Overdosis van flunitrazepam en enkele andere benzodiazepinen; ervaringen van het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum
Open

Onderzoek
11-11-1986
P.N.J. Langendijk, A.C. van Loenen en A.N.P. van Heijst

Bij het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum werden in 1983 en 1984 411 informatie-aanvragen ontvangen wegens (vermoede) flunitrazepamintoxicaties. In vijf gevallen werd een dodelijke afloop gemeld en in 63 gevallen (sub)coma (Reed I-IV). Deze getallen zijn voor flunitrazepam aanzienlijk hoger dan voor andere benzodiazepine-hypnotica. Opvallend bij flunitrazepam is het vaak ontstaan van ademhalingsdepressie (n = 16) en hypotensie (n = 26) in vergelijking met andere benzodiazepine-hypnotica.

Op grond van deze gegevens lijkt bij (vermoede) flunitrazepamintoxicaties eerdere klinische observatie noodzakelijk, waardoor respiratoire en cardiovasculaire complicaties tijdig onderkend en behandeld kunnen worden.

Inleiding

INLEIDING

Flunitrazepam (FNP; Rohypnol) is sinds 1979 in Nederland verkrijgbaar. FNP behoort tot de inmiddels grote groep der benzodiazepinen. Deze middelen zijn thans, dank zij hun betrekkelijk geringe toxiciteit in vergelijking met de middelen die voorheen werden toegepast, de meest voorgeschreven slaapmiddelen. Zij zijn tevens een belangrijk bestanddeel van het aantal informatie-aanvragen bij het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum (NVIC) van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieuhygiëne. De figuur geeft hiervan een overzicht over de laatste twintig jaar.

Gezien het kleine aantal gevallen met dodelijke afloop ten gevolge van een overdosis van benzodiazepinen en het algemeen geaccepteerde feit dat de benzodiazepinen wat betreft hun schadelijkheid na overdosis tot de veilige geneesmiddelen behoren,1 zou men wellicht geneigd zijn aan patiënten met een dergelijke intoxicatie minder aandacht te schenken. Een eerste inventarisatie van verstrekte informaties over (vermoede) FNP-vergiftigingen toonde echter een opvallend hoog aantal gevallen van coma, ademhalingsdepressie en bloeddrukdaling, alsmede vijf gevallen met dodelijke afloop. Dit bracht ons ertoe de opgegeven verschijnselen van vergiftigingen met FNP en drie andere veel als hypnotica voorgeschreven benzodiazepinen: nitrazepam (o.a. Mogadon, Dumolid, Nitradorm, Nitrazephar en Nitrazepamum), flurazepam (o.a. Dalmadorm en Flurazepamum) en temazepam (o.a. Normison, Euhypnos, Levanxol en Temazepamum) nader aan een onderzoek te onderwerpen. Hieraan vooraf wordt ingegaan op enkele eigenschappen van FNP.

EIGENSCHAPPEN VAN FLUNITRAZEPAM EN COMPLICATIES

Farmacologie en farmacokinetiek.

FNP is een van de meest actieve vertegenwoordigers van de benzodiazepinen.2 Dit blijkt o.a. uit de lage therapeutische doseringen (1-2 mg) en de lage concentratie die nodig is om specifiek gevonden 3H-diazepam van de benzodiazepinereceptor te verdringen.3 Na orale toediening wordt het snel en voor 80-90 geabsorbeerd.4-6 FNP is zeer lipofiel en penetreert snel en gemakkelijk in het centrale zenuwstelsel. De grote lipofiliteit van FNP komt o.a. tot uiting in het grote verdelingsvolume (Vd = 3-7 lkg)467 en de lange distributiefase van 20-24 uur,68 waarin het zich onderscheidt van de meeste andere benzodiazepinen. Tevens is de plasma-eiwitbinding minder dan bij andere benzodiazepinen (77-79 resp. 90-99).4 De eliminatie halfwaardetijd van FNP bedraagt 15-30 uur.467

Bijwerkingen.

