De grote imitator neurosyfilis

Inleiding

De geslachtsziekte syfilis, veroorzaakt door Treponema pallidum, heeft verschillende klinische stadia. Primaire syfilis bestaat uit pijnloze zweren op de plaats van inoculatie. Indien onbehandeld kan secundaire syfilis ontstaan met algemene verschijnselen zoals huiduitslag, koorts, hoofdpijn, malaise, condylomata lata en artritis. In het tertiaire stadium kan het zenuwstelsel worden aangetast: neurosyfilis. De bekendste manifestaties van neurosyfilis zijn: de meningovasculaire vorm, dementia paralytica (gegeneraliseerde parese) en tabes dorsalis. De diagnose ‘neurosyfilis’ is niet altijd eenvoudig, zeker niet wanneer verschillende manifestaties naast elkaar voorkomen.

Ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 45-jarige man, bezocht de Spoedeisende Hulp (SEH) vanwege plotseling stotteren, krachtsverlies en tintelingen in de rechter lichaamshelft. Bij aankomst op de SEH waren alle klachten weer verdwenen. De man rookte en had een positieve familieanamnese voor hart- en vaatziekten. Bij lichamelijk onderzoek en in het bijzonder bij het neurologisch onderzoek werden geen bijzonderheden gevonden.

Laboratoriumonderzoek toonde behalve een verhoogde bezinking (77 mm/1e h) en een verhoogde cholesterolconcentratie (5,4 mmol/l) geen afwijkingen.

Op een CT-scan van het cerebrum werden geen afwijkingen gevonden behoudens lichte frontale atrofie. Duplexonderzoek liet geen stenosen van de A. carotis zien, noch waren er aanwijzingen voor een cardiale emboliebron. Op basis van het beloop en het cardiovasculaire risicoprofiel (roken, positieve familieanamnese en verhoogde cholesterolwaarde) werd een TIA vermoed. De patiënt kreeg daarom acetylsalicylzuur 80 mg 1 dd, dipyridamol 200 mg 2 dd en simvastatine 40 mg 1 dd voorgeschreven.

Bij poliklinische controle in de maanden na het SEH-bezoek klaagde de patiënt over hoofdpijn en vermoeidheid; deze klachten werden toegeschreven aan de TIA. 7 maanden na het SEH-bezoek meldde de patiënt op de polikliniek neurologie opnieuw korte perioden met krachtsverlies aan zijn rechter arm en rechter been. Ook had hij gedurende 2 weken een stotterende spraak, in combinatie met continue hoofdpijn ter hoogte van zijn slaap. Zijn vrienden vonden zijn gedrag veranderd: hij zou onverschilliger zijn. Desgevraagd meldde patiënt in het verleden behandeld te zijn voor gonorroe met ciprofloxacine.

Bij lichamelijk onderzoek werden behalve symmetrisch levendige reflexen en een dubbelzijdig positieve vingerflexiereflex (reflex van Hoffmann-Trömner) geen afwijkingen gevonden. Laboratoriumonderzoek toonde, behalve een verhoogde bezinking (99 mm/1e h) opnieuw geen afwijkingen. Vanwege de combinatie van neurologische uitval, gedragsverandering, hoge bezinking en, zoals nu bleek, een soa in de voorgeschiedenis werd gedacht aan de diagnose ‘neurosyfilis’.

Aanvullend microbiologisch onderzoek toonde een positieve uitslag van de ‘Treponema pallidum particle agglutination’(TPPA)-test (titer: 1:163.840) in het serum en een positieve uitslag van de ‘rapid plasma reagin’(RPR)-test (titer: 1:64). Liquoronderzoek na een lumbaalpunctie toonde een verhoogd leukocytengetal (75 x 10⁹/l) en een verhoogde eiwitconcentratie (0,99 g/l; referentiewaarde: 0,27-0,6 g/l). De uitslag van de TPPA-test van de liquor was positief (titer: 1:40.906). De uitslag van een banale liquorkweek was negatief. Bij screenend onderzoek naar vasculitis waren de uitslagen in serum negatief voor antinucleaire antistoffen (ANA), antistoffen tegen dubbelstrengs-DNA (dsDNA), antistoffen tegen myeoloperoxidase (MPO) en negatief voor complementfactor C3 en C4. PCR-onderzoek naar tuberculose, herpes-simplexvirus en varicella-zostervirus was negatief. Een hiv-test was ook negatief.

Op grond van het klinisch beeld en de uitslagen van het microbiologisch onderzoek was de werkhypothese ‘neurosyfilis’, met uitingen van zowel de meningovasculaire vorm (patiënt had recidiverende uitval) als gegeneraliseerde parese (patiënt vertoonde gedragsveranderingen). Na 14 dagen intraveneuze behandeling met benzylpenicilline (12 miljoen IE/24 h) verdwenen de neurologische uitvalsverschijnselen, maar de gedragsverandering niet. Patiënt werd ontslagen met ambulante nazorg.

Na 3 maanden ontstonden imperatieve hallucinaties, paranoïde wanen, verwardheid en agitatie; patiënt verzorgde zich slecht en at nauwelijks. Hij werd voor een second opinion verwezen naar onze afdeling Psychiatrie met de vraag of deze psychiatrische symptomen konden komen door neurosyfilis. Tevens werd gevraagd naar behandelopties.

Psychiatrisch onderzoek bij opname op onze afdeling toonde een matig verzorgde, verwarde man. De oriëntatie was gestoord in tijd, plaats en persoon. Het denken was bradyfreen en incoherent. Er was sprake van akoestische hallucinaties. Neuropsychologisch onderzoek toonde geheugenstoornissen en executieve functiestoornissen. MRI-onderzoek van het cerebrum toonde geen afwijkingen, met name geen vasculaire schade.

