Vismodegib bij een gemetastaseerd basaalcelcarcinoom

Klinische praktijk
M.G.H.C. (Marieke) Reinders
Luc Dirix
Klara Mosterd
Remco van Doorn
Citeer dit artikel als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A6011
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Achtergrond

Het basaalcelcarcinoom is over het algemeen eenvoudig curatief te behandelen. Grote, lang bestaande tumoren kunnen lokaal echter zeer destructief zijn en in zeldzame gevallen zelfs metastaseren. Een nieuwe, veelbelovende behandeling bij patiënten met een gemetastaseerd of niet-resectabel basaalcelcarcinoom is de groep van ‘hedgehog’-signaaltransductieremmers zoals vismodegib.

Casus

Wij beschrijven een patiënt met gemetastaseerd basaalcelcarcinoom én het basaalcelnaevussyndroom, die in studieverband succesvol behandeld werd met vismodegib. De belangrijkste bijwerkingen bij onze patiënt zijn spierkrampen, smaakverlies, misselijkheid en haaruitval.

Conclusie

Het basaalcelcarcinoom is in potentie een lokaal destructieve huidtumor die uiterst zelden metastaseert. Hedgehog-signaaltransductieremmers zoals vismodegib kunnen worden toegepast bij een selectieve groep patiënten met basaalcelcarcinoom.

Inleiding

Het basaalcelcarcinoom is de meest voorkomende vorm van huidkanker en bij de meeste patiënten eenvoudig curatief te behandelen. Chirurgische behandeling heeft de voorkeur, maar ook fotodynamische therapie, fluorouracil- of imiquimodcrème en radiotherapie worden toegepast. Hoewel het basaalcelcarcinoom langzaam groeit, kunnen grote, lang bestaande tumoren lokaal zeer destructief zijn en in zeldzame gevallen zelfs metastaseren. Een nieuwe, veelbelovende behandeling bij patiënten met gemetastaseerde of niet-resectabele basaalcelcarcinoom is de groep van ‘hedgehog’-signaaltransductieremmers, waar vismodegib deel van uit maakt.. Wij beschrijven een patiënt met gemetastaseerd basaalcelcarcinoom én het basaalcelnaevussyndroom die in studieverband behandeld werd met vismodegib.

Ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 54-jarige vrouw, bezocht de polikliniek Dermatologie met een grote tumor op de behaarde hoofdhuid (figuur 1). Haar medische voorgeschiedenis vermeldde het basaalcelnaevussyndroom, waarvoor zij in verschillende ziekenhuizen behandeld was. Ruim 10 jaar geleden was bij haar al eens een basaalcelcarcinoom op de behaarde hoofdhuid geëxcideerd; enkele jaren later had zij er een recidief ontwikkeld, waarvoor zij micrografische chirurgie volgens Mohs had ondergaan. Ook elders op het lichaam waren basaalcelcarcinomen geëxcideerd of behandeld met fluorouracilcrème. De laatste jaren had zij echter het zorgcircuit gemeden. Bij lichamelijk onderzoek zagen wij verspreid over haar lichaam nog tientallen basaalcelcarcinomen (figuur 2).

Figuur 1
Figuur 2

Histopathologisch onderzoek van de tumor op de hoofdhuid toonde het beeld van een basaalcelcarcinoom met een sprieterige groeiwijze. Een CT- en een MRI-scan van het hoofd lieten zien dat de tumor doorgroeide tot in het schedelbot, mogelijk met invasie van de dura. Een cytologische punctie van een vergrote lymfeklier rechts in de hals was positief voor een niet-kleincellig carcinoom, passend bij een metastase van het basaalcelcarcinoom. Tijdens een multidisciplinaire oncologiebespreking werd besloten tot resectie van de tumor met verwijdering van het onderliggende schedelbot en lymfeklierdissectie van de betrokken halsregio.