De meest voorkomende bijwerkingen zijn sufheid, vermoeidheid, coördinatiestoornissen (‘hang-over’-effecten) en kortdurend geheugenverlies. Paradoxale reacties (agitatie, agressie en opwinding) kunnen vooral bij kinderen en bejaarden optreden. Na intraveneuze toediening ontstaan bovendien vaak ademhalingsdepressie en hypotensie.9-12 Zowel een toe- als afname in ademfrequentie kan daarbij worden waargenomen. Arteriële bloedgaswaarden veranderen in belangrijke mate ten opzichte van hun uitgangswaarden (stijging PaCO2 en daling PaO2).10 Het primaire cardiovas culaire effect van FNP is perifere vasodilatatie.12 Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door een direct relaxerend effect op de gladde spieren van de arteriële vaatwand.13 Hiermee onderscheidt FNP zich van bijv. diazepam, waarbij een dergelijk verschijnsel niet aangetoond is. De daling van de bloeddruk is hoofdzakelijk terug te voeren op deze vasodilatatie.12

Toxicologie.

Na overdosis van FNP kunnen ernstige intoxicatiesymptomen, zoals bewustzijnsdaling tot coma toe, ataxie, hypotensie en ademhalingsdepressie optreden. Een versterkte hypotonie verklaart de zo karakteristieke spierverslapping met complicaties als asfyxie, doordat de kaakspieren verslappen waardoor de tong naar achteren kan zakken en de luchtweg kan worden afgesloten. Overige verschijnselen kunnen teruggevoerd worden op farmacologische effecten (dysartrie, hyporeflexie, visusstoornissen door verslapping van de oogspieren), op reeds bekende bijwerkingen (agitatie, agressie en opwinding) of op aspecifieke prikkeling van het maag-darmepitheel (misselijkheid, braken).14

Behandeling.

In principe verschilt een FNP-intoxicatie niet van andere benzodiazepine-intoxicaties, zodat de behandeling dezelfde kan zijn. Deze dient gericht te zijn op het voorkómen van absorptie door de maag te spoelen (nog zinvol tot vele uren na ingestie), gevolgd door het toedienen van geactiveerde kool en een osmotisch werkzaam laxans (zoals natriumsulfaat). Het grote distributievolume, de eiwitbinding, het vrijwel volledige metabolisme (tot inactieve metabolieten) en de relatief hoge klaring van FNP maken versnelde eliminatie door middel van geforceerde diurese, hemodialyse en hemoperfusie onmogelijk en niet zinvol. Met het gebruik van antagonisten zoals Ro-15-1788, een specifieke benzodiazepine-antagonist, en 4-aminopyridine is nog onvoldoende klini sche ervaring opgedaan om algemene toepassing te rechtvaardigen.1516

In de praktijk blijkt een symptomatische therapie te voldoen. Door ondersteuning van vitale functies als ademhaling (eventueel beademen) en bloeddruk voorkomt men enerzijds primaire aandoeningen ten gevolge van (hersen)ischemie en verminderde perfusie, anderzijds wordt hiermee de klarende werking van lever en nieren in stand gehouden, zodat geen patstelling ontstaat in het vergiftigingsverloop. De symptomatische therapie dient tevens gericht te zijn op het voorkómen van secundaire aandoeningen zoals aspiratiepneumonie (algemeen: infecties). (Intensieve) klinische observatie is hiervoor noodzakelijk, zeker in de eerste 24 uur.

METHODE

Gegevens over aantal en ernst van de vier onderzochte benzodiazepine-derivaten die in overdosis werden ingenomen, werden verkregen uit de informatieverzoeken en de ‘follow-up’-vragenformulieren, binnengekomen bij het NVIC.14 Voor dit onderzoek zijn in ca. 60 van de gemelde benzodiazepine-intoxicaties follow-up-vragenformulieren verzonden. De respons hierop was ca. 70.

