Samenvatting
Twee patiënten met het eisenmengersyndroom, vrouwen van respectievelijk 63 en 45 jaar, dienden zich aan met perifeer oedeem, proteïnurie, progressieve vermoeidheid en cyanose respectievelijk toenemende kortademigheid en blauwe lippen. De eerste patiënte werd met succes behandeld met diuretica, maar kreeg een collumfractuur die ontstond na een hypovolemische collaps door het diureticagebruik. Zij werd ingesteld op sildenafil en werd 10 dagen later onder spinale anesthesie aan haar heup geopereerd. In de daaropvolgende weken was zij hemodynamisch stabiel, maar daarna overleed zij plotseling, waarna geen obductie werd verricht. De tweede patiënte kreeg zuurstoftherapie thuis en werd ingesteld op bosentan. Na 6 maanden waren de klachten van dyspneu verdwenen en was haar 6-minutenwandelafstand toegenomen van 453 tot 512 m. De levensverwachting van patiënten met congenitale hartafwijkingen zoals het eisenmengersyndroom is sterk verbeterd, onder meer door het effect van nieuwe medicatie die gericht is op het afremmen van endotheelcelproliferatie. Hierdoor worden deze patiënten niet langer alleen in tertiaire klinieken behandeld, zodat ook elders werkzame cardiologen, longartsen en internisten specifieke kennis van dergelijke aangeboren hartafwijkingen en de behandelmogelijkheden dienen te hebben.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:1795-9
artikel
Inleiding
De levensverwachting van patiënten met een congenitale hartafwijking is sterk verbeterd.1 2 Hierdoor worden deze patiënten niet langer alleen in tertiaire klinieken behandeld. Specifieke kennis bij cardiologen, longartsen en internisten van dergelijke hartafwijkingen en de behandelmogelijkheden wordt daarmee ook in algemene ziekenhuizen een vereiste. In dit artikel beschrijven wij de ziektegeschiedenis van 2 patiënten met het syndroom van Eisenmenger en nieuwe therapeutische mogelijkheden voor de behandeling hiervan.
ziektegeschiedenissen
Bij patiënt A, een vrouw, werd op 13-jarige leeftijd het syndroom van Eisenmenger vastgesteld. Zij was bekend wegens een musculeus ventrikelseptumdefect en kreeg daarbij cyanose met een saturatie van 92 en klachten van verminderde inspanningstolerantie. Bij hartkatheterisatie werd irreversibele pulmonale arteriële hypertensie gemeten met drukwaarden van 95/55 mmHg. Operatief ingrijpen was niet mogelijk, omdat de hypertensie zou leiden tot een acuut rechterkamerfalen, waarbij de kans op overlijden groot is. In de daaropvolgende decennia was patiëntes toestand stabiel, behoudens een asymptomatische polycytemie met een Ht-waarde van 0,55 vanaf de leeftijd van 47 jaar, waarvoor patiënte anticoagulantia kreeg, en op 56-jarige leeftijd episoden van kortdurende atriale tachycardieën.
Toen zij 63 jaar was, werd patiënte op de afdeling Interne Geneeskunde opgenomen in verband met perifeer oedeem, proteïnurie en progressieve vermoeidheid. Bij lichamelijk onderzoek was zij cyanotisch met een saturatie van 80. De centraalveneuze druk was verhoogd. Bij auscultatie van het hart werden een gallopritme en een zachte holosystolische souffle gehoord, passend bij een tricuspidalisklepinsufficiëntie, en een zacht diastolisch geruis, passend bij een pulmonalisklepinsufficiëntie. Over de longen was er vesiculair ademgeruis met enige crepitaties. De lever was vergroot. Er was beiderzijds pretibiaal ‘pitting’ oedeem. Een elektrocardiogram toonde tekenen van hypertrofie van het rechter atrium en ventrikel: er was een sinustachycardie van 118/min, met een prominente bifasische P-top, een extreme rechter elektrische hartas en een rechterbundeltakconfiguratie, een QRS-tijd van 112 ms en een QTc-interval van 431 ms. Laboratoriumonderzoek liet, behoudens polycytemie met een Ht van 0,61 en hypoxemie blijkens een PO2 van 5,2 kPa, geen afwijkingen zien.
