Meerlingen: een blijvend probleem bij kunstmatige voortplantingstechnieken

Sinds het begin van de jaren tachtig van deze eeuw zijn onvruchtbaarheidsbehandelingen waarbij gebruik wordt gemaakt van ovariële stimulatie met toenemend succes toegepast. Deze kunstmatige voortplantingstechnieken gaan echter gepaard met een sterke toename van het aantal meerlinggeboorten. Meerlingen zijn het gevolg van het terugplaatsen van meerdere in het laboratorium bevruchte eicellen (in-vitrofertilisatie (IVF)), en van de rijping van meerdere follikels bij de verschillende vormen van ovariële stimulatie. De laatste jaren ontstaan eveneens in toenemende mate meerlingzwangerschappen door het combineren van ovariële hyperstimulatie met intra-uteriene inseminatie.

Bij kunstmatige voortplantingstechnieken legt men zich erop toe de zwangerschapskans zoveel mogelijk te vergroten. Dit wordt ingegeven door de sterke zwangerschapswens van de aanstaande ouders en het financiële vergoedingssysteem. Zo worden bij IVF door de verzekering maximaal 3 pogingen vergoed, tenzij een zwangerschap ontstaat. Het risico van meerlingen, dat door het vergroten van de kans op zwangerschap aanzienlijk toeneemt, wordt door arts en ouders veelal voor lief genomen. Meerlingzwangerschappen hebben echter een hoge perinatale sterfte en morbiditeit, doordat de kans op vroeggeboorte sterk toeneemt bij een groter aantal kinderen per zwangerschap.

De morbiditeit van meerlingkinderen wordt grotendeels bepaald door vroeggeboorte. Voor kinderen met een zwangerschapsduur 1-3 De perinatale sterfte en morbiditeit bij deze groep is hoog. De morbiditeit omvat ernstige handicaps (5 tot 15), zoals doofheid, blindheid, spasticiteit en mentale retardatie, en minder ernstige (20 tot 40), zoals geringe sensorische of motorische stoornissen, leerproblemen en gedragsstoornissen.4-10 Ook de psychosociale problematiek is aanzienlijk, met name in gezinnen met een grote meerling (drie of meer). De fysieke, logistieke en financiële problemen waarvoor de ouders zich gesteld zien, zijn groot. Sociale isolatie, psychische problemen, relatieproblemen en verstoorde relaties met de kinderen komen veel voor.11-13 De gevolgen zijn nog ernstiger als één of meerdere kinderen van een grote meerling overleden of gehandicapt zijn.13

Om deze redenen onderzochten wij de invloed van kunstmatige voortplantingstechnieken op het aantal meerlinggeboorten in de periode 1990-1996 in Nederland met behulp van gegevens van 10 van de 12 IVF-centra en het Centraal Bureau voor de Statistiek (CBS, Den Haag). Het CBS registreert geboorten vanaf 28 weken amenorroeduur. Dit leidt waarschijnlijk tot onderschatting van de problematiek.

moderne voortplantingstechnieken en meerlingen

In ons land is de prevalentie van meerlinggeboorten de laatste 20 jaar sterk toegenomen (figuur 1). Deze prevalentie was tot de jaren tachtig afhankelijk van de leeftijd waarop vrouwen kinderen krijgen.14-16 De toenemende gemiddelde leeftijd van zwangere vrouwen heeft een stijging van met name het aantal tweelinggeboorten veroorzaakt. Met behulp van een door Orlebeke et al. uitgevoerde regressieanalyse kan deze stijging berekend worden.14 Sinds het midden van de jaren tachtig is het aantal tweelinggeboorten echter meer toegenomen dan alleen op grond van de hogere leeftijd van de moeders verwacht kon worden (figuur 2). Nog opvallender is de explosieve groei van het aantal grote meerlingen (drie of meer) in de laatste 10 jaar (figuur 3). Dit overschot aan meerlinggeboorten wordt toegeschreven aan kunstmatige voortplantingstechnieken. In de tabel wordt beschreven hoe dit aantal meerlingen door kunstmatige voortplantingstechnieken berekend wordt voor een bepaald jaar (1996).

Sedert het begin van de jaren negentig lijkt de sterke groei van het aantal grote meerlingen tot staan gebracht (zie figuur 3). Ten opzichte van 1990 zijn de percentages grote meerlingen per 100 meerlingen in de jaren daarna niet significant verschillend. Alleen in 1995 is er ten opzichte van 1990 een significante daling (risicoverschil: 2,1; 95-betrouwbaarheidsinterval (95-BI): 0,6-3,6). Bovendien lijkt het aantal vierlingen af te nemen en werden sinds 1993 geen vijf- en zeslingen meer geboren. Het aantal tweelingen daarentegen dat geboren is met kunstmatige voortplantingstechnieken, dat in de periode 1990-1994 niet veel veranderde, is sindsdien met meer dan 100 toegenomen (figuur 4). Als percentage van het totaal aantal tweelingen is deze stijging van 373 (13,2) in 1994 naar 823 (25,7) in 1996 statistisch significant (risicoverschil: 12,5; 95-BI: 11-15).

enquête

In Nederland worden de uitkomsten van zwangerschappen na kunstmatige voortplantingstechnieken niet centraal geregistreerd. Over de resultaten van ovulatie-inductie en hyperstimulatie is niets bekend. De IVF-centra houden wel zelf gegevens bij van IVF-zwangerschappen.

