Aanhoudende tachypneu bij een zuigeling: mogelijk interstitiële pneumonitis

Dames en Heren,

Tachypneu is een zeer sensitief, echter weinig specifiek symptoom van een longziekte. Het is de gevoeligste klinische parameter bij de follow-up van chronische longaandoeningen bij kinderen jonger dan 6 jaar, bij wie routinelongfunctieonderzoek doorgaans niet mogelijk is. In vergelijking met volwassenen is er bij jonge kinderen een grotere variatie in de frequentie van de ademhaling; deze is afhankelijk van de slaap-/waaktoestand en is sterk gerelateerd aan de leeftijd. Deze leeftijdsafhankelijkheid van de ademhalingsfrequentie maakt het opmerken van tachypneu bij zuigelingen het moeilijkst. Een hoge ademfrequentie valt bij hen vaak pas op bij andere afwijkende tekenen, zoals verminderde inspanningstolerantie (bijvoorbeeld bij drinken), slechte of onvoldoende groei, of verkleuring bij inspanning.

Aan de hand van de ziektegeschiedenissen van 3 zuigelingen willen wij het belang van aanhoudende tachypneu als naar voren tredend symptoom van zeldzame longaandoeningen bespreken en ook de diagnostische stappen daarbij; tenslotte gaan wij in op de ziektebeelden en de behandelingsmogelijkheden.

Patiënt A, een 3 maanden oude jongen, was het tweede kind van gezonde ouders en werd geboren na een ongestoorde voldragen zwangerschap. De start was goed; het geboortegewicht bedroeg 3750 g. Vanaf de geboorte leek patiënt moeilijk en langdurig te drinken, met als gevolg een slechte gewichtstoename. Wegens deze klachten werd hij naar de kinderarts verwezen.

Bij lichamelijk onderzoek werd een bleke, grauwe, magere zuigeling gezien met een versnelde ademhaling in rust: > 50/min. Er was een normale thoraxvorm en er waren geen tekenen van dyspneu; over hart en longen werden geen afwijkingen gehoord. Het gewicht van patiënt bedroeg 4200 g (3). Een zweettest was negatief. Evaluatie door de kindercardioloog met ECG en echografisch onderzoek was niet afwijkend. Voor verdere analyse werd hij naar ons ziekenhuis verwezen.

Bij opname kwamen de bevindingen overeen met die van elders, waarbij ook een lichte cyanose van de lippen opviel. De ademhalingsfrequentie in rust schommelde tussen 61-90/min. Er waren geen tekenen van infectie als koorts of exantheem. Een gearterialiseerde capillaire bloedgasanalyse (dat wil zeggen: na bloedafname waarbij de bloeddoorstroming lokaal en tijdelijk verhoogd werd) liet de volgende waarden zien (referentiewaarden): pH: 7,44 (7,35-7,45); P_CO2: 5,2 (4,7-6,4) kPa; P_O2: 5,1 (10,0-13,3) kPa; basenoverschot: –3,0 mmol/l (–3,0-+3,0), HCO₃^–: 26 mmol/l (21,0-27,0); O₂-saturatie: 74 (92-98). Deze waarden normaliseerden bij toediening van 30 O₂. Een röntgenthoraxfoto liet bilateraal versterkte diffuse interstitiële afwijkingen zien. Uitgebreid laboratoriumonderzoek naar congenitale of verworven infecties, en immunologisch en metabool onderzoek lieten geen afwijkingen zien. Er werd een openlongbiopsie verricht. Het histologisch onderzoek liet evenmin aanwijzingen zien voor infecties. Wel paste het beeld bij een gewone interstitiële pneumonie.1

Patiënt werd aanvankelijk behandeld met prednison (2 mg/kg lichaamsgewicht/dag), later uitgebreid met hydroxychloroquine (10 mg/kg lichaamsgewicht/dag).2 Omdat verbetering uitbleef en leukocytopenie optrad, werd na 2,5 maand de behandeling met alleen prednison voortgezet. Het gewicht steeg geleidelijk, echter, de lengtegroei stagneerde; patiënt kreeg een Cushing-uiterlijk met radiologische tekenen van osteoporose en hypertensie. De prednison werd nu om de dag gegeven; de hypertensie werd behandeld met diuretica. De klinische conditie ging echter achteruit en patiënt overleed op de leeftijd van 18 maanden aan een progressieve chronische respiratoire insufficiëntie.