Peroperatief bleek echter dat de dura uitgebreid geïnvadeerd was, waardoor radicale resectie van de tumor niet mogelijk was. De hals bevatte 4 lymfeklieren die positief waren voor metastasen van het basaalcelcarcinoom. Omdat de prognose van patiënten met gemetastaseerd basaalcelcarcinoom ondanks behandeling met conventionele cytostatica slecht is, werd bij patiënte gezocht naar een behandelalternatief. In studieverband kon zij behandeld worden met een hedgehog-signaaltransductieremmer, vismodegib, waarvan op dat moment de eerste gunstige resultaten bij patiënten met gemetastaseerd basaalcelcarcinoom waren gepubliceerd.1,2

Tijdens de laatste poliklinische controle gebruikte patiënte het medicijn bijna 3 jaar in een dosering van 150 mg per dag, met als resultaat complete remissie van zowel het lokale tumorresidu ter plaatse van de dura als van de metastasen; al na 6 weken trad regressie op van de tientallen basaalcelcarcinomen elders op het lichaam (figuur 3). De belangrijkste bijwerkingen bij patiënte zijn spierkrampen, smaakverlies, misselijkheid en haaruitval.

Figuur 3

Beschouwing

Het basaalcelcarcinoom is de meest voorkomende vorm van huidkanker, een vorm die uiterst zelden (0,003-0,55%) metastaseert. In geval van metastasering gaat het meestal om grote (diameter > 10 cm), lang bestaande tumoren in het hoofd-halsgebied of in het genitale gebied. Metastasering vindt voornamelijk plaats naar lymfeklieren, longen en lever. De prognose is slecht, met een mediane overleving van 8-14 maanden.3 Naar de behandeling van gemetastaseerd basaalcelcarcinoom met radiotherapie en conventionele chemotherapie zijn geen prospectieve studies gedaan. Wel zijn er casussen beschreven van patiënten die succesvol behandeld zijn met cisplatine.3

Basaalcelnaevussyndroom

Basaalcelcarcinomen kunnen voorkomen in het kader van het basaalcelnaevussyndroom. Dit is een zeldzame, autosomaal dominant overervende aandoening met een incidentie van 1 per 57.000 personen. Aan dit syndroom ligt een kiembaanmutatie ten grondslag in het ‘patched 1’(PTCH1)-tumorsuppressorgen, dat gelegen is op chromosoom 9q22.

De belangrijkste klinische symptomen bij patiënten met dit syndroom zijn multipele basaalcelcarcinomen, odontogene keratocysten van de kaak, palmoplantaire huidputjes, calcificatie van de falx cerebri en ribafwijkingen. Patiënten kunnen tevens typische uiterlijke kenmerken hebben, zoals macrocefalie en ‘frontal bossing’. Daarnaast hebben zij een verhoogd risico op het ontwikkelen van een medulloblastoom.

Vaak al op jonge leeftijd ontstaan multipele basaalcelcarcinomen. De behandeling van deze talrijke tumoren kan zeer complex zijn. Radiotherapie is gecontra-indiceerd, aangezien het een snelle inductie van nieuwe tumoren kan veroorzaken.4,5

Hedgehog-signaaltransductieremmers

Een nieuwe ontwikkeling voor de behandeling van patiënten met een gemetastaseerd of niet-resectabel basaalcelcarcinoom zijn remmers van de hedgehog-signaaltransductieroute, waartoe onder andere vismodegib en erismodegib behoren. Deze signaaltransductieroute is van belang in de embryogenese en is bij volwassenen voornamelijk actief in stamcellen. Extracellulaire hedgehog-eiwitten fungeren als ligand voor het PTCH1-transmembraaneiwit, een tumorsuppressoreiwit dat normaal gesproken het ‘smoothened’(SMO)-eiwit remt. In vrijwel alle basaalcelcarcinomen worden inactiverende mutaties in het PTCH1-eiwit of activerende mutaties in het SMO-eiwit gevonden; beide resulteren in verhoogde activiteit van de hedgehog-signaaltransductieroute.6 Dit leidt tot een toename van celproliferatie en tot tumorvorming. Hedgehog-signaaltransductieremmers kunnen op verschillende manieren de signaaltransductieroute beïnvloeden; vismodegib en erismodegib activeren beide het SMO-eiwit. Vismodegib wordt oraal toegediend, van erismodegib is ook een topicale vorm beschreven.7

Vismodegib

De studie waaraan onze patiënte deelnam laat bij 30% van de patiënten met gemetastaseerd basaalcelcarcinoom en bij 43% van de patiënten met lokaal uitgebreide basaalcelcarcinomen een gedeeltelijke of complete respons zien door gebruik van vismodegib. De meest gerapporteerde bijwerkingen van het medicijn zijn spierkrampen, smaakstoornissen, gewichtsverlies, vermoeidheid, misselijkheid en haaruitval.8 Secundaire resistentie is eveneens beschreven, waarbij na een initiële respons de tumor alsnog recidiveert.9

