Afbeelden van amyloïdplaques in de hersenen met PET

Nieuwe technieken
03-06-2011
Rik Ossenkoppele, Nelleke Tolboom, Yolande A. Pijnenburg, Adriaan A. Lammertsma, Philip Scheltens en Bart N.M. van Berckel

De ziekte van Alzheimer wordt neuropathologisch gekenmerkt door de aanwezigheid van seniele plaques. Deze plaques worden gevormd door accumulatie van het eiwit amyloïd-bèta (Aβ), een proces dat al decennia vóór de manifestatie van de eerste symptomen begint. Met positronemissietomografie (PET) en de tracer 11C-PIB kunnen deze seniele plaques gevisualiseerd worden. Dergelijke ‘amyloïdimaging’ kan een belangrijke rol gaan spelen bij zowel vroegdiagnostiek als differentiaaldiagnostiek bij de ziekte van Alzheimer. In de toekomst kan amyloïdimaging eveneens helpen bij het selecteren van patiënten voor klinische trials en het kwantitatief evalueren van de effecten van ziekte-modulerende middelen gericht tegen accumulatie van Aβ.

 

Bijdragen in de rubriek Nieuwe technieken gaan over technische mogelijkheden binnen de geneeskunde, die nieuw zijn zodat er nog niet veel bewijs is, maar waarbij de beschikbare feiten toch zo interessant zijn, dat lezers de informatie nuttig zullen vinden. Of de beschreven technieken na verder onderzoek uiteindelijk tot de gangbare medische praktijk zullen gaan behoren, zal moeten blijken.

Welke techniek?

Met behulp van positronemissietomografie (PET) en de PET-tracer ‘Pittsburgh compound-B’, gelabeld met koolstof-11 (11C-PIB), kunnen sinds kort de seniele plaques, die kenmerkend zijn voor de ziekte van Alzheimer, gedurende het leven zichtbaar gemaakt worden.1 PET is een nucleair geneeskundige techniek waarbij een driedimensionale afbeelding wordt gevormd van moleculaire of functionele processen in het lichaam. PIB is een derivaat van thioflavine-T, een merkstof die gebruikt wordt voor ex-vivo detectie van plaques. 11C-PIB wordt in tracerhoeveelheden geïnjecteerd, passeert de bloed-hersenbarrière en bindt vervolgens aan seniele plaques in het levende brein.

Waarom is er behoefte aan een nieuwe techniek?

De belangrijkste component van de seniele plaques is het eiwit amyloïd-bèta (Aβ). Aβ-deposities ontstaan al vele jaren vóór de manifestatie van de eerste symptomen van de ziekte van Alzheimer. In de ‘amyloïd-cascade-hypothese’ speelt Aβ dan ook een centrale rol. Het in beeld brengen van de pathologische stapeling van Aβ, en dus van de moleculair-pathologische verschijnselen die ten grondslag liggen aan de ziekte van Alzheimer, maakt het mogelijk de ziekte veel eerder dan nu op het spoor te komen. Dit is belangrijk omdat de diagnose, zolang deze niet pathologisch-anatomisch bevestigd is, alleen berust op klinische criteria van de National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke en de Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association, de zogenaamde NINCDS-ADRDA-criteria. Met deze criteria kan de diagnose ‘ziekte van Alzheimer’ pas worden gesteld als er al sprake is van dementie en niet al in de fase van de eerste klachten. Niet alleen laat dit de patiënt en zijn of haar naasten lang in onzekerheid, ook voor de ontwikkeling en het effectief gebruik van nieuwe geneesmiddelen is het vroegtijdig en accuraat stellen van de juiste diagnose belangrijk. Daarnaast is er behoefte aan diagnostische hulpmiddelen die kunnen helpen bij het differentiëren tussen de ziekte van Alzheimer en andere vormen van dementie die qua presentatie erg op elkaar kunnen lijken, maar duidelijk verschillen in onderliggende neuropathologische veranderingen.

Welke indicaties?

11C-PIB-PET kan ingezet worden bij vroegdiagnostiek en bij differentiaaldiagnostiek bij patiënten met cognitieve stoornissen.

Welk probleem wordt hiermee opgelost?

11C-PIB-PET biedt mogelijkheden in specifieke situaties waarin andere diagnostische hulpmiddelen ontoereikend zijn. Bijvoorbeeld: bij patiënten met dementie komen frequent depressies, slaapstoornissen en afasie voor. Deze factoren kunnen een forse invloed hebben op het neuropsychologisch onderzoek, een essentieel onderdeel van het diagnostisch proces. Ook een hoog premorbide IQ of een taalbarrière kan het stellen van de diagnose bemoeilijken. De interpretatie van een 11C-PIB-PET-scan is niet gevoelig voor deze factoren.

