Onverklaarbare koorts met spontane verbetering bij een patiënt die de tropen bezocht

Dames en Heren,

Het komt regelmatig voor dat mensen met koorts uit de tropen terugkeren. De veronderstelling dat het griep is, wordt pas later gelogenstraft door het vinden van malariaparasieten: een al vaak benadrukte valkuil!1 Andere infectieziekten, vaak gepaard gaande met koorts, komt men meestal wel op het spoor aan de hand van anamnese en lichamelijk onderzoek. Dat klinische bevindingen ons echter totaal in de steek kunnen laten en dat een infectieziekte, die bij patiënten die met koorts uit de tropen komen niet zelden voorkomt, ons eveneens voor problemen kan stellen, wordt geïllustreerd aan de hand van de volgende ziektegeschiedenis.

Patiënt A, een 46-jarige man, van beroep exportmanager van een farmaceutisch bedrijf, was van 8 tot 25 februari 1987 op zakenreis door Indonesië, Taiwan, Hongkong en de Filippijnen. Hij reisde sinds 1984 regelmatig naar Zuidoost-Azië en was in deze periode en ook daarvoor nooit ziek geweest. Op 17 februari, een week voor terugkomst in Nederland, kreeg hij last van algehele malaise (gebrek aan eetlust, hoofdpijn), later gevolgd door een neusbloeding en kortdurende waterdunne diarree zonder bloed- of slijmbijmenging. Op de dag van terugkeer naar Nederland kreeg de patiënt koorts; hij bezocht dezelfde dag nog onze polikliniek met als voornaamste klacht moeheid. Hij paste geen malaria-profylaxe toe en hij zou in het verleden nooit malaria hebben gehad. Drie jaar geleden was hij gevaccineerd tegen buiktyfus. Hij had nooit een immunoglobuline-injectie gehad als bescherming tegen hepatitis A. Patiënt vertelde spontaan dat hij in een gebied geweest was waar op dat moment veel dengue zou voorkomen. Dengue is een in Zuidoost-Azië endemisch voorkomende acute virusziekte, overgebracht door muggen. De ziekte gaat gepaard met koorts, hoofdpijn, spier- en gewrichtspijnen en in een later stadium met exantheem en soms met een hemorragische diathese.

Bij lichamelijk onderzoek werd een niet ernstig zieke man gezien, helder van bewustzijn en niet nekstijf. De lichaamstemperatuur bedroeg 39,5°C, de bloeddruk 130 90 mmHg, de pols sloeg 84 maal per minuut, regulair en equaal. Er werden geen bijzonderheden gevonden; lever en milt waren niet palpabel, er waren geen huidafwijkingen. Wel viel op dat patiënt bij diep doorzuchten een niet duidelijk gelokaliseerd, licht pijnlijk gevoel in de borst ondervond. Differentieel-diagnostisch werden op grond van anamnese en lichamelijk onderzoek in eerste instantie malaria, buiktyfus en dengue overwogen.

Bij laboratoriumonderzoek werden in een dikke-druppelpreparaat geen malariaparasieten gevonden. De BSE bedroeg 79 mm. Het Hb-gehalte was met 7,9 mmoll aan de lage kant. Het aantal leukocyten was verhoogd: 15,6 x 10⁹l met in de differentiatie 2 eosinofielen, 1 staafkernige neutrofielen, 83 segmentkernige neutrofielen, 11 lymfocyten en 3 monocyten. Het totaal aantal eosinofiele cellen was met 170 x 10⁶l niet verhoogd (normaal tot 300 x 10⁶l). De leverenzymwaarden (SGOT, SGPT en alkalische fosfatase) waren alle ongestoord, evenals het creatininegehalte in het serum. Een urinesediment was zonder afwijkingen; kwalitatief urine-onderzoek op eiwit was positief. Bij parasitologisch faecesonderzoek werden geen wormeieren of cysten gevonden. Röntgenonderzoek van de thorax toonde behalve dubieuze infiltratieve afwijkingen in de rechter onderkwab, geen bijzonderheden. In eerste instantie leverde nader onderzoek derhalve nog geen diagnose op.