De thoraxfoto toonde een vergroot hart met forse centrale longvaten. Een echocardiogram toonde een licht gedilateerde linker ventrikel met een slecht contractiepatroon (figuur). Het interventriculaire septum toonde systolische en diastolische afplatting, passend bij een overbelasting van de rechter ventrikel wat betreft volume en druk. De rechter harthelft was fors gedilateerd met een ernstige tricuspidalisinsufficiëntie. De systolische druk in de A. pulmonalis werd geschat op 90 mmHg. Het ventrikelseptumdefect vertoonde een bidirectionele shunt (zie figuur b en c).
Na behandeling met diuretica verbeterde het klinische beeld en werd patiënte naar huis ontslagen. Twee maanden later kreeg zij een collumfractuur, ontstaan na een hypovolemische collaps door het diureticagebruik. Zij werd preoperatief ingesteld op sildenafil en 10 dagen later werd zij in een tertiair centrum onder spinale anesthesie aan haar heup geopereerd. In de daaropvolgende weken was zij hemodynamisch stabiel. Echter, enkele dagen voor zij naar een revalidatiecentrum zou gaan, werd zij dood aangetroffen. Er werd geen obductie verricht.
Patiënt B, een vrouw van 45 jaar, kwam via de longarts bij de cardioloog vanwege toenemende kortademigheid en blauwe lippen. Zij was altijd al enigszins kortademig, hoewel dit haar nauwelijks hinderde. Haar voorgeschiedenis vermeldde diabetes mellitus met polyneuropathie en retinopathie, hypertensie en een brughoektumor. Bij lichamelijk onderzoek was patiënte cyanotisch; haar perifere saturatie was 80 zonder zuurstoftoediening en zij had een ademfrequentie van 12/min. Bij auscultatie was zacht ademgeruis te horen, met over het hart een luide tweede toon en een holosystolische souffle graad II/VI, passend bij een tricuspidalisklepinsufficiëntie. Zij had trommelstokvingers, blauwe lippen en beiderzijds pretibiaal pitting oedeem. Behoudens hypoxemie (Po2: 5,7 kPa zonder zuurstoftoediening) en polycytemie (Ht: 0,52) liet het bloedonderzoek geen afwijkingen zien. Het ecg toonde een sinusritme met een rechter hartas, dilatatie van het rechter atrium en rechterkamerhypertrofie. Een transoesofageaal echocardiogram toonde een gedilateerde, hypertrofische rechter kamer, tricuspidalisinsufficiëntie en een atriumseptumdefect, type sinus venosus, met een bidirectionele shunt en aanwijzingen voor een aberrante longvene die in het rechter atrium uitmondde. De systolische druk in de A. pulmonalis werd geschat op 110 mmHg. Intravasculaire saturatiemeting toonde de shunting aan: in het rechter atrium bedroeg die 78, in de aberrante longvene 97, in het linker atrium 90 en in de A. femoralis 87. De pulmonale arteriële hypertensie was irreversibel.
Samenvattend had patiënte een atriumseptumdefect, type sinus venosus, dat symptomatisch werd na het omkeren van de stroomrichting door de shunt bij irreversibele pulmonale arteriële hypertensie. Naast zuurstoftherapie thuis, werd zij in een tertiair centrum ingesteld op bosentan. Na zes maanden had zij geen dyspneuklachten meer en was de afstand die zij aflegde in de 6-minutenwandeltest toegenomen van 453 m tot 512 m.
beschouwing
Syndroom van Eisenmenger
Aan de basis van het syndroom van Eisenmenger ligt een congenitale hartafwijking waarbij de links-rechtsshunt via het cardiale defect leidt tot een toegenomen bloedstroom door de longvaten.3 Dit leidt tot progressieve morfologische veranderingen van de microvasculatuur en uiteindelijk tot pulmonale hypertensie.1 2 Als de pulmonale vaatweerstand groter is dan de systemische vaatweerstand ontstaat een rechts-linksshunt met cyanose; men spreekt dan van het eisenmengersyndroom.
