Sympathicomimetisch syndroom door auto-intoxicatie met methylfenidaat

Inleiding

Methylfenidaat werd in 1944 gesynthetiseerd en is verwant aan de amfetaminen. Het farmacon werd aanvankelijk toegepast als analepticum bij patiënten met een overdosis barbituraten. Tegenwoordig is het voornamelijk geïndiceerd bij patiënten met aandachtstekort-hyperactiviteitstoornis (ADHD). Methylfenidaat wordt de laatste jaren in toenemende mate voorgeschreven, onder meer door de stijging van het aantal kinderen bij wie de diagnose ‘ADHD’ wordt gesteld. Het middel is momenteel dan ook de meest gebruikte psychostimulans in Nederland. Methylfenidaat is voorts geregistreerd voor de behandeling van narcolepsie. Daarnaast wordt het soms ingezet bij de behandeling van mensen met depressie, mensen met persisterende sufheid door het gebruik van opioïden en terminale patiënten.

Het aantal meldingen over misbruik van methylfenidaat neemt toe.1 2 Het farmacon is wegens zijn stimulerende werking op het centrale zenuwstelsel en zijn brede beschikbaarheid een populair stimulerend middel geworden. De psychotrope werking van methylfenidaat, met name het ontstaan van euforie, is vergelijkbaar met de effecten van amfetamine, methyleendioxymetamfetamine (MDMA; ecstasy) en cocaïne. Daarnaast bestaat er een verband tussen ADHD en het gebruik van dit soort middelen. Er zijn dan ook gegronde redenen om aan te nemen dat het misbruik van methylfenidaat in de nabije toekomst zal toenemen en daardoor ook de kans op intoxicaties.

In de navolgende ziektegeschiedenis beschrijven wij een potentieel ernstige intoxicatie met methylfenidaat in combinatie met alcoholgebruik.

ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 31-jarige man, werd met spoed naar ons ziekenhuis verwezen in verband met een tentamen suicidii. Hij vertelde dat hij 2 h tevoren meer dan 100 tabletten methylfenidaat 10 mg en 20 tabletten ibuprofen 400 mg had ingenomen. Daarnaast had hij 2 flessen wijn gedronken. De voorgeschiedenis vermeldde een eerdere auto-intoxicatie 5 jaar tevoren, waarna patiënt was opgenomen in een psychiatrisch ziekenhuis. Een jaar geleden werd de diagnose ‘ADHD’ gesteld en kreeg patiënt methylfenidaat 30 mg 5 dd voorgeschreven.

Bij aankomst zagen wij een dronken, onrustige man. Hij liep rond, was obstinaat en reageerde niet adequaat. Het viel op dat hij persevereerde en confabuleerde, waarbij hij auditieve hallucinaties leek te hebben. Daarnaast was zijn motoriek ongecoördineerd. De bloeddruk bedroeg 100/60 mmHg bij een polsfrequentie van 100/min. De lichaamstemperatuur was 36,5°C. De pupillen waren wijd en isocoor. Aan hart, longen en abdomen werden geen afwijkingen vastgesteld.

Bij het laboratoriumonderzoek werd in het bloed een kaliumconcentratie gemeten van 3,4 mmol/l (referentiewaarde: 3,8-5,0 mmol/l) en een natriumconcentratie van 139 mmol/l (referentiewaarde: 135-146 mmol/l). Oriënterend onderzoek van de nier- en leverfunctie leverde geen bijzonderheden op. De ethanolspiegel in het plasma was 2,7 promille. Het elektrocardiogram toonde, behoudens een sinustachycardie, geen afwijkingen.

Patiënt werd behandeld met actieve kool 50 g per os, in combinatie met een laxans (magnesiumsulfaat 20 g). In verband met de mogelijk letale dosis methylfenidaat werd patiënt ter observatie opgenomen op de afdeling Intensive Care. Naast vocht kreeg hij kaliumchloride toegediend. Omdat hij ibuprofen had ingenomen, werd tevens een protonpompremmer (omeprazol) gegeven. Na enkele uren bleek patiënt last te hebben van urineretentie, waarvoor hij eenmalig werd gekatheteriseerd. De toediening van actieve kool en laxans werd herhaald.

De volgende dag was de motorische onrust afgenomen en resteerde nog een geringe mate van dyskinesie van de schoudergordel. Patiënt sprak over een gejaagd gevoel en palpitaties. Op de monitor werd onveranderd een sinustachycardie gezien. Het verdere beloop was ongecompliceerd, zodat patiënt 36 h na opname werd ontslagen uit het ziekenhuis. De geconsulteerde psychiater had inmiddels de nazorg met patiënt besproken.