De informatieverstrekking en follow-up-vragenformulieren over (vermoede) vergiftigingen met de vier benzodiazepinen in 1983 en 1984 werden retrospectief beoordeeld. Een onderlinge vergelijking van vergiftigingen met FNP, nitrazepam, flurazepam en temazepam werd opgesteld voor de frequentie en de melding van ernstige bewustzijnsdaling, ademhalingsdepressie, hypotensie en eventuele sterfte. Hierbij werd onderscheid gemaakt in innemen van uitsluitend benzodiazepine en in combinatie innemen (inclusief andere geneesmiddelen en alcohol). In het kader van dit onderzoek werd niet getracht een verband te leggen tussen ingenomen hoeveelheid en ernst van de intoxicatie, omdat deze gegevens moeilijk op hun betrouwbaarheid zijn te toetsen en slechts in incidentele gevallen FNP-concentraties in het plasma bekend waren.

Onder ernstige bewustzijnsdaling werd de vermelding van subcoma of coma verstaan, eventueel gebaseerd op een indeling volgens Reed. Alle andere gemelde veranderingen in bewustzijnstoestand zoals sufheid, somnolentie, sopor e.d. zijn niet in het overzicht opgenomen, maar uitsluitend apart voor FNP-intoxicaties vermeld. Ademhalingsdepressie werd genoteerd wanneer deze als zodanig was vermeld, of in het geval van beademing. Wanneer sprake was van een systolische bloeddruk lager dan 80 mmHg en (of) een diastolische bloeddruk lager dan 60 mmHg, of als bloeddrukdaling als zodanig was omschreven, werd dit als hypotensie beschouwd.

Om inzicht te verkrijgen in een mogelijke samenhang tussen het vóórkomen van benzodiazepine-intoxicaties en het voorschrijfpatroon is onderzocht of er gegevens waren die inzicht verschaften in het landelijke verbruik van benzodiazepinen. Door de Vereniging van Nederlandse Ziekenfondsen werden deze gegevens betreffende de ziekenfondsverzekerden (ca. 70 van de Nederlandse bevolking) ter beschikking gesteld.

RESULTATEN

In tabel 1 is een overzicht gegeven van het aantal verzoeken om inlichtingen over FNP, nitrazepam, flurazepam en temazepam in 1983 en 1984 voor personen vanaf 12 jaar. Opvallend is het hoge aantal (vermoede) FNP-vergiftigingen; 411, ca. het dubbele van een van de andere. Het optreden van coma, ademhalingsdepressie en hypotensie wordt eveneens vaker gemeld bij FNP dan bij de andere benzodiazepinen. Dit is het geval zowel in absolute (n) als in relatieve zin (). Dit onderscheid is ook aantoonbaar voor die gevallen waarin uitsluitend het benzodiazepine is ingenomen.

Naast de eerder vermelde symptomen zijn in volgorde van afnemende frequentie waargenomen: bewustzijnsdaling (53: sufheid, somnolentie, sopor); ataxie, hypotonie, duizeligheid (8,3); stemmingsontregeling (4,4: agitatie, onrust, opwinding, agressie); dysartrie (3,6); amnesie (1,5); bradycardie (0,7) en nystagmus (0,5).

In tabel 2 is het gebruik van hypnotica door de ziekenfondsverzekerden in 1983 ter referentie weergegeven. Bij vergelijking met tabel 1 blijkt dat het voorschrijfpatroon van de onderzochte benzodiazepinen (cursief weergegeven) in het geheel niet overeenstemt met de frequentie van (vermoede) vergiftigingen, noch met de incidentie van de waargenomen symptomen.

