, is nog niet opgehelderd. Deze informatie is wel van belang, omdat er inmiddels meldingen van resistentie van schistosomen zijn gedaan.4 Praziquantel wordt snel en voor meer dan 80 geresorbeerd, piekplasmaspiegels worden na 3-4 h bereikt. Het middel passeert de bloed-hersenbarrière; liquorconcentraties van ongeveer 25 van de plasmaspiegel worden bereikt. Binnen 24 h wordt 80 van het middel in de urine uitgescheiden.23 Anti-epileptica (fenytoïne en carbamazepine) en praziquantel zelf stimuleren het levermetabolisme via het cytochroom-P450-systeem, waardoor lagere spiegels ontstaan. Cimetidine echter blokkeert het cytochroom P450 en verhoogt de spiegel.5

Hoe diëthylcarbamazine werkt, is niet bekend. Wellicht spelen bloedplaatjes en vrije radicalen een rol; invloed op polymerisatie van microtubuli, zoals bij benzimidazolen, wordt geopperd, evenals remming van het arachidonzuurmetabolisme.2 Het middel wordt snel en vrijwel volledig geresorbeerd; maximale plasmaspiegels worden na 1-2 h bereikt. Ongeveer 50 van het middel wordt binnen 48 h onveranderd in de urine uitgescheiden, de rest verschijnt als metaboliet in urine en ontlasting. Chronisch nierfalen leidt tot aanzienlijke reductie van de uitscheiding.2

Ivermectine werkt op ionkanalen in celmembranen, waardoor influx van Cl-ionen optreedt. Het middel wordt goed geresorbeerd; maximale plasmaspiegels worden na 4 h bereikt. Ivermectine wordt voornamelijk als metaboliet in de ontlasting uitgescheiden, gedurende een periode van 14 dagen. Het is 28 dagen na toediening nog in weefsels aantoonbaar.1-3

indicaties

Voor de meeste middelen en aandoeningen zijn nauwelijks goede, vergelijkende onderzoeken voorhanden die aangeven wat de beste benadering is. In een systematisch overzicht van de behandeling van neurocysticercose werd bijvoorbeeld geconcludeerd dat het onduidelijk is of behandeling met anthelminthica meer goed dan kwaad doet.6 Een recent overzichtsartikel met 241 referenties vat vele gegevens betreffende de 5 thans veelgebruikte middelen samen.2

Albendazol, een breedspectrumanthelminthicum, is geregistreerd voor de behandeling van echinokokkose. Het wordt goed verdragen en geeft weinig klachten en bijwerkingen (buikpijn, misselijkheid, diarree, hoofdpijn, duizeligheid). Hogere doseringen gedurende langere tijd gegeven, toegepast voor de echinokokkose, kunnen gepaard gaan met verhoging van leverenzymactiviteit, neutropenie en soms alopecia.27 8 Het middel dient niet tijdens het eerste trimester van de zwangerschap gebruikt te worden. Een enkele dosis van 400 mg is even effectief als enkelvoudige of meervoudige dosering van mebendazol bij spoelworm-, mijnworm- en aarsmadeninfecties; een zwaardere zweepworminfectie vereist een 3-daagse kuur.23 Bij strongyloidiasis zijn na 3-daagse behandeling met albendazol genezingspercentages van 38 tot 95 gemeld.2 Albendazol en ivermectine worden beter verdragen dan tiabendazol, het middel dat traditioneel voor strongyloidiasis wordt geadviseerd. Albendazol is wellicht iets minder effectief, ivermectine is tenminste even effectief. Een nuttig effect van albendazol werd gemeld bij vele worminfecties: lintworminfectie, larva migrans cutanea (infectie van de huid met de larve van mijnwormen van dieren; Engels: ‘creeping eruption’), toxocariasis (viscerale larva migrans), trichinose, Clonorchis-infectie. 29 Albendazol heeft ook enig effect op microfilariën van Onchocerca volvulus en Loa loa, niet op die van Mansonella perstans.2 In gerandomiseerd, vergelijkend onderzoek kon een gunstig effect van albendazol bij neurocysticercose niet worden bevestigd.6

