Uitbraak van voedselgerelateerde botulisme op een minicruise

Dames en Heren,

Botulisme is een zeldzaam, maar ernstig ziektebeeld dat optreedt na blootstelling aan het door Clostridium botulinum geproduceerde neurotoxine. Kenmerkend is de primair optredende oculobulbaire spierzwakte, gevolgd door een symmetrische afdalende zwakte van de extremiteiten met in ernstige gevallen zwakte van de ademhalingsspieren en noodzaak tot mechanische beademing.1 Blootstelling aan botulinetoxine kan optreden door: (a) inname van besmette etenswaren (voedselgerelateerd botulisme), (b) productie van toxine op door C. botulinum gekoloniseerde wondoppervlakten (wondbotulisme) en (c), bij zeer jonge kinderen, door productie van toxine na intestinale kolonisatie van C. botulinum (infantiel botulisme). In het Tijdschrift verschenen eerder al casuïstistische meldingen van deze twee laatstgenoemde vormen.2,3 Ook de mogelijkheid van het gebruik van botulinetoxine in het kader van bioterrorisme is beschreven.4

De klinische kenmerken van botulisme zijn in grote lijnen gelijk, ongeacht de ontstaanswijze. Tijdige herkenning, toediening van antitoxine en ondersteunende maatregelen, zo nodig op een intensievezorgafdeling, zijn essentieel.5

In deze les bespreken wij, aan de hand van een uitbraak van voedselgerelateerd botulisme, klinische presentatie, diagnostiek en behandeling van dit ziektebeeld.

Patiënt A, een 50-jarige vrouw, wordt tijdens een minicruise in het Middellandse Zeegebied opgenomen in een Turks ziekenhuis met acuut ontstane slikklachten en dyspneu. Bij lichamelijk onderzoek is er symmetrische bulbaire uitval en lichte spierzwakte van de ledematen. De behandelend arts vermoedt botulisme en na overplaatsing naar een intensievezorgafdeling van een nabij gelegen groter ziekenhuis wordt patiënte behandeld met 2 doses neutraliserende antistoffen.

Bij overplaatsing naar een Nederlands ziekenhuis 6 dagen later zijn de aanwezigheid van diplopie, dysartrie, dysfagie en ernstige vermoeidheid onze voornaamste klinische bevindingen (tabel 1).

De voedingsanamnese levert geen specifiek levensmiddel op via welk de intoxicatie vermoedelijk plaatsvond. De maaltijden werden door het 9 personen tellend reisgezelschap altijd gezamenlijk genuttigd, aan boord van het schip of aan de wal in een willekeurig restaurant.

Patiënte herstelt geleidelijk en na 21 dagen ziekenhuisverblijf ontslaan wij haar naar huis. Negen dagen na het begin van haar klachten wordt C. botulinum type B nog in de feces aangetoond. Er wordt geen botulinetoxine in serum of feces gevonden, mogelijk als gevolg van de eerdere toediening van antistoffen.

Patiënt B is een voorheen gezonde 31-jarige vrouw die deelneemt aan dezelfde minicruise. Zij krijgt op de dag na de ziekenhuisopname van patiënt A ernstige vermoeidheid, diplopie en dysfagie. Na korte observatie in hetzelfde Turkse ziekenhuis waar patiënt A eerst was opgenomen, wordt zij gerepatrieerd en opgenomen in een Nederlands ziekenhuis. Zij heeft dan een wisselende ptosis, ongekruist dubbelzien beiderzijds, dysartrie, zwakte van de aangezichtsmusculatuur en nekflexoren en proximale zwakte van de armen en de benen (zie tabel 1). Tevens zien we opvallend wijde pupillen met trage lichtreacties. Bij spirometrie blijken de vitale longcapaciteit en het geforceerd expiratoir 1-secondevolume (FEV₁) beneden de verwachtte waarden. Vanwege toename van haar dyspneuklachten en de bulbaire en gegeneraliseerde spierzwakte wordt patiënte naar een ‘medium care’-afdeling overgeplaatst. Ten gevolge van een ernstig gestoorde slikreflex kan zij in deze periode alleen via een maagsonde gevoed worden.

