Effectiviteit van herbestraling bij patiënten met pijnlijke botmetastasen*

Inleiding

Botmetastasen zijn de meest voorkomende oorzaak van pijn bij patiënten met een uitgezaaide vorm van kanker.1 Mamma-, prostaat- en longcarcinomen metastaseren het meest frequent naar het skelet.2 Een adequate behandeling van deze pijn is essentieel voor de kwaliteit van leven van deze patiënten.1 Conventionele externe radiotherapie is momenteel de standaardbehandeling bij pijnlijke botmetastasen.

De belangrijkste studie over de effectiviteit van radiotherapie bij pijnlijke botmetastasen is de Nederlandse Botmetastasen Studie. Aan deze grote trial, uitgevoerd in de periode 1996-1998, namen 1171 patiënten uit 17 Nederlandse radiotherapiecentra deel. Uit deze studie is gebleken dat een gefractioneerd schema geen voordelen biedt boven eenmalige bestraling.3 Tevens kon op basis van deze studie antwoord worden gegeven op een aantal belangrijke vragen op het gebied van kosteneffectiviteit, fractuurrisico en prognose.4-6 Sindsdien wordt een eenmalige stralingsdosis van 8 Gy als optimaal beschouwd.

Radiotherapie geeft binnen 3-4 weken vermindering van pijn bij 60-70% van de patiënten, met een responsduur van 8-36 weken.3,7,8 Bij 30-40% van de patiënten heeft radiotherapie onvoldoende effect op de pijn. Opnieuw bestralen kan overwogen worden in de volgende situaties: (a) geen respons op radiotherapie of verergering van de pijn, (b) onvoldoende respons na radiotherapie of (c) terugkerende pijn na een periode van voldoende respons.9 Aangeraden wordt herbestraling pas 4 weken na de 1e bestraling te overwegen, omdat voor die tijd nog respons kan optreden.3,10 Ongeveer een derde van de patiënten die wel reageren, ervaart complete remissie van de pijn; ongeveer de helft van de patiënten heeft binnen 1 jaar na de bestraling weer dezelfde klachten.3,8,11

Omdat het verrichten van onderzoek bij patiënten in de palliatieve fase moeizaam is door achteruitgang in conditie en de matige prognose, is er weinig bekend over de effectiviteit van herbestraling. In deze systematische review en meta-analyse onderzochten wij het effect van opnieuw bestralen bij patiënten met pijnlijke botmetastasen.

Data en methoden

Zoekstrategie

Een ‘vrije-tekst’-zoekopdracht werd uitgevoerd in de databanken van Cochrane Library, Embase en Medline, over de periode van 1980 tot 10 januari 2011. De volgende termen en hun synoniemen werden gebruikt: ‘painful bone metastases’, ‘radiotherapy’ en ‘reirradiation’. De referentielijsten van geïncludeerde artikelen, reviews en handboeken werden doorzocht om aanvullende relevante studies te achterhalen.

Uitkomstmaten

De primaire uitkomstmaat was pijnrespons, die weer onderverdeeld kan worden in partiële respons en complete respons. Hierbij werden de definities van de originele artikelen aangehouden. Secundaire uitkomstmaten waren (a) toxiciteit na herbestraling, (b) tijd tot respons in weken, en (c) duur van de remissie in weken.

Inclusiecriteria

Inclusiecriteria waren: (a) de proefpersonen – of ten minste een aantal van hen – ondergingen herbestraling voor pijnlijke botmetastasen op dezelfde locatie als de 1e bestraling; (b) zowel de 1e radiotherapie als de herbestraling bestond uit conventionele externe radiotherapie; (c) de uitkomstmaat omvatte ten minste een pijnrespons na herbestraling. Aanvullende inclusiecriteria voor de meta-analyse waren (a) rapportage van de uitkomst op patiëntniveau; (b) een studiepopulatie van ten minste 10 patiënten. Artikelen werden systematisch geselecteerd en 2 onderzoekers extraheerden onafhankelijk van elkaar de vooraf gespecificeerde gegevens. Bij verschil van inzicht werd er overlegd tussen de onderzoekers. Bij ontbrekende gegevens werd contact gezocht met de auteur.

