Neuro-endocriene tumoren van de dunne darm

Patiënt A, een 58-jarige stratenmaker, werd door zijn huisarts naar de mdl-arts verwezen vanwege buikpijn en diarree. Als enige relevante antecedenten had hij een mononier links en arteriële hypertensie. Sinds het ontstaan van de klachten, 4 maanden eerder, was hij 15 kg afgevallen. Bij hartauscultatie werd ter hoogte van de 4e intercostale ruimte rechts parasternaal een holosystolische souffle graad III ontdekt. Het buikonderzoek, inclusief rectaal toucher, bracht geen afwijkingen aan het licht. Bij laboratoriumonderzoek werden een nierinsufficiëntie en een proteïnurie opgemerkt. Fecesonderzoek toonde geen infectieuze ziekteverwekker. Bij oesofagogastroduodenoscopie en de daarbij afgenomen duodenumbiopten werden geen afwijkingen aangetroffen, met name geen aanwijzingen voor een malabsorptieprobleem. Tijdens de coloscopie en in de biopten die daarbij afgenomen waren, werden een aspecifieke ileïtis terminalis en een rechtszijdige colitis gevonden, maar een zekere diagnose kon niet worden gesteld.

Op basis van de werkhypothese ‘inflammatory bowel disease’ (IBD) begon de patiënt aan een behandeling met mesalazine. In het daaropvolgende halfjaar werden prednison en een TNF-alfa-blokker toegevoegd, met wisselend resultaat. Daarnaast werd de patiënt vanwege de hartsouffle verwezen naar de cardioloog. Deze stelde echocardiografisch een matig tot ernstige tricuspidalisklepinsufficiëntie vast, zonder duidelijke oorzaak.

Een paar maanden later ontstonden lichte, maar progressieve leverfunctiestoornissen, die aanvankelijk werden beschouwd als een medicamenteus geïnduceerde stoornis. Bij echografie van het abdomen, inmiddels een jaar na zijn eerste bezoek aan de mdl-arts, bleek de patiënt een forse hepatomegalie met multipele grote afwijkingen te hebben, die op dat moment werden geduid als grote hemangiomen.

Ook werd de patiënt eenmaal op de Spoedeisende Hulp (SEH) gezien vanwege een aanval van dyspneu die gepaard ging met roodheid en transpireren. Op dat moment werden de klachten geweten aan een allergische reactie, maar zonder aanwijsbare oorzaak. Anamnestisch bleek hij op dat moment al meer dan een jaar last te hebben van dergelijke aanvallen van roodheid en transpireren, die soms gepaard gingen met dyspneu en piepende ademhaling.

Toen de patiënt werd opgenomen omdat hij nog eens 8 kg aan gewicht had verloren en last bleef houden van diarree en buikpijn, werd voor het eerst een CT-scan van het abdomen gemaakt. Hierop werd groei gezien van de leverafwijkingen en een afwijking centraal in het mesenterium (figuur 1).

Figuur 1

CT-scan van het abdomen van patiënt A,

een patiënt met buikpijn, diarree en aanvallen van roodheid en transpireren

Uit een leverbiopt – afgenomen onder echogeleiding – bleek de afwijking een metastase van een NET te zijn. Een ¹¹¹In-pentreotidescan toonde somatostatinereceptor-positieve afwijkingen in het terminale ileum, in het nabijgelegen mesenterium en in de lever. Hierop werd de diagnose gesteld, 2 jaar na het eerste bezoek van de patiënt aan de mdl-arts: een laaggradige NET (graad 1) van het terminale ileum. Er werd een verhoogde urinaire excretie gemeten van 5-hydroxy-indolazijnzuur (5-HIAA), de belangrijkste metaboliet van serotonine; deze excretie bedroeg 403 mmol/mol creatinine (referentiewaarde: 1-3,8). De serumwaarde van chromogranine A, een stof die door neuro-endocriene weefsels wordt geproduceerd, was eveneens sterk verhoogd, namelijk 56.750 µg/l (referentiewaarde: 27-94). Daarop begonnen wij de behandeling met een maandelijks depot van lanreotide, een langwerkend somatostatineanalogon.