BESCHOUWING EN CONCLUSIE

De benzodiazepinen worden in het algemeen beschouwd als middelen met een grote therapeutische breedte, waarvan de intoxicaties een minder ernstig verloop hebben dan de voorheen gebruikte barbituraten.117-21 Op grond van de hier gepresenteerde gegevens lijkt echter een zekere nuancering van het verloop van intoxicaties van enkele benzodiazepinen op haar plaats. In meer dan 15 van FNP-vergiftigingen treedt coma op, al of niet gepaard gaande met ademhalingsdepressie (3,9) en (of) hypotensie (6,3); meer dan tweemaal zo vaak als bij de andere drie beschouwde benzodiazepinen. Direct of indirect ten gevolge hiervan zijn in 1983 en 1984 bij het NVIC vijf gevallen met dodelijke afloop gemeld.

In een vergelijkend onderzoek van vijf benzodiazepinen door de Oostenrijkse vergiftigingsinformatiecentrale werd geconcludeerd dat FNP het meest toxisch is in vergelijking met bromazepam, diazepam, lorazepam en oxazepam.22 Bij FNP werd in 18 van de vergiftigingsgevallen (n = 22) coma gemeld, in 9 ademhalingsdepressie en in 36 van de gevallen hypotensie. In dit onderzoek werden geen dodelijke intoxicaties genoemd. De frequentie van de symptomen bij FNP was ca. 1½-3 maal zo hoog als bij de andere vier benzodiazepinen.

In Frankrijk werden in de eerste 15 maanden na introductie van FNP maar liefst 706 FNP-intoxicaties gemeld aan het vergiftigingeninformatiecentrum in Parijs,23 één van de in totaal 18 centra in Frankrijk. De meest opvallende bevindingen hierbij waren: het optreden van depressie van het centrale zenuwstelsel na een in het algemeen lagere dosering van FNP dan bij andere benzodiazepinen: ademhalingsdepressie, in 2 van alle intoxicaties; hypotensie, in 9 van de gevallen waarin alleen FNP was ingenomen (n = 131). In dit onderzoek werd geen melding gemaakt van sterfte. De auteurs vermelden verder nog als opvallend symptoom: bradycardie, in ca. 2 van de gevallen.

In de literatuur zijn verder casuïstische mededelingen over FNP-vergiftigingen gepubliceerd waarin coma, ademhalingsdepressie, hypotensie en zelfs tweemaal hartstilstand worden genoemd.1624-26 Weliswaar hebben deze gevallen betrekking op vier risicopatiënten (coma na anesthesie als gevolg van het voor anesthesie innemen van FNP,16 chronische hypercapnie,24 hoge leeftijd,25 en decompensatio cordis met bradycardie26), maar de in deze situaties gebruikte doses (1-4 mg) bevestigen de relatieve toxiciteit van FNP.

Verklaringen voor dit afwijkende gedrag van FNP kunnen liggen in de eigenschappen van het geneesmiddel zelf en (of) bij de gebruikers ervan. Wat betreft de eigenschappen van FNP belichtten wij reeds farmacokinetische en farmacologische aspecten die een mogelijk verschil in toxiciteit na een overdosis kunnen verklaren. Een zeer snelle absorptie na orale toediening (de halfwaardetijd van absorptie is ca. 11 min. bij therapeutische doseringen),6 gecombineerd met de relatief lage plasma-eiwitbinding en hoge lipofiliteit kunnen snel tot hoge concentraties FNP in het centrale zenuwstelsel leiden.27 Door deze eigenschappen heeft orale toediening of overdosis van FNP mogelijk hetzelfde effect als een intraveneuze bolusinjectie. Ademhalingsdepressie en hypotensie na intraveneuze toediening van benzodiazepinen is als bijwerking geen onbekend verschijnsel. Het direct relaxerende effect op gladde-spierweefsel zou het verhoogde voorkomen van hypotensie bij FNP-vergiftigingen in belangrijke mate (mede) kunnen verklaren.13

Wat betreft de gebruikers zij opgemerkt dat FNP in de regel voorgeschreven wordt bij ernstige slaapstoornissen die niet op andere middelen (inclusief andere benzodiazepinen) reageren. Ook in kringen van drugsverslaafden is FNP een populair middel; misschien is het effect van de sterke anterograde amnesie voor hen van belang.2829

Als laatste vormt het feit dat het aantal (vermoede) FNP-vergiftigingen evenals de frequentie van de symptomen bij FNP (zie tabel 1) hoger is dan op grond van het aantal afleveringen verwacht zou kunnen worden (zie tabel 2) een aanwijzing voor een verhoogde intoxicerende werking van de stof.