In 2000 is men in Nederland gestart met een landelijke registratie van patiënten met een congenitale hartafwijking (CONCOR; www.concor.net). Van de 7500 geregistreerde patiënten heeft 1,3 het syndroom van Eisenmenger. Daarvan heeft 76 als onderliggend lijden een met een ventrikelseptumdefect of een atriumseptumdefect samenhangend vitium, of beide. De mediane leeftijd bedraagt 38 jaar (uitersten: 19-71).
Klinisch beeld
Klachten van het eisenmengersyndroom ontstaan door een lage cardiale output en kunnen bestaan uit een verminderde inspanningstolerantie, vermoeidheid, syncope en angina pectoris. Indien de perifere vaatweerstand afneemt of wanneer er ondervulling is, treedt verergering van de rechts-linksshunt op, met cyanose.4 Door hypoxemie ontstaat polycytemie en hyperviscositeit van het bloed. Als de rechter ventrikel niet langer in staat is tegen de hoge pulmonale druk op te pompen, ontstaat rechterventrikelfalen.
Bij lichamelijk onderzoek ziet men centrale cyanose en trommelstokvingers. Daarnaast zijn er tekenen van pulmonale arteriële hypertensie: een luide pulmonale component van de tweede harttoon, heffen van de rechter kamer, een systolische souffle door tricuspidalisinsufficiëntie en een diastolische souffle door pulmonalisinsufficiëntie. Het geruis van het oorspronkelijke hartdefect is verdwenen. Bij rechtsfalen worden perifeer oedeem, een verhoogde centraalveneuze druk, hepatomegalie en ascites gevonden.5
Aanvullend onderzoek
Bij laboratoriumonderzoek blijkt de hematocriet te zijn verhoogd als reactie op de ondersaturatie, met een gemiddelde waarde van 0,60; soms is er trombopenie.2 Arteriële bloedgasanalyse toont hypoxemie. Het elektrocardiogram toont dilatatie van het rechter atrium en rechterkamerhypertrofie, soms met secundaire repolarisatiestoornissen.5 Ook kunnen zich atriale aritmieën voordoen. De thoraxröntgenfoto toont prominente, gedilateerde centrale pulmonale arteriën met een snel kaliberverlies van de perifere longvaten. Soms is er cardiomegalie.5 Middels transthoracale echocardiografie kan het hartvitium worden aangetoond, evenals rechterventrikelhypertrofie en tricuspidalisinsufficiëntie. Doppleronderzoek toont de shunting aan, hoewel deze soms gering is als de druk links en rechts gelijk is. Op basis van de tricuspidalisinsufficiëntie kan de druk in de A. pulmonalis geschat worden. Transoesofageale echocardiografie is soms nodig om een atriumseptumdefect van het type sinus venosus aan te tonen.5 Middels hartkatheterisatie kan exact de mate van pulmonale arteriële hypertensie worden gemeten.4 De reversibiliteit van de hypertensie wordt bepaald door meting van de vaatweerstand vóór en na toediening van prostacycline of 100 zuurstof.5
Medicamenteuze behandeling
Bij patiënten met het eisenmengersyndroom behoort het sluiten van het defect niet meer tot de mogelijkheden. Sluiten zal namelijk leiden tot acuut rechterventrikelfalen en overlijden wanneer de rechter ventrikel de vereiste hoge druk niet kan opbrengen.1 Tot voor kort waren de medicamenteuze behandelingsmogelijkheden beperkt tot preventie en behandeling van complicaties: flebotomie bij symptomatische hyperviscositeit en anticoagulantia bij trombotische complicaties. Terughoudendheid is geboden met het voorschrijven van diuretica, angiotensineconverterend-enzym(ACE)-remmers en vasodilatantia, omdat veranderingen van de ‘preload’ en de ‘afterload’ desastreuze gevolgen kunnen hebben voor de hemodynamiek.