Aanvankelijk verminderde de diarree, maar de buikpijn bleef onveranderd hevig. Vanwege de sterke verdenking op ischemische pijn door een lymfekliermetastase in het mesenterium met compromittering van de vascularisatie, voerden wij een palliatieve rechtszijdige hemicolectomie uit, waarbij de mesenteriale massa werd verwijderd (figuur 2). Perioperatief werd de patiënt intraveneus behandeld met een octreotide-infuus om hem te beschermen tegen een eventuele carcinoïdcrisis, veroorzaakt door afgifte van vasoactieve mediatoren uit de tumor. Peroperatief bleek er sprake te zijn van peritonitis carcinomatosa. Na de ingreep was de lang bestaande buikpijn verdwenen.

Figuur 2

Resectiepreparaat van de palliatieve rechtszijdige hemicolectomie bij patiënt A

Ondanks de behandeling met lanreotide persisteerde de diarree. De patiënt verloor nog 9 kg lichaamsgewicht. Dehydratie en nierfunctiestoornissen maakten meerdere opnames noodzakelijk. Bovendien was zijn NET progressief. 2 jaar na de operatie, bijna 5 jaar na zijn eerste bezoek aan de mdl-arts, overleed hij onder het beeld van een progressieve, gemetastaseerde NET van de dunne darm met een carcinoïdsyndroom – dat vooral bestaat uit diarree en opvliegers –, carcinoïdhartziekte met rechtszijdig hartfalen, dehydratie en nierfalen.

Patiënt B, een vitale 79-jarige vrouw, werd door haar huisarts verwezen naar de mdl-arts omdat ze krampende pijn rond de navel had en diarree, wat gepaard ging met verminderde eetlust en distensie van het abdomen. Deze symptomen waren enkele weken daarvoor ontstaan. Haar gewicht had ze niet bijgehouden. Haar voorgeschiedenis vermeldde diabetes mellitus, arteriële hypertensie en een abdominale uterusextirpatie. Bij het lichamelijk onderzoek werd hoog klinkende peristaltiek opgemerkt en diffuse drukpijn in de buik. Het laboratoriumonderzoek leverde geen aanknopingspunten op.

Bij deze patiënte werd een echografie van het abdomen uitgevoerd, waarbij multipele inhomogene echoarme afwijkingen in de lever werden aangetroffen, mogelijk levermetastasen. Tevens werd rechts in de buik een massa met calcificaties beschreven, vermoedelijk in het mesenterium. Links onder in de buik werden darmlissen gezien met pathologische wandverdikking. Vervolgens werd een CT-scan van de buik verricht waarbij naast levermetastasen de mesenteriale massa opnieuw werd gezien. Deze had een stervormig aspect en centrale calcificaties. De massa lag dicht tegen het terminale ileum en de A. ileocolica. Deze afwijking was sterk suggestief voor een lymfekliermetastase van een NET uitgaande van het terminale ileum. Bij coloscopie was het caecum echter niet bereikbaar; een representatief biopt kon niet worden afgenomen. Van een van de leverafwijkingen werd een histologische punctie uitgevoerd, die het vermoeden van een gemetastaseerde laaggradige NET bevestigde. Bij verdere stadiëring met een ⁶⁸Ga-dotataat-PET-CT-scan werden geen andere afwijkingen ontdekt.

Ook patiënt B werd behandeld met een maandelijks depot van het somatostatineanalogon lanreotide. Na 2 maanden echter meldde ze zich op de SEH met een acute buik. Op de CT-scan met intraveneus contrast werd intra-abdominaal vrij vocht en lucht gezien in combinatie met een niet-aankleurende caecumwand. Onder sterke verdenking op een perforatie voerden wij een laparotomie uit. Daarbij troffen wij een necrotisch colon ascendens aan met een perforatie in het caecum, niet ver van de tumor. Het ileum was over een lengte van een meter ischemisch en dit deel werd verwijderd, samen met het rechter colon en de pathologische lymfeklier bij de A. ileocolica. Tot slot legden wij een eindstandig ileostoma aan.