De conclusie is dat bij het NVIC frequenter om informatie wordt gevraagd over FNP dan over andere benzodiazepinen. Daarbij worden tevens vaker ernstige verschijnselen als coma, ademhalingsdepressie en hypotensie vermeld. Het lijkt daarom gerechtvaardigd bij een (vermoede) FNP-intoxicatie eerder tot klinische observatie over te gaan om dergelijke symptomen tijdig te onderkennen en te kunnen behandelen.

De auteurs danken de Vereniging van Nederlandse Ziekenfondsen (C.Landheer Jr. en drs.C.de Klein) voor het beschikbaar stellen van de gebruiksstatistieken van hypnotica in Nederland en prof.dr.B.Sangster (NVIC) voor zijn bruikbaar commentaar.

Literatuur

  1. Greenblatt DJ, Shader RI. Benzodiazepines in clinicalpractice. New York: Raven Press, 1974: 231-61.

  2. Sternbach LH, Randall LO, Banziger R, Lehr H. Structureactivity relationships in the 1,4-benzodiazepine series. In: Burger A, ed.Drugs affecting the central nervous system. New York: Marcel Dekker, 1968; 2:237-64.

  3. Möhler H, Okada T. The benzodiazepine receptor inhuman brain. In: Priest RG, Pletscher A, Ward J, eds. Sleep research.Lancaster: MTP Press, 1979: 3-12.

  4. Boxenbaum HG, Posmanter HN, Macasieb T, et al.Pharmacokinetics of flunitrazepam following single and multiple dose oraladministration to healthy human subjects. J Pharmacokinet Biopharm 1978; 6:283-93.

  5. Cano JP, Soliva M, Hartmann D, Ziegler WH, Amrein R.Bioavailability of various galenic formulations of flunitrazepam.Arzneimittelforsch 1977; 27: 2383-8.

  6. Jochemsen R, Boxtel CJ van, Hermans J, Breimer DD.Pharmacokinetics of five benzodiazepine hypnotics in the same panel ofhealthy subjects. In: Jochemsen R, ed. Clinical pharmacokinetics ofbenzodiazepine hypnotics. Leiden, 1983: 81-94. Proefschrift.

  7. Amrein R, Cano JP, Hügin W. Pharmakokinetische undpharmakodynamische Befunden nach einmaliger intravenöser,intramuskulärer und oraler Applikation von ‘Rohypnol’. In:Hügin W, Hossli G, Gemperle M, eds. Bisherige Erfahrungen mit‘Rohypnol’ (Flunitrazepam) in der Anaesthesiologie undIntensivtherapie. Basel: Hofmann-La Roche, 1976: 39-56.

  8. Amrein R. Zur Pharmakokinetik und zum Metabolismus vonFlunitrazepam. In: Ahnefeld FW, Bergmann H, Burri C, et al, eds. Rohypnol(Flunitrazepam): Pharmakologische Grundlagen – klinische Anwendung.Berlin, Heidelberg, New York: Springer Verlag, 1978: 8-24.

  9. Schmitz JE, Lotz P, Bock KH, Fisscher A, Ahnefeld FW.Auswirkungen des Flunitrazepam auf die Atmung. In: Ahnefeld FW, Bergmann H,Burri C, et al, eds. Rohypnol (Flunitrazepam): Pharmakologische Grundlagen– klinische Anwendung. Berlin, Heidelberg, New York: Springer Verlag,1978: 67-81.

  10. Doenicke A, Suttmann H, Sohler W. Der Einfluss vonFlunitrazepam und Lormetazepam auf die Blutgase. In: Ahnefeld FW, Bergmann H,Burri C, et al, eds. Rohypnol (Flunitrazepam): Pharmakologische Grundlagen– klinische Anwendung. Berlin, Heidelberg, New York: Springer Verlag,1978: 93-8.

