Naar de beste behandeling voor covid-19

Nu de eerste golf van covid-19 voorbij is, breekt de tijd van evaluatie aan. Met inmiddels 8,5 miljoen virologen en minstens zoveel epidemiologen kunnen kabinet en RIVM de borst natmaken. In de lange lijst van zaken die al dan niet goed gingen, ontbreekt tot nu toe één aspect: het klinisch geneesmiddelenonderzoek.

Nadat we in maart geconfronteerd werden met een nieuw virus werd snel duidelijk dat de patiënten die met ernstige klachten in het ziekenhuis belandden, gemiddeld al een week ziek waren en een pulmonaal beeld van hyperinflammatie hadden, vaak in combinatie met longembolieën. De behandeling richtte zich dus op antivirale therapie en immuunmodulatie, al dan niet in combinatie met anticoagulantia. Bij een dergelijk complex beeld is het onwaarschijnlijk dat behandeling van één aspect de prognose bij alle patiënten dramatisch kan veranderen, zoals streptomycine ooit deed in de behandeling voor tuberculose. Daarnaast mogen we hopen dat er snel informatie komt die de behandeling zal gaan beïnvloeden. Kortom, er zullen grote studies nodig zijn om kleine en incrementele – maar klinisch relevante - effecten aan te tonen, en het liefst met een snel resultaat.

Wat er na de introductie van het nieuwe virus in Nederland gebeurde was overweldigend. Als coördinator van het covid-19-onderzoek in UMC Utrecht zag ik een bont palet aan onderzoeksvoorstellen langskomen. Allemaal gedreven door de beste intenties, vaak gekoppeld aan opportunisme. Er zijn heel veel moleculen die – theoretisch – ergens een effect kunnen hebben in het complexe geheel van onze afweer. En die zouden nu allemaal in kleine gerandomiseerde studies getest moeten gaan worden bij ernstig zieke covid-19-patiënten. Soms was het molecuul nog nooit gebruikt voor behandeling van infecties of berustte de onderbouwing op het succes bij slechts één patiënt, die ook nog eens een andere infectie had. Zonder uitzondering werden grote behandeleffecten beloofd (bijvoorbeeld 50% sterftereductie), en daarmee bleef de noodzakelijke ‘sample size’ enigszins realistisch. Maar 200 patiënten in een studie die geen conclusie toelaat (‘zou kunnen werken, maar daarvoor is meer onderzoek nodig’) is geen ‘best value for money’. De kans dat een van deze studies een doorbraak in de behandeling gaat opleveren is heel klein.

Waar studies met duizenden patiënten nodig zijn om meerdere aspecten van de behandeling te onderzoeken, gebeurde het tegenovergestelde: er kwam een groot aantal te klein opgezette studies met een te optimistische verwachting over het effect van één aspect van de behandeling, die nu concurreren om de nog beschikbare patiënten. Ik schat dat in de Nederlandse ziekenhuizen nu ongeveer 200 van de ruim 11.000 opgenomen covid-19-patiënten deelnemen aan gerandomiseerde studies en dat er nog ongeveer 3000 nodig zijn in de lopende studies. Met het huidige aantal ziekenhuisopnames per dag gaat dat jaren duren. Het is ironisch, maar het zijn de onderzoekers die het meest gebaat zijn bij een tweede covid-19-golf.

Internationaal was het niet anders. Van samenwerking op Europees niveau is nauwelijks sprake. Er was een dappere poging van een groep Franse onderzoekers om, gesteund door EMA en de WHO, een internationale studie op te zetten, waarbij ook een beroep werd gedaan op ons internationale onderzoeksconsortium (COMBACTE). Drie weken lang hebben we geprobeerd om dit initiatief (DISCOVERY) te starten, waarbij we zomaar in het centrum van een hoog oplopend politiek conflict terechtkwamen: DISCOVERY bleek te concurreren met de identieke maar door de WHO geleide SOLIDARITY-studie. Dat leek ons niet in het belang van patiënten, waarna we de samenwerking beëindigd hebben.