Wij stelden patiënt voor zich voor verdere observatie te laten opnemen; hij voelde zich hiervoor echter te weinig ziek. Zoals afgesproken meldde hij zich de volgende ochtend opnieuw op de polikliniek, maar nu verscheen hij met een koffertje met pyjama; hij wilde nu wel opgenomen worden, omdat hij zich steeds zieker voelde worden. Hij klaagde met name over moeheid en hoofdpijn. Zijn lichaamstemperatuur was opgelopen naar 40,5°C. Lichamelijk onderzoek leverde opnieuw geen bijzonderheden op en er werd geen verklaring voor de koorts gevonden. Bloedkweken waren bij herhaling negatief, evenals bacteriologisch onderzoek van faeces en urine. Serologisch onderzoek op dengue, leptospirose, hepatitis A en B was negatief.

Tijdens de opneming voelde patiënt zich al vrij snel zonder enige vorm van behandeling een stuk beter. De hoge lichaamstemperatuur zakte binnen enkele dagen naar subfebriele waarden 's ochtends en omstreeks 38,2°C 's avonds. Het aantal leukocyten daalde spontaan naar 13 x 10⁹l waarbij zich in de differentiatie duidelijke eosinofilie ontwikkelde (860 x 10⁶l). Herhaling van parasitologisch onderzoek van de faeces toonde enkele cysten van Entamoeba histolytica. Mede op grond hiervan werd serologisch onderzoek op amoebiasis aangevraagd. Een controle-foto van de thorax toonde geen enkele afwijking meer. Vooralsnog werd geconcludeerd dat er sprake was van een spontane tendens tot verbetering en omdat patiënt na zes dagen vrijwel geen klachten meer had, kon hij het ziekenhuis verlaten.

Bij poliklinische controle enkele dagen later had patiënt weinig klachten. Een door hemzelf bijgehouden temperatuurlijstje toonde 's ochtends nooit koorts; 's avonds bedroeg de lichaamstemperatuur echter vaak ongeveer 38°C. Hoewel patiënt zich een stuk beter voelde en er bij lichamelijk onderzoek wederom geen afwijkingen werden geconstateerd, bleek deze klinische verbetering niet gepaard te gaan met een verbetering van de uitslagen van het laboratoriumonderzoek. Het aantal leukocyten was weer gestegen (naar 16,7 x 10⁹l) en het alkalische-fosfatasegehalte bleek nu gestoord te zijn en bedroeg 140 Ul (normaal tot 80 Ul). Het SGPT-gehalte was licht verhoogd (34 Ul; normaal (figuur 1)! Deze bevinding, te zamen met de inmiddels bekend geworden positieve uitslag van de amoebenserologie (positieve immunodiffusiegeltest en ELISA, titer 1:320), leidde tot de diagnose multipele amoebenabcessen van de lever.

Omdat patiënt zo weinig klachten had en er zelf weinig voor voelde om opnieuw opgenomen te worden, werd besloten hem bij wijze van uitzondering onder frequente poliklinische controle te behandelen. Op 11 maart werd begonnen met metronidazol driemaal daags 750 mg, gedurende 5 dagen. Tevens werd hij behandeld met een contactamoebicide middel, clioquinol: driemaal daags 250 mg gedurende 10 dagen. Reeds een dag na het begin van de behandeling was de lichaamstemperatuur van patiënt geheel normaal. Hij had echter vanaf het begin van de behandeling veel last van misselijkheid, hoofdpijn en een vieze metaalsmaak in de mond, zodat hij zich zelfs begon af te vragen of hij wel de juiste behandeling kreeg. De tijdens het laboratoriumonderzoek aangetoonde afwijkingen verdwenen echter zeer snel. De bezinking daalde en het aantal leukocyten werd normaal. Bovengenoemde klachten zijn bekende bijwerkingen van metronidazol. Alle klachten verdwenen na de kuur; het verdere beloop was voorspoedig: patiënt heeft sindsdien geen klachten meer gehad. Bij echografisch onderzoek 18 maanden na het stellen van de diagnose bleken de holten kleiner geworden te zijn (gemiddelde diameter 3 cm).