Beoordeling van methodologische kwaliteit

De methodologische kwaliteit van de studies werd beoordeeld aan de hand van de STROBE-richtlijnen (‘STROBE’ staat voor ‘Strengthening the reporting of observational studies in epidemiology’).12 Onderdelen die als meest relevant werden gezien waren: (a) het effect van herbestraling beschreven als studiedoel, (b) gestandaardiseerde herbestraling, (c) gestandaardiseerde patiëntvragenlijsten, (d) gestandaardiseerde pijnschaal, (e) gestandaardiseerd moment van uitkomst meten, en (f) follow-up bij meer dan 80% van de patiënten. Omdat er geen gestandaardiseerde weging bestaat voor het beoordelen van de studies, kozen wij ervoor de methodologische kwaliteit niet te kwantificeren maar te beschrijven.

Data-analyse

Heterogeniteit tussen de studies werd gekwantificeerd middels een I²-score. Er is sprake van heterogeniteit als de studies onderling niet zomaar vergelijkbaar zijn, bijvoorbeeld door klinische verschillen zoals een verschil in inclusiecriteria of behandeldosis. Er kan ook statistische heterogeniteit bestaan als de resultaten van de studies erg uiteenlopen. Dit kan bijvoorbeeld het gevolg zijn van methodologische tekortkomingen. Een I²-score 0,50 duidt op een hoge mate van heterogeniteit. Bij een I²-score > 0,25 werd het ‘random-effects’-model gebruikt (zie uitlegkader). Alle analyses werden gedaan met R statistische software (versie 2.13.0; R Development Core Team, 2011) en het Metafor-pakket (versie 1.6-0).13

Resultaten

Studieselectie en methodologische kwaliteit

Er werden 707 titels geïdentificeerd waarvan er 87 potentieel relevant waren (figuur). Op basis van het abstract werden er 28 artikelen geselecteerd. Via de referentielijsten werden nog eens 3 relevante artikelen gevonden. De studie van de ‘Bone Pain Trial Working Party’ kon geïncludeerd worden nadat de auteur aanvullende gegevens beschikbaar had gesteld.14

Na het lezen van de volledige artikelen werden 10 studies geselecteerd. Van deze 10 studies hadden er 5 als belangrijkste doel het bepalen van effectiviteit van radiotherapie op pijnlijke botmetastasen; in deze studies waren herbestraalde patiënten als subgroep onderscheiden (tabel 1).14-18 In de andere 5 studies bestond de studiepopulatie alleen uit herbestraalde patiënten.19-23

De Nederlandse Botmetastasen Studie omvatte de grootste patiëntengroep (n = 173) en had tevens de hoogste methodologische kwaliteit. Het grootste deel van de studies was echter matig van kwaliteit. Vaak betrof het kleine patiëntengroepen en ontbrak standaardisatie van de behandeling en van het moment van responsbepaling (tabel 2). Er werden 3 artikelen geëxcludeerd voor de meta-analyse, omdat de uitkomsten niet per patiënt te herleiden waren,22 omdat de studiepopulatie te klein was,15 of omdat de interventie bestond uit een 2e herbestraling.20

Kenmerken van herbehandelde patiënten bij aanvang

In totaal ontvingen in 7 studies 2694 patiënten radiotherapie voor pijnlijke botmetastasen; 527 (20%) van hen waren herbestraald. Het percentage herbestraalde patiënten varieerde per studie van 11 tot 42%. In slechts 2 studies waren de uitgangskenmerken van herbestraalde patiënten weergegeven, namelijk die van Van der Linden et al. (man:vrouw-verhouding 1,6:1; gemiddelde leeftijd 65 jaar) en die van Hayashi et al. (man:vrouw-verhouding 1,3:1; gemiddelde leeftijd 60 jaar).19,23 In 4 studies met in totaal 413 patiënten waren de primaire tumorsoort en de locatie van de botmetastasen beschreven.14,19,21,23 De primaire tumor was een mammacarcinoom bij 33% van de patiënten, een prostaatcarcinoom bij 21%, een longcarcinoom bij 23% en nog eens 23% van de patiënten had een andere primaire tumor. De botmetastasen waren gelokaliseerd in de wervelkolom bij 36% van de patiënten, in het bekken bij 38%, in de lange pijnbeenderen bij 12% en op andere plaatsen bij 14% van de patiënten. De meeste patiënten waren eerst met 1 enkele fractie bestraald; voor herbestraling waren verschillende radiotherapieschema’s toegepast (zie tabel 1).