Bij obductie waren de longen sterk geïndureerd en in gewicht tweemaal te zwaar. De histologische afwijkingen lieten een toename zien van de bij biopsie beschreven interstitiële afwijkingen.

Patiënt B, een jongen van 4,5 maand, werd door de huisarts ingestuurd wegens tachypneu en voedingsproblemen. Hij was als helft van een tweeling geboren na een ongecompliceerde voldragen zwangerschap, met een geboortegewicht van circa 3000 g. In de neonatale periode deden zich geen problemen voor; wel viel de moeder een snelle ademhaling op. Zijn tweelingzusje was gezond.

Bij lichamelijk onderzoek werd een alerte zuigeling gezien met lichte intercostale intrekkingen; auscultatoir waren er over hart en longen geen afwijkingen. De ademhalingsfrequentie in rust was verhoogd: 76-100/min. Er waren geen tekenen van infectie of cyanose. Het gewicht bedroeg 6700 g (P₅₀). De gearterialiseerde capillaire bloedgasanalyse was normaal. De transcutaan gemeten O₂-saturatie was 95-96 in kamerlucht. Een röntgenthoraxfoto was normaal; laboratoriumonderzoek (hematologie, immuunstatus, zweettest) en aanvullend onderzoek naar infectieuze, cardiale, neurologische of metabole oorzaken waren negatief. Patiënt werd ontslagen met energieverrijkte voeding.

Op de leeftijd van 6 maanden vond heropname plaats wegens een afbuigende groeicurve bij aanhoudende tachypneu. Het gewicht was 6770 g (P₁₀) en de ademhalingsfrequentie bedroeg 70-80/min in rust. Het overig lichamelijk onderzoek was ook nu niet afwijkend. Omdat de röntgenthoraxfoto ten opzichte van de eerdere opname niet anders was, werd een hogeresolutie-CT-scan van de longen gemaakt. Deze liet een matglasbeeld in de linker en de rechter bovenkwab zien, met een gedeeltelijke aantasting van de linker onderkwab (figuur 1). Er werd een openlongbiopsie verricht.

Het histologisch beeld liet een beginnende desquamatieve interstitiële pneumonitis zien met cellen in de alveolaire ruimten. Deze bleken bij immuunhistochemische kleuring macrofagen te zijn (figuur 2).3

Omdat bij presentatie op een leeftijd onder het jaar de prognose minder gunstig is,1-4 en het klinisch beeld na enkele weken niet verbeterde, werd gestart met de toediening van prednison (2 mg/kg lichaamsgewicht/dag). Kort na het starten met deze therapie daalde de ademhalingsfrequentie tot 30/min, steeg de O₂-saturatie tot 100 in kamerlucht, en kwam patiënt weer in gewicht aan. Na 6 weken werd de prednisonbehandeling in 4 weken afgebouwd.

Drie maanden later trad er echter een recidief op (figuur 3). Ditmaal werd wegens minder kans op bijwerkingen voor hydroxychloroquine gekozen.2 Wederom herstelde het klinisch beeld en na 6 maanden was de hogeresolutie-CT-scan normaal en de medicatie werd gestaakt. Na een halfjaar had patiënt weer een recidief, waarop de hydroxychloroquinetherapie herstart werd voor onbepaalde tijd.