Amoebiasis is een infectie met Entamoeba histolytica, een ééncellig organisme, dat over de hele wereld verspreid voorkomt. Men raakt geïnfecteerd door het gebruik van met amoebencysten besmet voedsel of drinkwater. E. histolytica komt in de dikke darm voor in twee verschillende vormen: als minuta-amoebe, een onschuldige commensaal en als histolytische hematofage amoebe, die pathogeen is. De minuta-amoebe leeft op de tunica mucosa van het colon en wordt veelal als cyste in de ontlasting uitgescheiden. Het vinden van E. histolytica- cysten in de faeces duidt dus slechts op de aanwezigheid van de niet-pathogene minuta-vorm.

Onder bepaalde omstandigheden, welke nog niet opgehelderd zijn, verandert de apathogene minuta-amoebe in een pathogene histolytische amoebe. De histolytische amoebe is invasief, vernietigt weefsels en veroorzaakt in geval van darmamoebiasis diarree met bloed en slijm. Het klinische beeld van darmamoebiasis kan overigens variëren van milde buikklachten tot ernstige dysenterie. Amoebenabcessen van de lever zijn een gevolg van versleping van invasieve amoeben van de darm via de V. portae naar de lever (figuur 2). Men neemt aan dat regelmatig versleping plaatsvindt zonder dat zich een abces vormt. In sommige gevallen echter ontstaat plaatselijk necrose (door voorafgaande sensibilisatie van het leverweefsel?).2 Een amoebenabces is in feite geen echt abces want het bevat geen pus maar slechts necrotisch leverweefsel, erytrocyten en bloedkleurstof. De inhoud van een amoebenabces wordt vaak vergeleken met chocolademelk of ansjovissaus en is bacteriologisch steriel. Twee derde van de amoebenabcessen van de lever is enkelvoudig; de rechter leverkwab bevat ongeveer acht keer zo vaak één of meer abcessen als de linker.3

De periode tussen het verblijf in de tropen en de eerste verschijnselen van leveramoebiasis kan enkele weken maar soms meer dan 20 jaar bedragen.

Verschijnselen en diagnostiek

Adams en McLeod analyseerden het klinische beeld bij ruim 400 patiënten met leveramoebiasis.4 Pijn stond in 99 van de gevallen op de voorgrond, vooral in het rechter hypochondrium (73), verder in de rechter thoraxhelft (28), het epigastrium (21) en de rechter schouder (9). Slecht bij 14 van de patiënten bestond tevens diarree of dysenterie en 19 van de patiënten had voorheen wel eens dysenterie gehad. Bij lichamelijk onderzoek werd bij 85 van de patiënten drukpijn onder de rechter ribbenboog geconstateerd. Bij 80 was de lever pijnlijk en palpabel en 75 van de patiënten had koorts. Verde werden veelvuldig afwijkingen bij de rechter longbasis geausculteerd. Het punt dat maximaal drukpijnlijk was vonden Adams en McLeod bij 22 van de patiënten in een rechter tussenribruimte. Leukocytose (> 10 x 10⁹l) werd gevonden bij 77, anemie bij 63 en op de thoraxfoto werd bij 56 van de patiënten hoogstand van het rechter diafragma geconstateerd. Bij 95 van de patiënten was de geldiffusietest positief.

De diagnose berust vooral op de gegevens verkregen bij nauwkeurig lichamelijk onderzoek. Leukocytose en een hoge BSE steunen de klinische diagnose, evenals hoogstand van het rechter diafragma. Echografisch leveronderzoek is een waardevol hulpmiddel om een holte op te sporen. Het betrouwbaarste hulpmiddel is de serodiagnostiek. De immunoprecipitatietest is een zeer specifieke maar weinig gevoelige kwalitatieve reactie. De ELISA is een specifieke en gevoelige reactie, waarbij titers van 1:80 en hoger als bewijzend gelden. Punctie van een abces om diagnostische redenen is obsoleet en wordt alleen verricht bij zeer grote abcessen (> 8 cm), bij dreigende perforatie en wanneer ondanks medicamenteuze behandeling de koorts blijft bestaan. Het is van belang zich te realiseren dat het ontbreken van E. histolytica in de faeces een amoebenabces in het geheel niet uitsluit. Dysenterie ontbreekt meestal bij leveramoebiasis.