Ook zijn er resultaten bekend van vismodegib bij patiënten met het basaalcelnaevussyndroom.10 Deze patiënten ontwikkelden significant minder nieuwe basaalcelcarcinomen en bij hen gingen bestaande basaalcelcarcinomen in regressie. Deze positieve resultaten kunnen waarschijnlijk verklaard worden door de aanwezigheid van een kiembaanmutatie in het PTCH1-tumorsuppressorgen.2,10

Vismodegib is in de Verenigde Staten geregistreerd voor gemetastaseerd en lokaal uitgebreid basaalcelcarcinoom waarbij chirurgische of radiotherapeutische behandeling niet mogelijk is. Naar verwachting zal de registratie van vismodegib in Europa nog dit jaar plaatsvinden. In verschillende academische centra in Nederland worden op dit moment studies uitgevoerd met hedgehog-signaaltransductieremmers

Conclusie

Onze casus is een voorbeeld van een patiënt met een zeldzame, agressieve presentatie van het veel voorkomende basaalcelcarcinoom. De casus is illustratief voor de effectiviteit van een nieuwe, veelbelovende groep van geneesmiddelen die zich richt op de remming van de hedgehog-signaaltransductieroute.

Leerpunten

  • Het basaalcelcarcinoom is de meest voorkomende vorm van huidkanker en is over het algemeen eenvoudig curatief te behandelen.

  • Grote, lang bestaande tumoren kunnen lokaal echter zeer destructief zijn en in zeldzame gevallen metastaseren.

  • ‘Hedgehog’-signaaltransductieremmers vormen een nieuwe, veelbelovende klasse van geneesmiddelen voor niet-resectabele, lokaal zeer uitgebreide of gemetastaseerde basaalcelcarcinomen en voor multipele basaalcelcarcinomen in het kader van het basaalcelnaevussyndroom.

Literatuur

  1. Von Hoff DD, LoRusso PM, Rudin CM, et al. Hedgehog pathway inhibition in advanced basal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2009;361:1164-72 Medline. doi:10.1056/NEJMoa0905360

  2. Goldberg LH, Firoz BF, Weiss GJ, Blaydorn L, Jameson G, Von Hoff DD. Basal cell naevus syndrome: a brave new world. Arch Dermatol. 2010;146:17-9 Medline. doi:10.1001/archdermatol.2009.322

  3. Walling HW, Fosko SW, Geraminejad PA, Whitaker DC, Arpey CJ. Aggressive basal cell carcinoma: presentation, pathogenesis, and management. Cancer Metastasis Rev. 2004;23:389-402 Medline. doi:10.1023/B:CANC.0000031775.04618.30

  4. De Meij TG, Baars MJ, Gille JJ, Hack WW, Haasnoot K, van Hagen JM. Van gen naar ziekte; basaalcelnaevussyndroom. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:78-81 Medline.

  5. Van der Geer S, Ostertag JU, Krekels GA. Treatment of basal cell carcinomas in patients with nevoid basal cell carcinoma syndrome. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2009;23:308-13 Medline. doi:10.1111/j.1468-3083.2008.03040.x

  6. Göppner D, Leverkus M. Basal cell carcinoma: from the molecular understanding of the pathogenesis to targeted therapy of progressive disease. J Skin Cancer. 2011;2011:650258 Medline.

  7. Skvara H, Kalthoff F, Meingassner JG, et al. Topical treatment of basal cell carcinomas in nevoid basal cell carcinoma syndrome with a smoothened inhibitor. J Invest Dermatol. 2011;131:1735-44 Medline. doi:10.1038/jid.2011.48

  8. Sekulic A, Migden MR, Oro AE, Dirix L, Lewis KD, Hainsworth JD. Efficacy and safety of vismodegib in advanced basal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2012;366:2171-9 Medline. doi:10.1056/NEJMoa1113713

  9. Chang AL, Oro AE. Initial assessment of tumor regrowth after vismodegib in advanced basal cell carcinoma. Arch Dermatol. 2012;148:1324-5 Medline.

  10. Tang JY, Mackay-Wiggan JM, Aszterbaum M, et al. Inhibiting the hedgehog pathway in patients with the basal-cell nevus syndrome. N Engl J Med. 2012;366:2180-8 Medline. doi:10.1056/NEJMoa1113538

Auteursinformatie

MUMC, afd. Dermatologie, Maastricht.