Op de leeftijd van 5,5 jaar was patiënt klachtenvrij, met een ademhalingsfrequentie van 21/min, een O₂-saturatie van 100, een goede psychomotorische ontwikkeling, een lengte op de P₄₀ en een gewicht-naar-lengte op de P₅₀. Bij halfjaarlijkse controles waren er geen tekenen van bijwerkingen van het hydrochloroquinegebruik.4

Patiënt C, een bijna 1-jarige jongen, was na een ongecompliceerde voldragen zwangerschap geboren via een sectio caesarea, op maternale indicatie. Er was een goede start en het geboortegewicht was 4025 g. Na enkele maanden viel een snelle ademhaling op zonder inspanningsbeperking, zodat geen arts werd geraadpleegd. Op de leeftijd van 6 maanden was de ademhaling stotend en werden de hulpademhalingsspieren gebruikt, zonder ‘zagen’ of ‘piepen’ of inspanningsbeperking; wel deed patiënt lang over de fles. Wegens aanhoudende tachypneu (ook 's nachts 54/min), werd hij op de leeftijd van 11 maanden – voor het eerst – gezien door de kinderarts.

Bij lichamelijk onderzoek was patiënt alert, niet cyanotisch, met een versnelde, steunende ademhaling: 48/min in rust, met sub- en intercostale intrekkingen, zonder een ‘piepende’ uitademing. De thorax was licht tonvormig. Over hart en longen waren geen afwijkingen. De lengte was 75 cm (P₅₀), het gewicht bedroeg 8892 g (P₅₀). De capillaire bloedgasanalyse bleek normaal. De O₂-saturatie bedroeg 95 in kamerlucht. Aanvullend laboratoriumonderzoek (hematologie, chemie, zweettest, IgE/‘radio-allergo-sorbent-test’ (RAST)), röntgenthoraxfoto, slikfoto en elektrocardiogram toonden geen afwijkingen.

Een proefbehandeling met terbutaline, ipratropium en budesonide-inhalatie gedurende 6 weken had geen effect. Een hogeresolutie-CT-scan van de thorax liet verspreid over beide longen matglasafwijkingen zien. Het kaliber van de pulmonaalarteriën was diffuus verbreed, vooral in de ondervelden. Tevens bleek het rechter atrium licht vergroot. Bij echocardiografie was er een licht vergroot rechter ventrikel met licht verhoogde druk in de Aa. pulmonalis aanwezig. Er werd een openlongbiopsie verricht.

Het biopt liet relatief weinig afwijkingen zien; normale gebieden waren afgewisseld door gebieden met toegenomen celrijkdom van de interalveolaire septa, die bij lichtmicroscopisch en immuunhistochemisch onderzoek macrofagen bleken te zijn. Er was geen toename van collageen of fibrose. Het beeld kon het meest passen bij cellulaire interstitiële pneumonitis.5

Gezien de geringe pathologische afwijkingen en de slechts geringe klachten werd afgewacht. De tachypneu verdween geleidelijk en de groei bleef bevredigend. Een halfjaar later waren er echografisch nog tekenen van lichte pulmonale hypertensie, zodat patiënt onder controle bleef.

Een aanhoudende tachypneu was de voornaamste reden bij deze zuigelingen om de huisarts te raadplegen. Bij twee van de patiënten interfereerde deze tachypneu met de voeding en leidde die tot vermagering.

Tachypneu kan worden gedefinieerd als een ademhalingsfrequentie boven de grens van tweemaal de standaarddeviatie van de gemiddelde normaalwaarde (P_97,5) voor de leeftijd. Normaalwaarden bij gezonde kinderen van 0-3 jaar zijn pas recentelijk gepubliceerd en zijn in tabel 1 als mediaan en P_97,5 in relatie tot de leeftijd en waak-/slaaptoestand aangegeven.6 Hieruit blijkt dat de ademfrequentie in het eerste jaar het hoogst is en tijdens slaap lager en minder gevarieerd is dan in de waaktoestand, zodat tellen tijdens rust, veelal in slaap, de voorkeur heeft. Het gebruik van een stethoscoop is hierbij nauwkeuriger wegens de vaak zeer kleine, soms nauwelijks zichtbare thoraxexcursies bij zuigelingen. De waarde is betrouwbaarder als die de gemiddelde is van meerdere minuten.