Behandeling

Over de behandeling bestaat in de literatuur geen communis opinio. Adams en McLeod zagen 100 genezing bij behandeling met driemaal daags 800 mg metronidazol gedurende 5 dagen. Deze behandeling werd gevolgd door een kuur met een contactamoebicide middel indien erna nog cysten in de faeces werden aangetroffen. Bauer et al. adviseren, met het oog op een mogelijk recidief, steeds twee weefselamoebiciden en twee contactamoebiciden te gebruiken.5 Emetine is een weefselamoebicide middel evenals metronidazol, dat ook een contactamoebicide werking heeft. Chloroquine heeft in de lever een weefselamoebicide werking en wordt nauwelijks meer gebruikt. Diloxanide-furoaat (Furamide) en clioquinol (Entero-Vioform) zijn contactamoebicide middelen.

Wij behandelen leveramoebiasis met driemaal daags 750 mg metronidazol gedurende 5 dagen, gevolgd door clioquinol, driemaal daags 250 mg gedurende 10 dagen of diloxanide, driemaal daags 500 mg gedurende 10 dagen. (Furamide is niet in Nederland geregistreerd, maar op bewustheidsverklaring verkrijgbaar.) Clioquinol kan bij langdurig gebruik of bij te hoge dosering leiden tot een ernstige neurologische aandoening, subacute myelo-optico-neuropathie. De dosering die gebruikt wordt bij behandeling van een cystendrager, na de kuur met een weefselamoebicide middel, is laag en de duur van de behandeling is kort; bijwerkingen zijn dan ook niet te vrezen. Indien de lichaamstemperatuur niet binnen twee dagen na het begin van de metronidazol-toediening is gedaald, moet de duur van de behandeling verlengd worden tot 10 dagen. Bij een niet geslaagde behandeling zal gekozen moeten worden voor emetine intramusculair in een dosering van 60 mgdag gedurende 7 dagen.

Dames en Heren, het is opmerkelijk dat patiënt A bij zijn eerste bezoek geen pijn had. Tijdens de observatie klaagde hij echter over pijn in de rechter schouder. Hij schreef dit toe aan het rondsjouwen van een zware tas tijdens zijn reis. Achteraf is het zeer waarschijnlijk te achten dat dit gerefereerde pijn is geweest, ontstaan door prikkeling van het rechter diafragma. Ook is het opmerkelijk dat bij lichamelijk onderzoek de leverstreek niet drukpijnlijk was. Tevens bleek dat ondanks aanwezigheid van maar liefst 7 vrij grote amoebenabcessen in de lever spontane klinische verbetering kan optreden. Eosinofilie behoort niet tot het ziektebeeld en voor de voorbijgaande eosinofilie werd geen oorzaak vastgesteld. Het is bekend dat de echografische afwijkingen door amoebenabcessen in de lever lang kunnen blijven bestaan. Hieraan behoeft overigens geen enkele klinische consequentie te worden verbonden.

Samenvattend kan gesteld worden dat bij een patiënt die, al dan niet met koorts, terugkomt uit de tropen en een hoge bezinking, anemie en leukocytose heeft, echografisch onderzoek van de lever dient te worden verricht, ook bij afwezigheid van pijn en lokale drukpijn in de leverstreek. In geval van pijn in de rechter schouder bij een patiënt met een met koorts gepaard gaande ziekte uit de tropen, zij men steeds bedacht op prikkeling van het rechter diafragma door een amoebenabces van de lever, ook bij patiënten die met een zware reistas hebben rondgesjouwd! Tevens blijve men steeds op zijn hoede bij een spontane klinische verbetering. Dit is blijkbaar mogelijk, zelfs bij uitgebreide, echografisch aangetoonde leverafwijkingen. Het grillige beloop van leveramoebiasis wordt met de ziektegeschiedenis van onze patiënt nog eens benadrukt.