Naderhand volgde toxicologische analyse van serummonsters door middel van gaschromatografie in combinatie met massaspectrometrie. Het bloed dat bij opname was afgenomen toonde een toxische methylfenidaatspiegel van 176 ?g/l; het therapeutische bereik is 5-40 ?g/l.3 De serumconcentratie methylfenidaat was 7 h na de opname gedaald naar 36 ?g/l. Het farmacon was 14 h na opname niet meer detecteerbaar, dat wil zeggen dat de concentratie

beschouwing

Epidemiologie

Methylfenidaat is geregistreerd voor de behandeling van ADHD en narcolepsie. Het gebruik is in Nederland de laatste jaren sterk gestegen.4 In de periode 1997-2005 is het aantal voorschriften voor methylfenidaat dat is geregistreerd door het College voor zorgverzekeringen en de Stichting Farmaceutische Kengetallen toegenomen van 66.000 naar 337.000. (www.gipdatabank.nl/index.asp?scherm=zoekScherm&infoType=g&knop=zoeken). Het aantal intoxicaties met methylfenidaat, waarvoor artsen het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum raadpleegden, nam van 1999 tot 2004 toe met 216 tot ruim 200.2 Het register van een regionaal Amerikaans centrum voor vergiftigingen vermeldde in 2 jaar tijd 289 intoxicaties met methylfenidaat. Van 251 patiënten was de leeftijd 18 jaar of jonger. Doorgaans was de intoxicatie met methylfenidaat accidenteel. Bij een derde van de patiënten ontstonden symptomen als tachycardie, agitatie en lethargie; dit gold met name gevallen van misbruik of tentamen suicidii. Alle patiënten overleefden de intoxicatie.5

Farmacologie

Methylfenidaat is een amfetamineanalogon en heeft een sympathicomimetische werking. Het mechanisme berust waarschijnlijk op remming van de heropname van noradrenaline en dopamine, remming van monoamineoxidase en verhoogde afgifte van noradrenaline en dopamine uit de presynaptische zenuwuiteinden.6-8 Stimulatie van het sympathische zenuwstelsel door methylfenidaat doet de hartfrequentie toenemen, de bloeddruk stijgen en de doorbloeding verschuiven van de huid en de ingewanden naar de skeletspieren. Ook verwijden de pupillen en de bronchioli zich en stijgt de bloedglucoseconcentratie. Tevens stimuleert methylfenidaat het centrale zenuwstelsel, hetgeen leidt tot een verhoogde motorische activiteit, een grotere oplettendheid, een helderder denkvermogen, een verminderde vermoeidheid en tot euforie.6

Na orale inname wordt methylfenidaat vrijwel volledig geresorbeerd. Vanwege het ‘first pass’-effect bedraagt de biologische beschikbaarheid ongeveer 30. Na toediening van methylfenidaat wordt binnen 1-2 h de maximale plasmaconcentratie bereikt.1 9 Het verdelingsvolume is 11-33 l/kg lichaamsgewicht.8 9 Methylfenidaat wordt uitgebreid gemetaboliseerd. De belangrijkste metaboliet is het vrijwel inactieve ?-fenyl-2-piperidine-azijnzuur, waarvan 30-60 keer zo hoge bloedspiegels worden bereikt als van de moederstof.7-11 Excretie vindt vooral via de nieren plaats in de vorm van dit ?-fenyl-2-piperidine-azijnzuur.7 9 De eliminatiehalfwaardetijd is 1-2 h.1 7 9

Toxicologie

De risico’s die zijn verbonden aan het therapeutische gebruik van methylfenidaat en andere amfetamineanaloga hebben onlangs geleid tot een extra waarschuwing van de Amerikaanse Food and Drug Administration. De aanleiding voor deze waarschuwing vormden 25 meldingen van plotselinge dood. Bij 17 patiënten waren amfetaminen toegepast, terwijl 8 van hen behandeld werden met methylfenidaat. Van deze 8 patiënten waren er 7 in de leeftijd van 1-18 jaar.12 13 In deze leeftijdscategorie is plotselinge dood doorgaans het gevolg van hartritmestoornissen bij aandoeningen als het lange-QT-tijdsyndroom en cardiomyopathie.13

Bij een accidentele of intentionele intoxicatie met methylfenidaat kan het zogenaamde sympathicomimetisch syndroom optreden. De verschillende symptomen die zich hierbij voordoen, zijn weergegeven in de tabel.1 9 14 Een methylfenidaatintoxicatie kan letaal verlopen. Zo is een fataal beloop gerapporteerd na inname van methylfenidaat in een dosis van 5 mg/kg.3 De beschreven patiënt zou meer dan 1000 mg hebben ingenomen, hetgeen overeenkomt met tenminste 12 mg/kg. Misbruik van methylfenidaat geschiedt ook wel via de intranasale en intraveneuze route, met alle gevaren van dien.1 7 15