Herhaling van bloedonderzoek toonde een bezinking van 12 mm/1e h, een TPPA-titer in het serum van 1:163.840 (positief), en een RPR-titer van 1:64 (positief). Liquoronderzoek toonde een TPPA-titer van 1:4096 (positief) en een RPR-titer van 1:8 (positief), met een TPPA-index (TPPA in liquor/albumine-quotiënt) van 512. In de liquor zaten 6 cellen/μl (referentiewaarde: 0-4 cellen/μl); de concentratie totaal eiwit was 599 mg/l (referentiewaarde: 270-600 mg/l). Op basis van deze uitslagen werden de nieuwe psychiatrische symptomen toegeschreven aan actieve neurosyfilis.

Patiënt werd nogmaals behandeld met antibiotica (ceftriaxon 2 g dd i.v. gedurende 10 dagen), gecombineerd met quetiapine (300 mg 1dd) en levomepromazine (25 mg 1dd). Hierop verbeterden de psychotische symptomen. Herhaling van het neuropsychologisch onderzoek toonde echter persisterend cognitieve en executieve functiestoornissen.

Beschouwing

Bovenbeschreven casus illustreert vroege en late manifestaties van neurosyfilis, respectievelijk uitvalsverschijnselen (meningovasculaire syfilis) en neuropsychiatrische symptomen (gegeneraliseerde parese). In de literatuur wordt over het afgelopen decennium een stijging beschreven van het gelijktijdig voorkomen van vroege en late manifestaties van neurosyfilis.1 Dit compliceert de diagnostiek bij neurosyfilis.

Diagnostiek De complexiteit van de diagnostiek blijkt ook uit de ziektegeschiedenis van onze patiënt. De verhoogde bezinking werd aanvankelijk als nevenbevinding gezien, waardoor gedacht werd aan een TIA. Pas toen de symptomen recidiveerden, met een persisterend verhoogde bezinking, en er werd gevraagd naar soa’s in de voorgeschiedenis, werd gedacht aan neurosyfilis.

Microbiologische diagnostiek is essentieel om de diagnose ‘neurosyfilis’ te kunnen stellen. De recente Nederlandse soa-richtlijn beschrijft serologische screening op syfilis. Bepaling van de TPPA-titer is eerste stap, waarna de diagnose kan worden bevestigd middels de ‘venereal disease research laboratory’(VDRL)-test of de RPR-titer in serum.2 Wanneer syfilis wordt vastgesteld bij aanwezigheid van neurologische of neuropsychiatrische symptomen, wordt een lumbaalpunctie verricht. Als in de liquor de TPPA-titer en de VDRL-test of RPR-titer ook positief zijn, dan staat de diagnose ‘neurosyfilis’ vast.

Een negatieve uitslag van de VDRL-test in liquor sluit overigens aanwezigheid van actieve neurosyfilis niet uit.3 Andere bepalingen die dan kunnen helpen de diagnose te stellen zijn: celgetal in de liquor, immuunglobulines in de liquor en eiwit in de liquor. De afgelopen jaren zijn aanvullende microbiologische en chemische parameters ontwikkeld, zoals het albumine-quotiënt (albumine in liquor/albumine in serum, welke de permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière weergeeft) en de TPPA-index (TPPA-waarde in liquor gecorrigeerd voor de permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière). Deze testen hebben echter volgens de richtlijnen en literatuur zelden aanvullende waarde.2,3

Beeldvormend onderzoek van het centrale zenuwstelsel kan aanvullende informatie geven, maar is vaak zonder afwijkingen, zoals ook bij patiënt A het geval was. Naast de typische gummata, die bij minder dan 0,4% van de patiënten zichtbaar zijn,4 worden ook aspecifieke afwijkingen beschreven zoals gegeneraliseerde atrofie of dilatatie van het ventrikelsysteem.

Behandeling Neurosyfilis wordt behandeld met intraveneus toegediend benzylpenicilline gedurende 14 dagen. Patiënt A ontwikkelde na deze behandeling neuropsychiatrische symptomen, passend bij gegeneraliseerde parese. De medicamenteuze behandeling van neuropsychiatrische symptomen bij neurosyfilis is beperkt onderzocht. Het advies is ook deze symptomen met antibiotica te behandelen.5 Uit casuïstische mededelingen blijkt dat atypische antipsychotica in de volgende doseringen effectief zijn bij psychotische klachten: quetiapine 300-1200 mg/dag, risperidon 6 mg/dag, of olanzapine 20 mg/dag.6-8

Conclusie

De patiënt in deze casus illustreert de vaak complexe manifestatie van neurosyfilis. Een goede anamnese is van belang voor diagnostische aanwijzingen. Ook kan een ogenschijnlijk onbetekenend detail, zoals de verhoogde bezinking bij deze patiënt, een belangrijke hint zijn. Pas toen onze patiënt in het verleden voor gonorroe behandeld bleek te zijn, werd er gedacht aan neurosyfilis en kreeg hij gepaste behandeling.

Leerpunten

• Klassieke neurosyfilis heeft verschillende verschijningsvormen, waaronder de meningovasculaire vorm en dementia paralytica (gegeneraliseerde parese).

• De diagnose ‘neurosyfilis’ is lastig te stellen doordat verschillende de verschijningsvormen erg kunnen lijken op andere ziektebeelden.

• De verschillende vormen van neurosyfilis kunnen tegelijkertijd bij één patiënt voorkomen.