Hierna herstelde de patiënte traag. Ze werd nog eenmaal opgenomen vanwege een intra-abdominaal abces, dat percutaan werd gedraineerd.

Beschouwing

Epidemiologie

Neuro-endocriene tumoren (NET) van de dunne darm zijn zeldzame maligniteiten, met een incidentie in Nederland van 0,47 per 100.000 personen.1 Van alle maligniteiten van de dunne darm is een derde tot de helft een NET. De laatste jaren wordt de diagnose frequenter gesteld, vooral van een gelokaliseerde NET, wat voor een groot deel te verklaren is door verbeteringen in de diagnostiek, registratie en classificatie. Het bevolkingsonderzoek darmkanker speelt ook een rol. Bij een groot deel van de patiënten wordt de diagnose echter pas in een laat stadium gesteld, wanneer er al metastasen op afstand zijn.

Klinisch beeld en diagnostiek

Het eerste symptoom van een patiënt met een NET van de dunne darm is meestal aspecifieke buikpijn, vooral postprandiaal, die langzaam progressief is. Deze klachten worden aanvankelijk vaak geduid als symptomen van ‘irritable bowel syndrome’ (IBS), wat vervolgens lange tijd de werkdiagnose blijft. Vaak treedt deze buikpijn bij een NET op in combinatie met diarree. Andere tekenen kunnen gewichtsverlies, vermoeidheid, misselijkheid en braken zijn. Intestinaal bloedverlies uit de primaire tumor is slechts zeer sporadisch de eerste klacht.

Bij een gemetastaseerde NET treedt er door hormonale hypersecretie bij 20-30% van de patiënten een carcinoïdsyndroom op, met klachten van secretoire diarree en opvliegers (‘flushes’).2 Als er naast buikpijn en diarree ook gewichtsverlies optreedt, dient verder gezocht te worden naar een maligniteit.3,4 Zeker als de patiënt ook opvliegers heeft, moet de diagnose van een NET worden overwogen. Doordat de primaire tumor in het ileum ligt, wordt deze vaak niet ontdekt bij een coloscopie.

Soms is de primaire tumor in de darm niet groot, waardoor deze niet altijd zichtbaar is bij beeldvormend onderzoek. In andere gevallen ontstaat er een zogenoemde desmoplastische reactie (dat is reactieve bindweefselvorming). De hormonale overproductie, vooral van serotonine, induceert plaatselijk fibrosering geïnduceerd, die kan leiden tot stenosering van het lumen van de dunne darm met obstructieve klachten tot gevolg. Daarnaast kunnen, zoals bij patiënt B, ischemie en veneuze stuwing in de darm optreden wanneer bloedvaten betrokken raken bij de desmoplastische reactie op een lymfekliermetastase in het mesenterium. Bij patiënten met zo’n lymfekliermetastase kan in de buik vaak een massa worden gepalpeerd.

Op een CT-scan van de buik kan bij ongeveer 40% van de patiënten in de lymfekliermetastasen het typische beeld van een desmoplastische reactie worden gezien.5 Levermetastasen zijn eveneens zichtbaar op een CT-scan na intraveneuze contrasttoediening.

Op dit moment is er geen laboratoriumonderzoek dat bruikbaar is voor screening op NET. De bepaling van chromogranine A in het serum heeft een lage specificiteit bij patiënten met IBD, lever- en nierfunctiestoornissen.6

Bij 20-25% van de patiënten met een carcinoïdsyndroom treedt carcinoïdhartziekte op.7 Bij patiënt A was dit het geval. Vooral de tricuspidalisklep en in mindere mate de pulmonalisklep, maar ook het endocard worden aangetast door de langdurige blootstelling aan een hoge concentratie serotonine. Hierdoor treedt fibrosering op van de klepbladen, wat resulteert in een stenose van de klep, maar vooral leidt tot kleplekkage. Carcinoïdhartziekte gaat gepaard met rechtszijdig hartfalen en met een slechte prognose.