De laatste jaren is een aantal nieuwe medicamenteuze opties ontwikkeld, die aansluiten bij verschillende pathofysiologische mechanismen:
- Epoprostenol is een natuurlijk prostacycline, dat door stimulatie van de productie van cyclisch adenosinemonofosfaat vasodilatatie in de pulmonale circulatie induceert. De toepasbaarheid wordt beperkt door veel bijwerkingen en door de toedieningsweg: continue intraveneuze infusie of frequente vernevelingen.6
- Sildenafil is een specifieke remmer van fosfodiësterase. Pulmonale arteriële vaatverwijding verloopt via stikstofoxide. Dit proces wordt versterkt door het cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP), dat door fosfodiësterasen snel wordt afgebroken. Sildenafil kan via cGMP het vasodilaterende effect van stikstofoxide in het longvaatbed versterken. In een dubbelblinde, gerandomiseerde studie bij 278 patiënten met voornamelijk idiopathische pulmonale arteriële hypertensie werd na behandeling met sildenafil een verbeterde inspanningstolerantie en indeling in een lagere functionele klasse aangetoond.7
- Tadalafil. De eerste evaluatie van tadalafil is recentelijk afgerond en laat een significante daling van de pulmonale tensie zien gedurende een behandelperiode van 12 weken.8 Langetermijnevaluatie dient te volgen.
- Bosentan is een oraal actieve antagonist van de endothelinereceptor. Endotheline induceert hypertrofie van endotheelcellen, fibrosering en ontstekingsreacties en heeft een vasoconstrictief effect op glad spierweefsel. Het speelt een belangrijke rol in de pathogenese van vaatremodellering, zoals bij pulmonale arteriële hypertensie. In 2 recente trials, verricht bij respectievelijk 21 en 54 patiënten met het syndroom van Eisenmenger, werd een daling gezien van de pulmonale tensie en een verbetering van de inspanningstolerantie; ook kwamen de patiënten terecht in een lagere functionele klasse.4 9 Langetermijngegevens zijn nog niet bekend. Op basis van de huidige gegevens is de registratie van bosentan uitgebreid naar de behandeling van pulmonale hypertensie bij patiënten met het eisenmengersyndroom (www.emea.europa.eu/pdfs/human/opinion/37729606en.pdf).
Prognose
De levensduur van patiënten met het eisenmengersyndroom en een enkelvoudige congenitale hartafwijking is gemiddeld 20 jaar korter dan die van mensen uit de gehele bevolking; bij patiënten met complexe hartafwijkingen is deze nog eens 20 jaar korter.10 Het overlijden is vaak onverwacht en is het gevolg van ventriculaire aritmieën of longbloedingen.3 Hartfalen ontstaat laat in het klinische beloop; het treedt op bij 25-45 van de patiënten en is prognostisch een slecht teken (www.emea.europa.eu/pdfs/human/opinion/37729606en.pdf). Niet-cardiale operaties en zwangerschap vormen een direct risico voor overlijden doordat ze schommelingen teweegbrengen in de perifere vaatweerstand door shunting en door bloedingscomplicaties.
conclusie
De opkomst van nieuwe medicijnen gericht op vasodilatatie van het longvaatbed heeft belangrijke gevolgen voor de behandeling van patiënten met het eisenmengersyndroom. In de komende jaren is meer onderzoek nodig naar de langetermijneffecten daarvan. Vanwege de kleine studiepopulatie en de noodzaak van een standaard behandelprotocol is een centrale coördinatie voor de behandeling van deze patiëntengroep noodzakelijk.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Literatuur
Mulder BJM, Pieper PG, Meijboom FJ, Hamer JPM. Aangeboren hartafwijkingen bij volwassenen. 2e dr. Houten: Bohn Stafleu van Loghum; 2006.
Roos-Hesselink JW, Meijboom FJ, Spitaels SEC. Het Eisenmenger-syndroom op volwassen leeftijd. Ned Tijdschr Geneeskd. 1999;143:501-5.