De klinische presentatie en het gegeven dat er inmiddels een cluster is van op dat moment 4 andere reisgenoten met vergelijkbare symptomen doen ons sterk denken aan voedselgerelateerd botulisme. Vrijwel direct na opname behandelen wij patiënte met polyvalent immuunserum gericht tegen botulinetoxine type A, B en E (hierna genoemd ‘antitoxine’). Na intradermale toediening van een testdosis van 0,1 ml van een 1:10 verdunde oplossing ontstaat geen anafylactische reactie, maar bij de daaropvolgende infusie krijgt patiënte koorts met koude rillingen. Bij onderzoek op een focus zijn de bevindingen negatief en ook de bloedkweken blijven negatief. Patiënte krijgt corticosteroïden, waarna de antitoxine-infusie wordt hervat. Deze verloopt verder ongecompliceerd.

Een emg, vervaardigd 6 dagen na het begin van de klachten, laat bij repetitieve stimulatie geen afwijkingen zien. Dit sluit botulisme echter niet uit. In een kort na opname afgenomen fecesmonster wordt later C. botulinum type B aangetoond. Na geleidelijk optredende verbetering volgt ontslag op dag 14. Een maand na ontslag loopt patiënte nog met een rollator; bij poliklinische controle 3 maanden later is enkel haar inspanningstolerantie nog beperkt.

Patiënt C, D, E, F en G maken allen deel uit van het eerder genoemde reisgezelschap. Hun ziektebeeld is minder ernstig dan dat van de beschreven patiënten A en B, wat doet vermoeden dat de door deze patiënten ingenomen hoeveelheid toxine relatief gering is. In tabel 1 beschrijven wij hun klinische presentatie bij overkomst naar Nederland. Vrijwel alle patiënten hadden visusklachten en dysfagie (6 van de 7). Ernstige vermoeidheid, verzwakt stemgeluid, dysartrie (3 van de 7) en ptosis (3 van de 7) waren in wisselende mate aanwezig. Twee andere reizigers uit het gezelschap zochten in Nederland geen medische hulp, maar uit de heteroanamnese bleek dat tenminste één van hen ook geringe slikklachten had gehad. De karakteristieke kliniek, samen met het aantonen van C. botulinum type B bij 4 van de 7 gedocumenteerde patiënten, bevestigt de diagnose voor het gehele cluster (tabel 2).

Epidemiologie

Clostridia zijn anaerobe, sporenvormende, grampositieve, staafvormige bacteriën die wereldwijd vóórkomen in oppervlaktewater en grond. Botulinetoxine wordt geproduceerd door C. botulinum, maar ook Clostridium baratii en Clostridium butyricum zijn tot toxineproductie in staat. Botulinetoxine komt voor in de serotypen A-G, die eveneens gebruikt worden om epidemiologisch onderscheid te maken. Botulinetoxine type A, B, E en F zijn gerapporteerd als pathogeen voor de mens.1 Uitbraken van voedselgerelateerd botulisme zijn in de afgelopen decennia in Nederland niet meer voorgekomen. In de periode 2000-2007 zijn bij de GGD’s 9 geïsoleerde casussen gemeld, voornamelijk voedselgerelateerd of infantiel botulisme (bron: RIVM, 2008). Ook in andere Europese landen komt botulisme door inname van toxinebevattend voedsel slechts incidenteel voor.6,7

Kliniek

De problemen van botulisme ontstaan wanneer de hittebestendige sporen onder gunstige omstandigheden ontkiemen en toxine vormen op voor menselijke consumptie bestemd voedsel. Vaak gebeurt dit als gevolg van het foutief conserveren van levensmiddelen, waardoor er vitale sporen aanwezig blijven. Het effect van het botulinetoxine komt tot stand door interferentie met de zogenaamde ‘soluble N-ethylmaleimide-sensitive fusion protein attachment receptor’ (SNARE)-eiwitten die fusie van de met acetylcholine gevulde vacuoles en de presynaptische membraan mogelijk maken.8,9 Door deze interferentie kan acetylcholine niet meer worden uitgestort in de synaps. Dit blokkeert de signaaloverdracht ter plaatse van de neuromusculaire overgang en de signaaloverdracht in het autonome zenuwstelsel.

