Science onthult mogelijke fraude bij alzheimeronderzoek

Twee zwarte toetsenbord toetsen met de woorden "Copy" en "Paste".
Erna C. van Balen
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2022;166:D7136
Download PDF

Mogelijke fraude in een toonaangevende Nature-publicatie leidt volgens diverse Engelstalige media tot verdere twijfels over de amyloïdhypothese en het daarin geïnvesteerde geld. Is dat terecht? Nederlandse onderzoekers denken van niet. De wetenschappelijke fraude zelf vinden ze ernstiger.

Mogelijk is in een toonaangevende publicatie uit 2006 in vakblad Nature geknoeid met afbeeldingen van western blots. De conclusies dat A-bèta-oligomeren een grote rol spelen bij het ontstaan van de ziekte van Alzheimer, zouden daarmee op losse schroeven komen te staan. Daarmee zouden tientallen miljoenen dollars verspild zijn, onthulde vakblad Science onlangs.

Figuur
Voorbeeld van een western blot
Figuur | Voorbeeld van een western blot
In een western blot worden eiwitten van elkaar gescheiden en geïdentificeerd op basis van onder andere molecuulgewicht. De eiwitten in dit voorbeeld zijn zichtbaar gemaakt met rood fluorescerende antilichamen (dit is niet de omstreden western blot uit het Nature-artikel). Bron: Wikipedia (foto: Tim Vickers).

In de betreffende studie wisten Sylvain Lesné en zijn collega’s van de University of Minnesota (Twin Cities) een specifieke Aβ-oligomeer met een gewicht van 56 kD (Aβ*56) te isoleren uit de hersenen van oudere muizen met geheugenproblemen. Als ze dit vervolgens toedienden aan jonge ratten, kregen die ook last van dit typische alzheimerverschijnsel. De auteurs concludeerden daarop dat deze specifieke vorm van Aβ*56 betrokken moet zijn bij geheugenklachten van patiënten met de ziekte van Alzheimer, onafhankelijk van plaquevorming.

De studie was een van de vele waarin de rol van Aβ-oligomeren bij het ontstaan van alzheimer is onderzocht. Inmiddels blijkt dat de afbeeldingen uit de oorspronkelijke publicatie uit 2006 mogelijk gemanipuleerd zijn: ze lijken simpelweg te zijn gedupliceerd. Daarna bleken ook meer dan 20 andere artikelen van Lesné – waarvan 10 over Aβ*56 – afbeeldingen te bevatten waaraan gesleuteld leek te zijn. Lesné wilde tegenover Science niet reageren op de bevindingen.

Resultaten nooit gerepliceerd

Terugkijkend op de tijd waarin Lesné zijn onderzoek deed, begrijpt Marcel Verbeek, universitair hoofddocent bij het Donders Institute for Brain, Cognition and Behaviour van het Radboudumc in Nijmegen, wel waarom de studie van Lesné ‘toonaangevend’ wordt genoemd. ‘In die tijd werd veel onderzoek gedaan naar de rol van Aβ-oligomeren. Dat deze onderzoekers een tot dan toe onbekend oligomeer wisten te isoleren, vormde destijds het gewenste antwoord op een veelgestelde vraag. Achteraf gezien was dat misschien iets te toevallig’, zegt Verbeek. De resultaten van Lesné zijn nooit gerepliceerd, maar dat geldt volgens Verbeek voor wel meer alzheimeronderzoek.

‘En dat is ook het mooie van wetenschap,’ vindt Wiesje van der Flier, wetenschappelijk directeur van het Alzheimercentrum van Amsterdam UMC. ‘Het resultaat is pas iets waard als het gerepliceerd kan worden. Dat is hierbij niet gelukt, dus de rol van dit specifieke oligomeer is kennelijk niet zo belangrijk, of die rol is er misschien wel helemaal niet. Dat is het zelfregulerend vermogen van wetenschap.’ Ze is niet erg onder de indruk van de oorspronkelijke resultaten van Lesné – ze kent de onderzoeker en zijn werk niet. Ook kende ze deze specifieke subvorm van Aβ-oligomeren niet en wist ze niet dat die mogelijk bijzondere relevantie had. ‘Dat heeft hij dus ook niet. En dat denkt ook echt niemand’, zegt de klinisch onderzoeker laconiek.

Onderzoekers: amyloïdonderzoek is geen weggegooid geld

Toch betekent dit niet dat al het alzheimeronderzoek aan Aβ-oligomeren dat sinds 2006 gedaan is, waardeloos is. ‘De aanwezigheid van amyloïd heeft een voorspellende waarde voor geheugenachteruitgang bij mensen’, zegt Van der Flier. Hoewel het opruimen van amyloïdplaques tot nu toe klinisch nog geen overtuigend effect heeft, denkt zowel Van der Flier als Verbeek dat Aβ-oligomeren wel degelijk een rol spelen bij het ontstaan van alzheimer. ‘We weten dat Aβ-oligomeren bestaan en dat ze een toxisch effect hebben. Maar het is zeker niet de enige factor die een rol speelt bij deze multifactoriële aandoening’, aldus Verbeek.