Engelfriet PM, Duffels MGJ, Moeller T, Boersma E, Tijssen JG, Thaulow E, et al. Pulmonary arterial hypertension in adults born with a heart septal defect: the Euro Heart Survey on adult congenital heart disease. Heart. 2007;93:682-7.
Duffels MGJ, Berger RMF, Bresser P, Bruin-Bon HACM de, Hoedermis E, Bouma BJ, et al. Applicability of bosentan in Dutch patients with Eisenmenger syndrome: preliminary results of safety and exercise capacity. Neth Heart J. 2006;14:165-70.
Galie N, Torbicki A, Barst RJ, Dartevelle P, Haworth S, Higanbottam T, et al. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2004;25:2243-78.
Schulze-Neick I, Gilbert N, Ewert R, Witt C, Gruenig E, Enke B, et al. Adult patients with congenital heart disease and pulmonary arterial hypertension: first open prospective multicenter study of bosentan therapy. Am Heart J. 2005;150:716.
Galie N, Ghofrani HA, Torbicki A, Barst RJ, Rubin LJ, Badesch D, et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2006;353:2148-57.
Mukhopadhyay S, Sharma M, Ramakrishnan S, Yusuf J, Gupta MD, Bhamri N, et al. Phosphodiesterase-5 inhibitor in Eisenmenger syndrome: a preliminary observational study. Circulation. 2006;114:1807-10.
Galie N, Beghetti M, Gatzoulis MA, Granton J, Berger RM, Lauer A, et al. Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Bosentan Randomized Trial of Endothelin Antagonist Therapy-5 (BREATHE-5) Investigators. Circulation. 2006;114:48-54.
Diller GP, Dimopoulos K, Broberg CS, Kaya MG, Naghotra US, Uebing A, et al. Presentation, survival prospects, and predictors of death in Eisenmenger syndrome: a combined retrospective and case-control study. Eur Heart J. 2006;27:1737-42.
(Geen onderwerp)
Nijmegen, augustus 2007,
In hun artikel over twee patiënten met het eisenmengersyndroom (2007:1795-9) vermelden Hamaker et al. dat een van deze patiënten zich presenteerde met proteïnurie. De auteurs richten zich met name op nieuwe behandelmogelijkheden voor het eisenmengersyndroom. Begrijpelijkerwijs wordt de aanwezigheid van proteïnurie daarbij niet verder becommentarieerd. Wij willen daarom graag aanvullen dat proteïnurie bij patiënten met cyanotische congenitale hartaandoeningen geen ongewoon verschijnsel is.1 Prevalenties van meer dan 70% zijn gemeld bij patiënten ouder dan 10 jaar.2 De meest beschreven histologische verandering bij proteïnurie is glomerulaire hypertrofie met verwijding van capillairen, soms met globale glomerusclerose en interstitiële fibrose.1 Een aanzienlijk deel van de patiënten krijgt na verloop van tijd nierinsufficiëntie.3 Het optreden van proteïnurie hangt vooral samen met de hoogte van het hematocriet en daarmee de bloedviscositeit, en niet met de mate van hypoxie.1 4 Zodoende wordt proteïnurie ook gevonden bij andere oorzaken van polycythemie of verhoogde bloedviscositeit.5 6 De verhoogde viscositeit leidt via een verhoogde postglomerulaire capillaire weerstand tot een toegenomen intraglomerulaire druk, en daardoor tot een verhoogde filtratie van eiwit. Door middel van flebotomie en behandeling met angiotensineconverterendenzym-(ACE)-remmers kan de proteïnurie worden verminderd.7 8
Concluderend is proteïnurie een belangrijke parameter bij de follow-up van patiënten met congenitale hartgebreken. Flebotomie bij een verhoogde bloedviscositeit en onderdrukking van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem als de hemodynamische conditie dat toelaat, kunnen een gunstig effect hebben op proteïnurie en daarmee waarschijnlijk ook op de ontwikkeling van nierinsufficiëntie.
Inatomi J, Matsuoka K, Fujimaru R, Nakagawa A, Iijima K. Mechanisms of development and progression of cyanotic nephropathy. Pediatr Nephrol. 2006;21:1440-5.