Bij een intoxicatie met methylfenidaat en gelijktijdige inname van alcohol ontstaat naast het inactieve ?-fenyl-2-piperidine-azijnzuur een andere metaboliet, namelijk ethylfenidaat.10 11 Bij therapeutische doseringen van methylfenidaat wordt deze metaboliet niet of in zeer geringe mate gevormd. Ethylfenidaat is een actieve metaboliet met stimulerende eigenschappen. De mate van activiteit is niet bekend, maar wanneer de metaboliet in hoge concentraties aanwezig is, kan deze de effecten van methylfenidaat versterken.10 11 Toxicologisch onderzoek bij de patiënt toonde toxische bloedspiegels van methylfenidaat en nog hogere concentraties ethylfenidaat. Hoewel de exacte ethylfenidaatspiegel niet bekend was, kan de metaboliet zeker hebben bijgedragen aan het klinische beeld.

Therapie

Na accidentele ingestie van methylfenidaat door kleine kinderen kan bij doses 16 Ernstigere accidentele vergiftigingen vergen, evenals de intentionele intoxicaties bij andere leeftijdsgroepen, klinische observatie en behandeling. Deze behandeling heeft 2 elementen, namelijk het voorkómen van verdere resorptie en het nemen van ondersteunende maatregelen. Maaglavage is een zinvolle interventie tot 1-2 h na het ingestietijdstip, evenals resorptieverhindering door toediening van actieve kool en een laxans. Hierbij dient men de gebruikelijke contra-indicaties en voorzorgen in acht te nemen. Gezien het grote verdelingsvolume van methylfenidaat is het niet mogelijk de eliminatie door middel van hemodialyse of hemoperfusie te versnellen. Een specifiek antidotum is niet beschikbaar.9

Ondersteunende maatregelen en symptomatische therapie zijn vooral gericht op de circulatie, de ventilatie en het centraal zenuwstelsel. Bij een ernstige intoxicatie is bewaking van het hartritme vereist. Een sinustachycardie wordt in de meeste gevallen goed verdragen. Bij ernstige hypertensie is een ?-adrenerge antagonist, zoals fentolamine, aangewezen, een ?- en ?-blokker, zoals labetalol, een vasodilatator, zoals nitroprusside, of een calciumantagonist, zoals amlodipine.1 Eventuele shock wordt bestreden door infusie van vocht. Zonodig wordt zuurstof toegediend. In geval van hyperthermie dient rehydratie plaats te vinden en actief te worden gekoeld. Bij ernstige hyperthermie kan de toediening van dantroleen 3 mg/kg in 1 h worden overwogen, hoewel dit nauwelijks invloed heeft op de klinische uitkomst.

Rabdomyolyse vereist toediening van vocht en natriumbicarbonaat, om zo de uitscheiding van myoglobine te versnellen en nierinsufficiëntie tegen te gaan.

Het verminderen van sensorische prikkels en toediening van benzodiazepinen hebben meestal een gunstig effect op hyperactiviteit en agitatie. Bij extreme agitatie is er een indicatie voor haloperidol. Benzodiazepinen zijn ook aangewezen bij patiënten met convulsies.1

conclusie

Bij de beschreven patiënt was er een potentieel letale intoxicatie met methylfenidaat in combinatie met het gebruik van alcohol. Patiënt toonde het sympathicomimetisch syndroom. In ernstige gevallen kan dit leiden tot hartritmestoornissen, diffuse intravasale stolling en rabdomyolyse met nierinsufficiëntie. De behandeling bestaat uit resorptieverhinderende maatregelen, gevolgd door zorgvuldige observatie, symptomatische therapie en ondersteuning van vitale functies.

Het aantal prescripties van methylfenidaat in Nederland stijgt. Daarnaast is er een verband tussen ADHD en middelenmisbruik. Het ligt daardoor voor de hand dat het aantal intoxicaties zal stijgen. Bij hoge doseringen methylfenidaat kunnen zich levensbedreigende complicaties voordoen. Gelijktijdig alcoholgebruik met synthese van ethylfenidaat vormt hierbij een extra risico.

Prof.dr.D.R.A.Uges, Laboratorium voor Therapeutic Drug Monitoring, Apotheek, Universitair Medisch Centrum Groningen, verrichtte de bepalingen van methyl- en ethylfenidaat.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.