Zonder deze studie had de wereld er niet anders uitgezien, denken beide wetenschappers: ook dan waren ze bij amyloïd uitgekomen. Dat de miljoenen aan investeringen die in amyloïdonderzoek gedaan zijn, weggegooid geld zouden zijn, zoals het stuk in Science en ook sommige Engelstalige media suggereren, herkennen beide onderzoekers dan ook niet. Van der Flier vindt dat te veel eer voor de mogelijk frauduleuze studie van Lesné: er zijn niet enkel en alleen op basis van deze ene Aβ*56-subvorm investeringen gedaan in alzheimeronderzoek. ‘Misschien geldt het punt van geldverspilling voor vervolgonderzoek specifiek naar dit Aβ*56 wel, maar zeker niet voor het alzheimeronderzoek in het algemeen’, vindt Verbeek.

Ook de suggestie dat op basis van de studie van Lesné medicatie ontwikkeld zou zijn, klopt volgens de onderzoekers niet. Er is slechts 1 middel op de markt dat amyloïdplaques opruimt, aducanumab, en dan alleen in de Verenigde Staten. De toelating ervan, vorig jaar, was omstreden vanwege het geringe klinische effect – in december 2021 reden voor de EMA om het middel niet toe te laten tot de Europese markt.

Beeldmanipulatie

De mogelijke fraudezaak kwam aan het rollen doordat arts en neurowetenschapper Matthew Schrag van Vanderbilt University in Nashville in de literatuur was gedoken op zoek naar bewijs in een andere mogelijke fraudezaak: onderzoek naar de werkzaamheid van het experimentele alzheimermedicijn simufilam. In zijn zoektocht kreeg hij ook het artikel van Lesné onder ogen. Op Pubpeer, een website waarop wetenschappers al dan niet anoniem hun zorgen kunnen uiten over gepubliceerde artikelen, zag hij dat er mogelijk iets aan de hand was met de studie van Lesné.

Bij die andere mogelijke fraudezaak was ook de Nederlandse fraude-adviseur Elisabeth Bik betrokken. Deze in Californië woonachtige microbioloog houdt zich sinds 2014 bezig met de opsporing van gemanipuleerde afbeeldingen in wetenschappelijke publicaties. Op verzoek van Science keek zij naar de artikelen die Schrag als verdacht had bestempeld. Zij was het eens met de conclusies over de paper van Lesné.

Had Nature steken laten vallen bij het publicatieproces van Lesnés artikel? Bik nuanceert dat. ‘In die tijd waren mensen niet bedacht op dit soort digitale beeldmanipulatie. Programma’s als Photoshop waren pas een paar jaar in gebruik. Toen keek je nog niet naar plaatjes met het idee dat ze gemanipuleerd zouden kunnen zijn’, zegt Bik. Tegenwoordig zou een Nature of Science daar echter niet meer mee weg komen, denkt ze.

Ook Verbeek begrijpt dat gemanipuleerde afbeeldingen aan de aandacht van de hoofdonderzoeker, maar ook aan die van peer-reviewers en andere onderzoekers, kunnen zijn ontglipt. ‘Je kunt niet alles controleren wat jouw postdoc doet. Ook het opsporen van dit soort onregelmatigheden is lastig: dan moet je alle afbeeldingen echt met een loep gaan bestuderen. Daar hebben de meeste wetenschappers geen tijd voor.’

Vooral de fraude zelf is kwalijk

Van der Flier en Verbeek vinden de mogelijke fraude een slechte zaak, maar zijn niet verbaasd dat zoiets aan het licht komt. ‘Dit is niet het eerste voorbeeld van wetenschappelijk wangedrag, en het zal ook niet het laatste zijn. Dit soort onthullingen raken ieder vakgebied, helaas nu ook dat van alzheimeronderzoek’, verzucht Verbeek.

Het is dan ook niet zozeer de inhoudelijke invloed van de fraude op het alzheimeronderzoek, maar vooral de fraude zelf die kwalijk is, benadrukken Van der Flier en Verbeek. Verbeek: ‘Alzheimeronderzoek is de laatste tijd al negatief in het nieuws geweest. Deze zaak doet de publieke perceptie van wetenschap en wetenschappers, in het bijzonder die in het alzheimerveld, zeker geen goed.’

Auteursinformatie

Drs. E.C. van Balen, MPhil, nieuwsredacteur, Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, Amsterdam.

Contact E.C. van Balen (e.vanbalen@ntvg.nl)

Belangenverstrengeling

Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld.

Auteur Belangenverstrengeling
Erna C. van Balen ICMJE-formulier
Dit artikel is gepubliceerd in het dossier
Journalistiek

Gerelateerde artikelen

Reacties