Krull F, Ehrich JH, Wurster U, Toel U, Rothgänger S, Luhmer I. Renal involvement in patients with congenital cyanotic heart disease. Acta Paediatr Scand. 1991;80:1214-9.
Dittrich S, Haas NA, Bührer C, Müller C, Dähnert I, Lange PE. Renal impairment in patients with long-standing cyanotic congenital heart disease. Acta Paediatr. 1998;87:949-54.
Dittrich S, Kurschat K, Lange PE. Abnormal rheology in cyanotic congenital heart disease – a factor in non-immune nephropathy. Scand J Urol Nephrol. 2001;35:411-5.
Jefferson JA, Escudero E, Hurtado ME, Kelly JP, Swenson ER, Wener MH, et al. Hyperuricemia, hypertension, and proteinuria associated with high-altitude polycythemia. Am J Kidney Dis. 2002;39:1135-42.
Gordge MP, Faint RW, Rylance PB, Neild GH. Abnormal blood rheology in progressive renal failure: a factor in non-immune glomerular injury? Nephrol Dial Transplant. 1988;3:257-62.
Jong PE de, Weening JJ, Donker AJ, Hem GK van der. The effect of phlebotomy on renal function and proteinuria in a patient with congenital cyanotic heart disease. Nephron. 1983;33:225-6.
Hida K, Wada J, Yamasaki H, Nagake Y, Zhang H, Sugiyama H, et al. Cyanotic congenital heart disease associated with glomerulomegaly and focal segmental glomerulosclerosis: remission of nephrotic syndrome with angiotensin converting enzyme inhibitor. Nephrol Dial Transplant. 2002;17:144-7.
(Geen onderwerp)
Alkmaar, september 2007,
Wij zijn Hilbrands en Wetzels dankbaar voor hun aanvullingen wat betreft de behandeling van proteïnurie bij patiënten met aangeboren cyanotische hartafwijkingen. Zij suggereren dat flebotomie en behandeling met ACE-remmers een gunstig effect kunnen hebben op proteïnurie en daarmee mogelijk ook op het ontstaan van nierinsufficiëntie. Deze voordelen dienen echter afgewogen te worden tegen de mogelijke nadelen.
Aan het verrichten van een flebotomie bij patiënten met het eisenmengersyndroom kleeft een aantal bezwaren. Frequente flebotomieën kunnen leiden tot een ijzergebreksanemie. De microcytaire hypochrome erytrocyten bij een ijzergebreksanemie hebben een verminderde capaciteit om zuurstof te transporteren en zijn rigider, waardoor de hyperviscositeit toeneemt. Flebotomie bij patiënten met het eisenmengersyndroom wordt enkel geadviseerd wanneer er duidelijke klachten van hyperviscositeit bestaan en er een hematocriet is van meer dan 65%. De aanwezigheid van dehydratie en ijzergebrek dient uitgesloten te worden. Flebotomie moet altijd gecombineerd worden met de toediening van eenzelfde volume vloeistof als de hoeveelheid bloed die werd afgenomen. Afname van het circulerend volume kan anders leiden tot een catastrofale hemodynamische collaps.
ACE-remmers hebben een potentieel gunstig effect op de nierfunctie. Echter, voorzichtigheid is geboden bij het gebruik ervan naast diuretica. Eisenmengerpatiënten worden in verband met rechterventrikelfalen vaak behandeld met een diureticum. De nadelige effecten van toevoeging van een ACE-remmer aan een diureticum zijn tweeledig. Enerzijds kan er een versterkte hypotensieve reactie optreden. Een daling van de systeemvaatweerstand kan een ernstige, soms levensbedreigende cyanose veroorzaken als gevolg van toename van de rechts-linksshunt. Anderzijds treedt bij het gebruik van ACE-remmers naast kaliumsparende diuretica eerder hyperkaliëmie op.
De behandelsuggestie van Hilbrands en Wetzels moet zeker overwogen worden voor patiënten met het eisenmengersyndroom en proteïnurie, maar voorzichtigheid is om bovengenoemde redenen geboden.