  11. Tarnow J, Hess W, Schmidt D, Eberlein HJ. Wirkung vonFlunitrazepam und Diazepam auf den Kreislauf koronarchirurgischer Patientenbei der Narkoseeinleitung und während der extrakorporalen Zirkulation.In: Ahnefeld FW, Bergmann H, Burri C, et al, eds. Rohypnol (Flunitrazepam):Pharmakologische Grundlagen – klinische Anwendung. Berlin, Heidelberg,New York: Springer Verlag, 1978: 119-29.

  12. Mattila MAK, Larni HM. Flunitrazepam: a review of itspharmacological properties and therapeutic use. Drugs 1980; 20:353-74.

  13. Pasch Th, Bugsch LA. Beeinflussung der glatten Muskulaturkleiner Arterien durch Analgetika, Droperidol, Diazepam und Flunitrazepam.Anesthesist 1979; 28: 283-9.

  14. Heijst ANP van, Pikaar SA. Vergiftigingen. Amsterdam,Brussel: Elsevier Medica, 1984: 100-2.

  15. Hover P, Scollo-Lavizarri G. Benzodiazepine antagonist Ro15-1788 in self poisoning: diagnostic and therapeutic use. Arch Intern Med1985; 145: 663-4.

  16. Schmutzler S, Uges D, Agoston S, Langehr D. RohypnolIntoxikation als Ursache eines postanaesthetischen Komas undBehandlungserfolg mit 4-Aminopyridin. Anesthesist 1984; 33: 294-5.

  17. Greenblatt DJ, Allen MD, Noel BJ, Shader RI. Acuteoverdosage with benzodiazepine derivatives. Clin Pharmacol Therap 1977; 21:497-514.

  18. Davis JM, Bartlett E, Termini BA. Overdosage ofpsychotropic drugs: a review. Dis Nerv Syst 1968; 29: 157-64.

  19. McBay AJ. Toxicological findings in fatal poisonings.Clin Chem 1973; 19: 361-5.

  20. Matthew H. Are there safer hypnotics than barbiturates?Lancet 1974; i: 224.

  21. Withlock FA. Suicide in Brisbane, 1956 to 1973: the drugdeath epidemic. Med J Aust 1975; i: 737-43.

  22. Jäger U, Hruby K, Haubenstock A, Fasching I.Vergleichende klinische Toxikologie von 5 Benzodiazepinderivaten. Nervenarzt1984; 55: 150-3.

  23. Mignée C, Garnier R, Conso F, Efthymiou ML,Fournier E. Intoxication aiguë par le flunitrazepam. Therapie 1980; 35:581-9.

  24. Kirchmair W, Drexel H. Atemstillstand bei19-jährigen nach Benzodiazepinen in niedriger Dosierung. Munch MedWochenschr 1983; 125: 941-2.

  25. Horwitz N. Akut sovemiddelforgiftnung med flunitrazepam(Rohypnol) hos en aeldre patient. Ugeskr Laeg 1980; 142: 2429-30.

  26. Janda Ä, Wagner G. Intraoperativer Herzstillstandund postoperatives Koma durch Flunitrazepam (Rohypnol). Anasth IntensivtherNotfallmed 1980; 15: 432-6.

  27. Breimer DD. Pharmacokinetics and biopharmaceuticalaspects of hypnotic drug therapy. In: Gouveia W, Tognoni A, Kleijn E van der,eds. Clinical pharmacy and clinical pharmacology. Amsterdam: ElsevierNorth-Holland Biomedical Press; 1976: 17-42.

  28. Fraenkel HM. Toelating van midazolam als slaapmiddelongewenst. Ned Tijdschr Geneeskd 1986;130: 1709.

  29. Roorda PA. Rohypnol: een ‘hard drug’. MedContact 1986; 41: 990.