De incubatietijd is kort, 10-72 h met een bandbreedte van 2 h tot 12 dagen na expositie. De eerste acute klachten ontstaan door symmetrische bulbaire spierzwakte (diplopie, dysfagie en dysartrie), soms voorafgegaan door aspecifieke prodromale symptomen zoals misselijkheid, buikpijn en braken. Vervolgens ontwikkelt zich een afdalende spierzwakte van de ledematen en bij een deel van de patiënten uiteindelijk ook dyspneu en respiratoire insufficiëntie ten gevolge van een paralyse van het middenrif en de rompmusculatuur. Obstipatie en urineretentie komen frequent voor en zijn een gevolg van een verstoorde signaaloverdracht in het autonome zenuwstelsel.

De ernst en de uitgebreidheid van de symptomen variëren: van enkel zeer geringe oculobulbaire zwakte tot overlijden binnen enkele dagen ten gevolge van respiratoire insufficiëntie. Dit is voornamelijk afhankelijk van de hoeveelheid en het type in het lichaam opgenomen toxine. De omvangrijkste klinische studie betrof 706 patiënten met voedselgerelateerd botulisme en werd uitgevoerd in Georgië.10 In dat onderzoek beschrijft men vermoeidheid (90%), spierzwakte (89%) en moeite met slikken (81%) als frequentste klachten bij eerste presentatie. Bij lichamelijk onderzoek waren oftalmoplegie (79%), ptosis (76%) en dysartrie (58%) de meest voorkomende symptomen.10 Het percentage patiënten bij wie mechanische beademing noodzakelijk blijkt, varieert sterk per uitbraak (0-100), maar ligt meestal tussen 10 en 30.10-12

Diagnostiek

De diagnose ‘botulisme’ wordt gesteld op grond van de aanwezigheid van een passend klinisch beeld in combinatie met tenminste één van de volgende laboratoriumbevindingen: detectie van botulinetoxine in serum of andere lichaamsvloeistoffen of identificatie van C. botulinum in de feces.13 De sensitiefste en specifiekste diagnostische test voor het aantonen van botulinetoxine en C. botulinum is de muisbioassay; deze wordt in Nederland uitgevoerd door het Centraal Veterinair Instituut van Wageningen (CVI).14 Indien de klinische diagnose ‘botulisme’ niet door aanvullende diagnostiek kan worden geconfirmeerd, maar de patiënt recent (

Botulisme is een meldingsplichtige ziekte en dient te worden aangegeven bij de GGD na laboratoriumbevestiging of bij sterke klinische aanwijzingen voor de diagnose.

Differentiaaldiagnose

De differentiaaldiagnose bevat een beperkt aantal mogelijkheden waaronder zeldzame intoxicaties en bij geïsoleerde casussen andere neuromusculaire transmissiestoornissen zoals een myasteen syndroom of varianten van guillain-barré-syndroom, voornamelijk de miller-fisher-variant.8 Met elektromyografisch testen door middel van repetitieve stimulatie kan men differentiëren tussen pre- en postsynaptische aandoeningen; dit kan de diagnose ‘botulisme’ ondersteunen.15