Drs. M.G.H.C. Reinders en dr. K. Mosterd, dermatologen.

Sint Augustinus Ziekenhuis, afd. Medische Oncologie, Antwerpen, België.

Dr. L. Dirix, internist-oncoloog.

LUMC, afd. Huidziekten, Leiden.

Dr. R. van Doorn, dermatoloog.

Contact drs. M.G.H.C. Reinders

Verantwoording

Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 17 februari 2013

Auteur Belangenverstrengeling
M.G.H.C. (Marieke) Reinders ICMJE-formulier
Luc Dirix ICMJE-formulier
Klara Mosterd ICMJE-formulier
Remco van Doorn ICMJE-formulier

Reacties

Marieke
Reinders

7 mei 2013 - 19:15

Met belangstelling hebben wij de reactie van dr A.J ten Tije en dr J.W.B de Groot gelezen op onze casuïstiek over een patiënte met gemetastaseerd basaalcelcarcinoom, behandeld met  vismodegib.1 De schrijvers stellen dat behandeling met vismodegib en andere 'targeted therapies' voorbehouden zou moeten zijn aan internist-oncologen, vanwege interacties en bijwerkingen van deze geneesmiddelen.
Behandeling met vismodegib is slechts geïndiceerd bij een zeer selecte groep patiënten met basaalcelcarcinoom. Indicatiestelling en behandeling met vismodegib vindt bij voorkeur plaats in een tertiair referentiecentrum binnen een multidisciplinair team, waarin dermatoloog, plastisch chirurg, radiotherapeut, internist-oncoloog en KNO-arts zitting hebben. Indien chirurgie, nog steeds de eerste keus behandeling, niet mogelijk is, kan dit team bepalen wat voor de individuele patiënt de beste behandeling is. Wij zijn van mening dat een medische behandeling bij voorkeur wordt uitgevoerd door de arts die de behandelindicatie stelt en het effect van de ingestelde therapie evalueert. Bij gemetastaseerd basaalcelcarcinoom is dit de internist-oncoloog, zoals ook het geval in onze casus, omdat deze het effect van behandeling op gemetastaseerde ziekte het beste kan beoordelen. Bij niet-resectabel basaalcelcarcinoom of bij het basaalcelnaevussyndroom kan dit ook de dermatoloog zijn, aangezien deze de indicatie stelt en het effect van behandeling op de huidtumoren evalueert. Per centrum zullen er afspraken moeten worden gemaakt over wie de medicatie voorschrijft en de controles uitvoert. De mogelijke interacties van vismodegib met andere geneesmiddelen verschillen niet wezenlijk met die van andere medicatie. Ten aanzien van de bijwerkingen van vismodegib kan gesteld worden dat deze over het algemeen minder ernstig zijn dan die van conventionele cytostatica.2 Uiteraard dient elke behandelaar op de hoogte te zijn van de mogelijke bijwerkingen en interacties van voorgeschreven geneesmiddelen en wanneer nodig samen te werken met andere specialismen. Bij de behandeling van de soms ernstige cutane bijwerkingen van de tyrosine kinase remmers erlotinib en vemurafenib bestaat er reeds nauwe samenwerking tussen dermatologen en internist-oncologen. Het toepassingsgebied van ’targeted therapies’ wordt bovendien uitgebreid buiten de grenzen van de oncologie. Janus kinase remmers bijvoorbeeld vormen een veelbelovende behandeling voor rheumatoide arthitis, colitis ulcerosa en psoriasis.3

 

MUMC, afd. Dermatologie, Maastricht

Drs. M.G.H.C. Reinders en dr. K. Mosterd, dermatologen

 

Sint Augustinus Ziekenhuis, afd. Medische Oncologie, Antwerpen, België

Dr. L. Dirix, internist-oncoloog

 

LUMC, afd. Huidziekten, Leiden

Dr. R. van Doorn, dermatoloog

 

 

1. Reinders MG, Dirix L, Mosterd K, van Doorn R. Vismodegib bij een gemetastaseerd basaalcelcarcinoom. Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A6011
2. Sekulic A, Migden MR, Oro AE et al, Efficacy and Safety of vismodegib in advanced basal-cell carcinoma.N Engl J Med 2012;366:2171-2179
3. Dymock BW, See CS. Inhibitors of JAK2 and JAK3: an update on the patent literature 2010 - 2012. Expert Opin Ther Pat. 2013 Apr;23(4):449-501.

 


/*-->*/