Pijnrespons na herbestraling

Een pijnrespons kon berekend worden bij 440 van de 527 herbestraalde patiënten (83%). De samengevoegde resultaten toonden een pijnrespons bij 58% van deze patiënten (95%-BI: 0,49-0,67) (tabel 3). Er waren belangrijke klinische en methodologische verschillen tussen de studies (I²: 63,3%; p = 0,01). Sensitiviteitsanalyses waren niet mogelijk gezien het kleine aantal studies in de meta-analyse.

De meta-analyse werd beperkt tot totale pijnrespons, omdat te weinig studies partiële respons, complete respons, toxiciteit, tijd tot respons en remissieduur beschreven. Een complete respons werd gezien bij 16-28% van de patiënten en een partiële respons bij 28-45% van de patiënten. De tijd tot het optreden van een respons varieerde van 3-5 weken, de remissieduur varieerde van 15-22 weken.

Toxiciteit werd in slechts 2 studies beschreven en werd bij ongeveer 30% van de herbestraalde patiënten gezien.21,23 Meestal ging het om lichte of matige gastro-intestinale klachten en vermoeidheid.

Beschouwing

Deze meta-analyse van voornamelijk retrospectieve studies laat zien dat opnieuw bestralen bij pijnlijke botmetastasen effectief is bij een kleine meerderheid van de patiënten (58%). De tijd tot respons na herbestraling varieerde van 3-5 weken, vergelijkbaar met de tijd tot respons na de 1e radiotherapie.3 De remissieduur na herbestraling varieerde zoals gezegd van gemiddeld 15 tot gemiddeld 22 weken. Er waren onvoldoende gegevens beschikbaar om het verloop van de respons en toxiciteit te kwantificeren.

Uit de analyse komen een paar opvallende punten naar voren. De totale pijnrespons van 58% is gebaseerd op het aantal patiënten dat beschikbaar was voor follow-up. In 2 eerdere meta-analyses over het effect van initiële radiotherapie op pijnlijke botmetastasen werd een totale pijnrepons (partieel of compleet) gevonden bij 70-74% van de patiënten van wie ook de follow-up bekend was (‘per-protocol’-analyse).8,11 Deze percentages zakten naar 58-60% wanneer alle behandelde patiënten werden meegenomen in de analyse (‘intention-to-treat’-analyse).

Aangezien onze analyses zijn gebaseerd op het aantal patiënten dat beschikbaar was voor follow-up, kunnen de resultaten hierdoor vertekend zijn. Onbekend is of patiënten die niet beschikbaar waren voor follow-up een respons toonden na herbestraling. Idealiter worden alle behandelde patiënten geïncludeerd in de analyse, maar in deze populaties van palliatief behandelde patiënten met achteruitgang in conditie en matige overleving is adequate follow-up erg lastig.

Enkele studies beschreven het aantal uitgevallen patiënten; de uitvalpercentages waren aanzienlijk (14-35%). In de meeste analyses naar het effect van de 1e bestraling werden alleen de niet-uitgevallen patiënten meegenomen. Dit lijkt juist te zijn als we aannemen dat de voornaamste reden voor uitval het overlijden is; symptoombestrijding is dan immers irrelevant geworden.11 Meestal waren de redenen voor uitval onduidelijk, waardoor het ook mogelijk is dat selectie het resultaat heeft beïnvloed.