Mebendazol, tabletten van 100 mg, suspensie van 20 mg/ml, 30 ml, is in Nederland het gebruikelijke middel ter behandeling van infectie met aarsmade, spoel-, mijn- en zweepworm. Het middel wordt goed verdragen, bijwerkingen zijn weinig frequent en mild: buikpijn, misselijkheid, diarree, hoofdpijn en duizeligheid.7 Gebruik tijdens het eerste trimester van de zwangerschap wordt ontraden, maar schadelijke effecten zijn niet bekend.2 Mebendazol wordt ook wel aangeraden voor Taenia-infecties,1 maar niclosamide en met name praziquantel verdienen duidelijk de voorkeur wegens de betere effectiviteit en het gemak van toediening. Voor echinokokkose verdient albendazol de voorkeur.2 8

Niclosamide, tabletten van 500 mg, is geschikt voor de behandeling van lintworminfecties. Het wordt goed verdragen; mutagene, embryotoxische en teratogene werking is niet gebleken. Niclosamide dient goed te worden gekauwd; voor kinderen dient men het tot poeder te vermalen en met wat water te geven. Praziquantel is bij lintworminfecties tenminste even effectief en is gemakkelijker toe te dienen.

Praziquantel, tabletten van 600 mg, is in Nederland geregistreerd voor de behandeling van schistosomiasis, infecties door Chinese leverbotten en door longegel. Het is voor deze aandoeningen het enige beschikbare middel. Het is een effectief middel, dat goed wordt verdragen. Buikpijn, misselijkheid, hoofdpijn, duizeligheid en sufheid komen voor, maar zijn meestal voorbijgaand en niet ernstig.7 Geadviseerd wordt het middel na de avondmaaltijd in te nemen. Er zijn geen aanwijzingen voor schadelijkheid bij gebruik tijdens de zwangerschap; bij toepassing tijdens de lactatieperiode wordt aangeraden op de dag van inname en 3 dagen erna geen borstvoeding te geven.3 7 Praziquantel is niet effectief bij infectie met de leverbot Fasciola hepatica. Het middel is niet geregistreerd voor lintworminfecties, maar het gemak van toediening, de effectiviteit en de geringe bijwerkingen en kosten pleiten voor deze toepassing.

Diëthylcarbamazine, tabletten van 50 mg, wordt gebruikt bij de behandeling van loiasis. Deze behandeling gaat vaak gepaard met bijwerkingen en reacties: hoofdpijn, koorts en soms tekenen van encefalitis. Deze reacties zijn een gevolg van de aantasting en dood van parasieten en de respons van de gastheer daarop. Behandeling door specialisten wordt aanbevolen en blijft hier buiten beschouwing. Diëthylcarbamazine wordt bij onchocerciasis niet meer gebruikt, wel nog bij de in Nederland zelden voorkomende filaria-infectie van lymfwegen (filariasis, infectie met W. bancrofti of B. malayi). Het nut bij de behandeling van Toxocara-infecties is niet bewezen. Meestal wordt hierbij geen specifieke behandeling toegepast.10

Ivermectine, tabletten van 6 mg, is het middel van keuze bij de behandeling van onchocerciasis. Een eenmalige dosering van 150-200 mg per kg resulteert in een grote reductie van het aantal microfilariën in huid en ogen; het middel doodt de volwassen wormen niet. In endemische gebieden wordt de dosis na 6 tot 12 maanden herhaald; bij de geïnfecteerde reiziger kan men de behandeling herhalen op basis van de klachten of eens per jaar gedurende enkele jaren. De behandeling wordt goed verdragen; milde pruritus, huiduitslag en duizeligheid komen voor. Ivermectine dient niet tijdens de zwangerschap gegeven te worden, maar schadelijke effecten zijn niet aangetoond.11 Wanneer het kind 1 week oud is, kan ivermectine tijdens borstvoeding worden gegeven. Bij filariasis reduceert een eenmalige dosis ivermectine de microfilariëmie, net zoals de traditionele langdurige behandeling met diëthylcarbamazine, die met bijwerkingen gepaard gaat. Inmiddels is gebleken dat een eenmalige dosis diëthylcarbamazine even effectief is als ivermectine en weinig bijwerkingen toont.12 13 Ivermectine heeft geen invloed op volwassen wormen, diëthylcarbamazine wel. In hoeverre dit laatste van belang is, met name voor de individuele patiënt, is niet duidelijk. Ook bij loiasis reduceert ivermectine de microfilariëmie, maar omdat diëthylcarbamazine zowel invloed heeft op de microfilariën als op de volwassen wormen, heeft dit middel toch de voorkeur. Ivermectine is zeer effectief tegen Ascaris, minder tegen Trichuris en Enterobius en weinig effectief tegen de mijnworm van de mens. Een van de indicaties voor veterinair gebruik vormen ectoparasieten. Bij de mens is ivermectine effectief bij larva migrans cutanea,14 en ectoparasieten als schurftmijt en hoofdluis.2 915 Zowel bij de immunocompetente als bij de immunogecompromitteerde patiënt met strongyloidiasis is ivermectine effectief.16 17 Hoe lang de behandeling bij de immunogecompromitteerde moet zijn en hoe vaak en wanneer toediening herhaald moet worden (onderhoudsbehandeling), is niet bekend.17 Vergelijkend onderzoek in Zanzibar met een eenmalige dosis ivermectine en albendazol gedurende 3 dagen toonde voor strongyloidiasis genezingspercentages van respectievelijk 82,9 en 45, voor ascariasis van 100 en 99, voor trichuriasis van 11,3 en 42,6 en voor mijnworminfectie van 0 en 88,3.16 Ivermectine is door de Amerikaanse Food and Drug Administration goedgekeurd voor de behandeling van strongyloidiasis en onchocerciasis.18