Behandeling

Curatieve chirurgie is de behandeling van eerste keuze. Doordat de diagnose bij veel patiënten pas laat wordt gesteld, is dit vaak onmogelijk. In een niet-curatieve situatie bestaat de eerstelijnsbehandeling uit toediening van een somatostatineanalogon, om de progressievrije overleving te verlengen en de hormonale hypersecretie te verminderen.8,9

Een palliatieve darmresectie kan geïndiceerd zijn bij patiënten met klachten die veroorzaakt worden door de primaire tumor, zoals obstructie, bloeding of invaginatie. Ook symptomen of complicaties ten gevolge van de desmoplastische reactie rond een lymfekliermetastase in het mesenterium kunnen een reden zijn om operatief in te grijpen. De indicatie voor een resectie van de darm met medenemen van de primaire tumor, omdat dit een positief effect zou hebben op de overleving van een patiënt met op afstand gemetastaseerde ziekte (stadium IV), is nog controversieel.

Bij geselecteerde patiënten met carcinoïdhartziekte kan de behandeling uiteindelijk bestaan uit hartklepchirurgie. Met deze ingreep kan de prognose van de patiënt, ook in een palliatieve situatie, aanzienlijk verbeteren.

Perioperatieve zorg voor patiënten met een NET is cruciaal. In geval van operatief ingrijpen wordt bij patiënten met gemetastaseerde ziekte vaak een kortwerkend somatostatineanalogon continu intraveneus toegediend om een carcinoïdcrisis te voorkomen. De indicatie hiervoor wordt meestal gesteld op basis van een verhoogde urinaire excretie van 5-HIAA.

De prognose van een laaggradige NET van de dunne darm is goed. Zelfs als de patiënt metastasen op afstand heeft, is er een 5-jaarsoverleving tot 85%.10

Epicrise

Patiënt A had een lang bestaand carcinoïdsyndroom bij een hepatogeen gemetastaseerde NET van het terminale ileum. Hierdoor had hij secretoire diarree, die aanvankelijk goed reageerde op de behandeling met een somatostatineanalogon. Daarbij was er een forse afwijking met reactieve bindweefselvorming centraal in het mesenterium ontstaan, die veneuze stuwing en ischemie veroorzaakte in het terminale ileum en het colon ascendens. Bij histologisch onderzoek van het darmresectiepreparaat werd geen aanwijzing gevonden voor IBD. De ileïtis terminalis en de rechtszijdige colitis die bij patiënt A beschreven waren, werden waarschijnlijk veroorzaakt door ischemie. De cardiale souffle en het hartfalen konden worden verklaard door carcinoïdhartziekte. Door zijn slechte algemene conditie kwam hij echter niet meer in aanmerking voor hartklepchirurgie. De vermeende allergische reactie waarmee de patiënt zich op de SEH had gemeld was een opvlieger met bronchospasme, passend bij het carcinoïdsyndroom.

Bij patiënt B was er door de afwijking in het mesenterium een acute occlusie opgetreden van de A. ileocolica. Hierbij ontstond necrose van het colon ascendens met een perforatie ter hoogte van het caecum, wat een fecale peritonitis tot gevolg had.

Dames en Heren, doordat neuro-endocriene tumoren van de dunne darm zeldzame maligniteiten zijn en de symptomen vaak lange tijd aspecifiek zijn, krijgen deze patiënten aanvankelijk vaak de diagnose ‘irritable bowel syndrome’. Als er naast de symptomen van buikpijn en diarree, die typisch kunnen voorkomen bij IBS, gewichtsverlies optreedt en zeker als de patiënt ook opvliegers (‘flushes’) heeft, moet een andere diagnose, zoals een NET, worden overwogen. Doordat de primaire tumor vaak in het ileum ligt, kan deze worden gemist bij een coloscopie. Een bruikbaar screenend laboratoriumonderzoek bestaat op dit moment niet. Op een CT-scan met toediening van intraveneus contrast zijn vaak levermetastasen zichtbaar en kunnen lymfekliermetastasen in het mesenterium worden gezien met kenmerkende reactieve bindweefselvorming.