Behandeling

Voor de specifieke behandeling is een uit paardenserum gewonnen antitoxine beschikbaar bestaande uit neutraliserende antistoffen tegen C. botulinum-toxine A, B en E. Het antitoxine bindt met nog niet in het neuron opgenomen toxine, waardoor de voortgang van het ziektebeeld wordt beïnvloed, maar niet de reeds bestaande symptomen. Op grond van de resultaten van observationeel onderzoek neemt men aan dat toediening van antitoxine zo spoedig mogelijk, dat wil zeggen binnen 24 h na het ontstaan van symptomen, geïndiceerd is, maar ook van toediening binnen 7 dagen na aanvang van de symptomen mag men nog een gunstig effect verwachten.11 Vanwege dit gegeven en de geruime tijd die nodig is om de diagnose met aanvullend onderzoek te bevestigen, dient men de behandeling met antitoxine al te beginnen bij een sterk vermoeden van botulisme. In Nederland wordt de voorraad antitoxine beheerd door het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum (www.rivm.nl/cib/infectieziekten-A-Z/infectieziekten/botulisme). Na overleg krijgt de behandelend arts direct beschikking over het antitoxine.

Door de herkomst van de antistoffen, deze zijn namelijk afkomstig van paarden, zijn mogelijke bijwerkingen: anafylactische shock, koorts en serumziekte. Uit retrospectief onderzoek blijkt dat de kans op een anafylactische reactie weliswaar gering is (16 Bij bekende anafylaxie tegen equine serumproducten (afkomstig van paarden), dient men een humane antistoffen bevattend antidotum, gericht tegen C. botulinum-toxine A, B, E te gebruiken. Dit geldt ook voor infantiel botulisme; daarbij zijn de overwegingen dat er geen informatie is over het effect van het equine preparaat bij kinderen, dat het preparaat slechts een korte halfwaardetijd heeft en dat het levenslange sensibilisatie kan veroorzaken.17

Gebruik van antibiotica is omstreden en bij voedselgerelateerd en infantiel botulisme is de werkzaamheid ervan nooit aangetoond. Dit gebruik wordt dan ook afgeraden. Bij wondbotulisme is antibiotische behandeling, naast chirurgisch débridement, echter wel noodzakelijk.2 C. botulinum is goed gevoelig voor benzylpenicilline en metronidazol. In de afgelopen decennia is gezocht naar alternatieve medicamenteuze behandelingen, onder meer met 3,4-diaminopyridine, maar geen van deze behandelingen is momenteel bewezen effectief en veilig bevonden.18 Laxeren in een vroeg stadium van voedselgerelateerd botulisme is wel een aanvullende behandeloptie en heeft als doel de opname van nog in de darm aanwezig toxine te verminderen.

De eenvoudigste ondersteunende maatregelen bij de behandeling van patiënten met botulisme betreffen toediening van voldoende vocht per infuus of per sonde, van voeding per sonde, tromboseprofylaxe en monitoring van de ademhalingsfrequentie, de zuurstofsaturatie, het FEV₁ en de vitale capaciteit (VC).

Dames en Heren, bij een patiënt met acuut optredende symmetrische oculobulbaire zwakte, progressieve symmetrische spierzwakte van de extremiteiten en stoornissen van het autonome zenuwuitval, moet u denken aan botulisme. De behandeling bestaat uit het zo spoedig mogelijk toedienen van antitoxine en het treffen van ondersteunende maatregelen.

Uitleg

Verschijnselen van oculobulbaire spierzwakte zijn: diplopie, ptosis, dysmasesie, dysfagie, dysfonie, dysartrie.

Leerpunten

• Botulisme ontstaat door blootstelling aan het toxine van Clostridium botulinum.

• De eerste symptomen zijn het gevolg van oculobulbaire spierzwakte.

• Er zijn 3 vormen van botulisme: blootstelling aan botulinetoxine door (a) inname van besmette etenswaren (voedselgerelateerd botulisme), (b) productie van toxine op door C. botulinum gekoloniseerde wondoppervlakten (wondbotulisme) en (c), bij zeer jonge kinderen, door productie van toxine na intestinale kolonisatie van C. botulinum (infantiel botulisme).

• De behandeling bestaat uit toedienen van antitoxine en uit ondersteunende maatregelen.