Tiabendazol, tabletten van 500 mg, wordt aangeraden voor de behandeling van strongyloidiasis, larva migrans cutanea en eventueel toxocariasis en trichinose. Het middel veroorzaakt vaak (tot bij de helft van de patiënten) klachten van buikpijn, misselijkheid en braken en (ernstige) duizeligheid.7

infectie, behandeling en bestrijding

Behandeling van de individuele patiënt

Een advies voor de behandeling staat in tabel 1 en 2. Infecties met Toxocara canis of cati en T. spiralis behoeven meestal geen behandeling; van geen van de toegepaste behandelingen (benzimidazolen, diëthylcarbamazine) is de effectiviteit bewezen. Ter onderdrukking van heftige reacties worden corticosteroïden (voor beide) of salicylaten (voor trichinose) gebruikt. Tegen leverbotinfectie zijn alleen bithionol en triclabendazol werkzaam.19-21 Bithionol is in Nederland niet beschikbaar; triclabendazol, een veterinair product, eventueel via de producent (Novartis). Neurocysticercose, uitsluitend gelokaliseerd in het hersenparenchym, vermindert wellicht niet door behandeling met albendazol of praziquantel. De rol van antiparasitaire therapie en corticosteroïden bij ventriculaire en subarachnoïdale neurocysticercose is niet duidelijk; neurochirurgische ingrepen (verwijdering van cysten, aanleggen van shunts) kunnen vereist zijn.22 23

wereldperspectief

Preventie en bestrijding

Algemene hygiënische maatregelen, verbetering van behuizing en woonomgeving en sociaal-economische vooruitgang zijn belangrijk voor de bestrijding van infecties met intestinale nematoden en schistosomen. Keuring van voedsel, met name van vlees, en verbetering van voedselbereiding spelen een belangrijke rol bij het terugdringen van cysticercose, trichinose en leverbotinfecties.

Albendazol, ivermectine, praziquantel en ook diëthylcarbamazine zijn effectief na eenmalige toediening, vertonen weinig bijwerkingen en zijn betaalbaar en geschikt voor toepassing op grote schaal. Dergelijk gebruik van combinaties van deze middelen kan de meeste worminfecties terugdringen, soms (naar verwachting bij onchocerciasis en filariasis) zodanig dat ze geen belangrijk probleem meer vormen voor de volksgezondheid.24

resistentie

In de veterinaire literatuur wordt resistentie tegen benzimidazolen en ivermectine gemeld. Deze is nog niet vastgesteld voor wormen die op de mens parasiteren, behoudens misschien voor schistosomen.2 4

conclusie

Met de geregistreerde middelen albendazol, mebendazol en praziquantel en de niet geregistreerde, wel verkrijgbare producten ivermectine en diëthylcarbamazine kunnen in Nederland vrijwel alle voorkomende en geimporteerde worminfecties goed worden behandeld. Albendazol en praziquantel kunnen worden aangewend voor indicaties waarvoor ze niet zijn geregistreerd (zie tabel 1 en 2), terwijl ivermectine behalve voor de traditionele indicatie voor onchocerciasis kan worden gebruikt bij strongyloidiasis, larva migrans cutanea en eventueel andere filaria-infecties. Toxocariasis wordt meestal niet behandeld en de behandeling van echinokokkose en cysticercose blijft problematisch. Genoemde 5 middelen zijn belangrijk voor de behandeling van de individuele patiënt en voor bestrijding van worminfecties in de bevolking.