Tachypneu bij een acuut ademhalingsprobleem bij pasgeborenen en zuigelingen is een vaak voorkomend klinisch probleem met bekende en meestal goed behandelbare oorzaken. Aandoeningen die tot aanhoudende tachypneu leiden bij deze leeftijdsgroep zijn echter zeldzaam en kennen uiteenlopende oorzaken, zoals longhypoplasie7 of aangeboren stofwisselingsziekten.8

Bij de initiële benadering van de zuigeling met aanhoudende tachypneu dient de analyse zich te richten op pulmonale oorzaken (zowel infectieus als niet-infectieus), cardiale oorzaken (bijvoorbeeld intracardiale shunt, falend myocard), neuromusculaire oorzaken (bijvoorbeeld ziekte van Werdnig-Hoffmann) en metabole oorzaken (bijvoorbeeld metabole acidose). In tabel 2 zijn de relevantste aandachtspunten in de anamnese, en het lichamelijk en oriënterend laboratoriumonderzoek samengevat. Beeldvormend onderzoek is veelal bepalend voor de richting van aanvullende diagnostiek (zie tabel 2).

Bij onze patiënten bleek de tachypneu op een interstitiële pneumonitis te berusten. Dit beeld is zeldzaam bij kinderen.3 9 De oorzaak is zelden aantoonbaar,10 11 en doorgaans, zoals bij onze patiënten, onbekend (tabel 3). Het betreft een heterogene groep aandoeningen gekarakteriseerd door chronische inflammatie van het pulmonale interstitium met als gevolg verbrede interalveolaire ruimten en vertraagde diffusie van O₂. De toegenomen longstijfheid en de arteriële hypoxemie nopen tot een versnelde en bemoeilijkte ademhaling met verminderde inspanningstolerantie, verminderde voedselinname en vermagering als gevolg. Het beloop en de prognose bij kinderen zijn anders dan bij volwassenen,1-5 9 15 en lopen bij zuigelingen uiteen, zoals uit de gepresenteerde ziektegeschiedenissen blijkt, van spontane verbetering tot therapieresistente progressie.

Bij 2 van onze patiënten waren de afwijkingen dermate subtiel, dat ze alleen op een hogeresolutie-CT-opname van het longparenchym waarneembaar waren (zie figuur 1). Dit onderzoek kan de aard, het stadium en de prognose van de interstitiële aandoening aangeven16 en de lokalisatie voor longbiopsie helpen bepalen.17

In tegenstelling tot bij oudere leeftijdsgroepen is de diagnostische opbrengst van een bronchoalveolaire lavage vrij laag en alleen zinvol indien bij een verminderde afweer een specifieke verwekker aangetoond kan worden.18

Meestal maakt histologisch onderzoek het vaststellen van de behandelingsmogelijkheden en de prognose mogelijk. Openlongbiopsie wordt dan ook als de gouden standaard gezien, ofschoon in 20 van de gevallen een specifieke diagnose, vooral bij kinderen jonger dan 2 jaar, kan uitblijven.3 18

Bij geringe afwijkingen kan men voor een expectatief beleid kiezen. Bij patiënten met tachypneu en slechte groei hebben oraal of parenteraal toegediende corticosteroïden meestal een goed effect. Indien deze niet of slechts tijdelijk effectief blijken, kan hydroxychloroquine, al dan niet in combinatie met corticosteroïden, een optie zijn.1 2 Het precieze werkingsmechanisme van hydroxychloroquine is onbekend. In vitro remt het de vorming van antigeen-antilichaamcomplexen en kan het immuuncomplexen splitsen.19 Aangezien immuuncomplexen betrokken kunnen zijn bij het ontstaan van desquamatieve interstitiële pneumonitis op de zuigelingenleeftijd,11 20 zou ditzelfde mechanisme de effectiviteit in vivo kunnen verklaren. Naast fotofobie, huidafwijkingen en maagdarmstoornissen zijn leukocytopenie en een irreversibele retinopathie de belangrijkste bijwerkingen van hydroxychloroquine.