In de 7 geincludeerde studies werden 527 van de 2694 patiënten (20%) herbestraald. Dit relatief hoge percentage herbestralingen kan worden verklaard doordat de meeste patiënten aanvankelijk eenmalig radiotherapie kregen. Hoewel er geen verschil in responspercentages is aangetoond tussen eenmalige radiotherapie of gefractioneerde radiotherapie tot een hogere totale dosis,3 blijkt uit de literatuur dat er relatief meer herbestralingen plaatsvinden na eenmalige radiotherapie dan na een meervoudige radiotherapie.8,11,23 Verondersteld wordt dat zowel artsen als patiënten na eenmalige radiotherapie eerder geneigd zijn tot opnieuw bestralen dan na gefractioneerde radiotherapie, omdat de totale dosis bij eenmalige radiotherapie lager is.23

Beperkingen

Er zijn enkele beperkingen van deze meta-analyse. Voor deze meta-analyse waren geen uitkomsten van gerandomiseerde trials beschikbaar. Het best beschikbare bewijs bestaat daarom uit subgroepanalyses uit trials met adequate follow-up die het effect van een 1e radiotherapie op pijn bij pijnlijke botmetastasen onderzochten. De studie van Van der Linden et al., die is gebaseerd op data uit de Nederlandse Botmetastasen Studie, is daarom de meest representatieve studie naar het effect van herbestraling.23

De gemiddelde kwaliteit van de geïncludeerde studies was matig en de studiepopulaties waren relatief klein (4-173 patiënten). De heterogeniteit tussen de studies is zowel te wijten aan methodologische verschillen – met diverse wijzen van pijnmeting, duur en intensiteit van follow-up – als aan klinische verschillen. Een sensitiviteitsanalyse met als doel de heterogeniteit te verminderen, was niet mogelijk vanwege het kleine aantal studies.

Momenteel loopt er een grote internationale trial over herbestraling bij botmetastasen (Nederlands Trial Register nr. NTR358) waaraan ook verscheidene Nederlandse radiotherapiecentra deelnemen.24 De resultaten van deze trial zullen veel vragen over het optimale herbehandelingsschema en de effectiviteit beantwoorden.

Omdat palliatieve radiotherapie, ook na herbestraling, niet bij alle patiënten tot een relevante reductie van pijn leidt, blijven aanvullende behandelingen noodzakelijk. Als de patiënt diffuse pijn heeft, komen systemische therapieën in aanmerking, zoals radioactieve isotopen, chemotherapie, bisfosfonaten en het recent goedgekeurde denosumab.25 Bij lokale therapieresistente botpijnen ligt een lokale behandelmethode meer voor de hand. Gedacht kan worden aan beeldgestuurde behandelingen zoals radiofrequente ablatie (RFA) of ‘high-intensity focused ultrasound’ (HIFU).7,26,27 Voor al deze alternatieven geldt dat goed klinisch onderzoek belangrijk is om een optimale patiëntselectie te kunnen maken.

Conclusie

Herbestralen bij pijnlijke botmetastasen is effectief bij een kleine meerderheid van de patiënten; ongeveer 40% van de patiënten merkt geen verbetering. Hoewel gerandomiseerde gecontroleerde studies over dit onderwerp tot nu toe ontbreken, geeft deze meta-analyse inzicht in een klinisch belangrijk onderwerp. Aangezien het aantal patiënten met pijnlijke botmetastasen toeneemt en deze patiënten ook steeds langer leven, is er meer onderzoek naar optimalisatie van de diverse palliatieve behandelingen nodig.

Leerpunten

• Pijnlijke botmetastasen hebben grote invloed op de kwaliteit van leven van patiënten met kanker.

• De standaardbehandeling is bestraling, die effectief is bij 60-70% van de patiënten.

• De pijn recidiveert bij ongeveer 50% van de patiënten.

• Bij geen respons, onvoldoende respons of recidiverende pijn kan radiotherapie worden herhaald.

• Herbestraling is effectief bij een kleine meerderheid van de patiënten (58%), zo blijkt uit deze meta-analyse.

• Er loopt momenteel een grote internationale studie naar herbestraling van pijnlijke botmetastasen waaraan ook veel Nederlandse radiotherapiecentra deelnemen.

Uitleg

‘Random effects’-model

Analyse gebruikt bij meta-analyses, voornamelijk als er sprake is van statistische heterogeniteit tussen de resultaten van de geïncludeerde studies. Bij het gebruik van een random-effects-model wordt zowel de variantie binnen als tussen studies meegenomen in de resultaten van de meta-analyse.