De Britten deden het beter. Ziekenhuizen van de NHS krijgen al jaren middelen voor klinisch wetenschappelijk onderzoek en de Chief Medical Officer kon derhalve begin maart bepalen dat alle ziekenhuizen moesten participeren in twee studies: één voor IC-patiënten en één voor patiënten op andere ziekenhuisafdelingen.

Inmiddels zijn 150 Britse IC-afdelingen toegetreden tot de REMAP-CAP-studie, waarvan het Europese deel vanuit Nederland gecoördineerd wordt (www.remapcap.org). Dit is een zogenoemde adaptieve platformstudie. Hierdoor kunnen meerdere aspecten van een behandeling tegelijkertijd bestudeerd worden, met de mogelijkheid om interventies aan te passen aan nieuwe wetenschappelijke vragen. De studie werd al opgezet in de pre-pandemische periode, waarbij verschillenden aspecten van de behandeling van ernstige community-acquired pneumonie (CAP) vergeleken werden, zoals empirische antibiotica, corticosteroïden en antivirale therapie. Dit platform is nu aangepast met specifieke behandelingen voor covid-19 en met de mogelijkheid om ook niet-IC-patiënten te includeren (tabel). Elk deelnemend ziekenhuis bepaalt zelf voor welke behandelingen en welke interventies haar patiënten gerandomiseerd worden. Het aantal deelnemende ziekenhuizen is gegroeid van ongeveer 40 in januari tot 231 en het aantal geïncludeerde patiënten met covid-19 is nu 636, die – gemiddeld – voor 2 verschillende interventies gerandomiseerd zijn.

 

 

De andere studie is de RECOVERY-studie, een eenvoudig protocol met minimale dataverzameling, waarin inmiddels 11.710 patiënten in 176 Britse ziekenhuizen zijn geïncludeerd. Deze studie leverde als eerste solide bewijs dat hydroxychloroquine geen effect had op het beloop van covid-19, maar dat dexamethason leidde tot een sterftereductie van 20%. Dit had directe gevolgen voor andere nog lopende studies: randomisatie voor hydroxychloroquine werd in bijna alle nog lopende studies gestopt en dexamethason of andere corticosteroïden zouden wel eens snel standaardzorg kunnen worden. Daarmee zullen nog lopende studies de randomisatie voor deze middelen of een te verwachten behandeleffect moeten heroverwegen.

Hoe nu verder met het klinisch onderzoek? De decanen van de Nederlandse umc’s hebben een commissie het mandaat gegeven om het klinisch-therapeutisch onderzoek in hun centra te stroomlijnen en zo nodig te prioriteren. ZonMw stimuleert onderzoekers om met hun trials aansluiting te zoeken binnen de REMAP-CAP-infrastructuur. De doelstelling is duidelijk: ook als het aantal patiënten afneemt zo snel mogelijk vaststellen wat wel en niet werkt. Maar heel soepel loopt dat allemaal niet. Want wat moet je doen met een studie die met veel enthousiasme en energie is opgezet en nu 50 van de beoogde 400 patiënten heeft geïncludeerd?

Wellicht is het momentum voorbij om de handen nog ineen te slaan. Maar voor een volgende keer moeten ook uit dit aspect van de pandemie-aanpak lessen getrokken worden. Naast de Britten kunnen ook de hemato-oncologen als voorbeeld dienen. Die werken al jaren samen in de HOVON, en op Europees niveau in de EBMT, waarbij iedere patiënt die een beenmergtransplantatie ondergaat in een RCT terecht komt. Dat heeft de behandeling voortdurend, al was het soms met kleine stapjes, verbeterd.

Auteursinformatie:

UMC Utrecht, Julius Centrum voor Gezondheidswetenschappen en afd. Medische Microbiologie: prof.dr. M.J.M. Bonten, arts-microbioloog.

Contact: M.J.M. Bonten (mbonten@umcutrecht.nl)