Verder is bekend dat pathologische stapeling van amyloïd voorafgaat aan cognitieve achteruitgang en morfologische veranderingen in de hersenen. 11C-PIB-PET kan informatie verschaffen over moleculaire veranderingen tijdens vroege stadia van de ziekte die met andere diagnostische hulpmiddelen niet te verkrijgen zijn. Aan het andere eind van het spectrum is bij een gevorderde dementie de atrofie soms dusdanig gegeneraliseerd over de hersengebieden, dat lastig te definiëren is bij welk type dementie het beeld op een MRI-scan het beste past. 11C-PIB-PET kan bij dergelijke patiënten bij de differentiaaldiagnostiek van waarde zijn door de aanwezigheid van pathologische amyloïdstapeling aan te tonen, dan wel uit te sluiten.

Wat is er bekend over effectiviteit?

Met behulp van 11C-PIB-PET kan goed onderscheid gemaakt worden tussen patiënten met de ziekte van Alzheimer en gezonde ouderen.2 Bij patiënten met de ziekte van Alzheimer is er in vrijwel de gehele cortex verhoogde binding van de tracer, terwijl er bij controlepersonen nagenoeg geen binding in de grijze stof is (figuur 1). Deze geringe 11C-PIB-binding wordt ook gezien bij patiënten met een andere vorm van dementie (zoals frontotemporale dementie, corticobasale degeneratie en vasculaire dementie) waarvan histopathologisch bekend is dat deze niet gekenmerkt worden door abnormale amyloïdstapeling. Bovenstaande maakt dat de sensitiviteit en de specificiteit van 11C-PIB-PET voor de klinische diagnose ‘ziekte van Alzheimer’ hoog zijn. Tevens zijn er meerdere onderzoeken die aantonen dat een afwijkende 11C-PIB-scan een goede voorspeller is voor progressie naar de ziekte van Alzheimer bij patiënten met lichte cognitieve klachten.3 Verder is een 11C-PIB-PET-scan gemakkelijk en betrouwbaar visueel te beoordelen.4 De testkarakteristieken van 11C-PIB-PET binnen een ongeselecteerde patiëntenpopulatie afkomstig uit een geheugenpolikliniek worden momenteel onderzocht.

Toekomstverwachting

De verwachting is dat moleculaire beeldvorming van Aβ-plaques met PET (ook wel ‘amyloïdimaging’ genoemd) een belangrijke bijdrage kan leveren aan het identificeren van de ziekte van Alzheimer in een prodromaal stadium en aan differentiaaldiagnostische overwegingen wat betreft het type dementie. Daarnaast kan amyloïdimaging met PET in de toekomst een rol spelen bij het selecteren van geschikte patiënten voor klinische trials en het kwantitatief evalueren van de effectiviteit van experimentele therapieën.

Waar in Nederland?

De toepassing van 11C-PIB-PET wordt gecompliceerd door de korte halfwaardetijd (circa 20 min) van het radionuclide koolstof-11. Hierdoor is 11C-PIB alleen beschikbaar in PET-centra met een cyclotron en een radionuclidesynthesefaciliteit ter plaatse. Op dit moment is 11C-PIB daarom alleen in het VU Medisch Centrum en in het Universitair Medisch Centrum Groningen beschikbaar.

Recent zijn er echter een aantal vergelijkbare fluor-18-gelabelde PET-tracers ontwikkeld die vanwege de veel langere halfwaardetijd van fluor-18 (circa 110 min) gemakkelijker te distribueren zijn naar andere ziekenhuizen. De meest veelbelovende tracers zijn 18F-flutemetamol, 18F-fluorbetapir en 18F-fluorbetaben. Fase III-studies met deze tracers zijn momenteel in volle gang. De verwachting is dat deze PET-tracers naar analogie van 18F-fluordeoxyglucose (FDG) in de nabije toekomst getransporteerd kunnen worden naar andere ziekenhuizen in Nederland en België, die wel PET-camera’s, maar geen synthesefaciliteiten hebben. Dit maakt amyloïdimaging bij patiënten met cognitieve stoornissen bereikbaar voor vrijwel alle geheugenpoliklinieken in Nederland. Het ligt dan ook in de lijn der verwachting dat deze techniek in de komende jaren een grote vlucht gaat nemen.

Literatuur

  1. Klunk WE, Engler H, Nordberg A, et al. Imaging Brain Amyloid in Alzheimer’s Disease with Pittsburgh Compound-B. Ann Neurol. 2004;55:306-19 Medline. doi:10.1002/ana.20009

  2. Ng S, Villemagne VL, Berlangieri S, Lee ST., Cherk M., Gong SJ et al. Visual Assessment Versus Quantitative Assessment of 11C-PIB PET and 18F-FDG PET for Detection of Alzheimer’s Disease. J Nucl Med. 2007;48:547-52 Medline. doi:10.2967/jnumed.106.037762

  3. Okello A, Koivunen J, Edison P, et al. Conversion of amyloid positive and negative MCI to AD over 3 years: An 11C-PIB PET study. Neurology. 2009;73:754-60 Medline. doi:10.1212/WNL.0b013e3181b23564

  4. Tolboom N, Flier WM, Boverhoff J, Yaqub M, Wattjes MP, Raijmakers PG, et al. Molecular imaging in the diagnosis of Alzheimer’s disease: visual interpretation of [11C]PIB and [18F]FDDNP PET images. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81:882-4 Medline.