In 1996 hielden wij een enquête onder de IVF-centra in Nederland over grote meerlingen. De gegevens van 10 van de 12 IVF-centra in Nederland laten zien dat het percentage grote meerlingen dat na IVF geboren werd in de periode 1990-1994 in deze klinieken daalde van 7,5 naar 2,6. Dit wordt verklaard doordat het aantal embryo's per IVF-terugplaatsing in alle klinieken geleidelijk werd teruggebracht tot in principe 2, na verontrustende berichten over de problemen van grote meerlingen. Het Nederlandse onderzoek van Steegers-Theunissen et al.,1718 gebaseerd op verkoopcijfers van ovulatiestimulerende middelen en een eigen enquête onder IVF-centra, laat zien dat in dezelfde periode het aantal IVF-cycli met 57 en het aantal cycli met ovariële stimulatie met 27 is toegenomen. Uit deze gegevens kan men afleiden dat het aantal geboorten van grote meerlingen ontstaan uit IVF is gehalveerd ondanks een toename van deze behandelingen met ongeveer 50. Aangezien het totale aantal geboorten van grote meerlingen na kunstmatige voortplantingstechnieken echter niet is afgenomen, houdt dit tevens in dat het aantal grote meerlingen na ovariële (hyper)stimulatie tot 1995 moet zijn verdubbeld, bij een toename van circa 25 van deze behandelingen.

embryoreductie

Bij de interpretatie van deze gegevens moet ook de embryoreductie worden betrokken, een steeds meer toegepaste behandeling bij zwangerschappen met grote meerlingen.19 Bij embryoreductie wordt transabdominaal intra-uteriene foeticide verricht van één of meer foetussen door middel van intracardiale injectie van kaliumchloride. Deze techniek is ontwikkeld om in geval van structurele of chromosomale afwijkingen één kind van een meerlingzwangerschap selectief te aborteren of om bij zwangerschappen van grote meerlingen het aantal levende kinderen in utero te verminderen, zodat de prognose voor de resterende kinderen verbetert.1920 Tot 1992 werden jaarlijks 5 embryoreducties in ons land uitgevoerd, sindsdien is dit aantal opgelopen tot 23 in 1995.21 Er ontstaan dus nog wel degelijk zwangerschappen van grote meerlingen, maar deze worden veelal gereduceerd tot (meestal) tweelingzwangerschappen.

beschouwing

Het vóórkomen van meerlingen wordt gezien als een bijna onvermijdelijke bijwerking van kunstmatige voortplantingstechnieken. Het ontstaan van een beperkt aantal tweelingen is op dit moment nog onontkoombaar. Het ontstaan van drielingzwangerschappen en grotere meerlingzwangerschappen zou echter voorkomen moeten worden, gezien de omvang van de psychosociale problematiek en het hoge aantal zeer vroegtijdige geboorten dat ermee gepaard gaat. Het aantal geboorten van grote meerlingen lijkt weliswaar niet verder toe te nemen, maar van een evidente daling is nog geen sprake. Frequenter gebruik van embryoreductie draagt ongetwijfeld bij aan deze stabilisatie van het aantal grote meerlingen.

Het tot 1995 ontbreken van een afname van drielinggeboorten bij een restrictiever terugplaatsingsbeleid bij IVF doet vermoeden dat hyperstimulatie de belangrijkste bron van grote meerlingen is geworden. Ook uit onze enquête en de gegevens van Steegers-Theunissen et al. blijkt dat de rol van IVF in dezen duidelijk is afgenomen.18

De oorzaak van de aanzienlijke groei van het aantal tweelinggeboorten na de toepassing van kunstmatige voortplantingstechnieken is onduidelijk. Er is geen evenredige toename in het aantal van dat soort behandelingen geweest.1718 Voorzover bekend is het percentage tweelingen na IVF stabiel gebleven. In dat geval zou de hyperstimulatie grotendeels deze groei hebben veroorzaakt. De groei van deze tweelingen zorgt overigens voor een verdere en verontrustende stijging van het aantal ernstig premature meerlingkinderen na kunstmatige voortplanting.

Indien deze trends zich voortzetten, moeten wij ons dringend afvragen of er bij kunstmatige voortplanting niet veel strikter gestreefd moet worden naar het totstandkomen van een eenlingzwangerschap, desnoods ten koste van het succespercentage. Als de kans op een zwangerschap bij IVF de komende jaren verder toeneemt en met name de resultaten van de cryotechnieken verder verbeteren, valt te overwegen het aantal terug te plaatsen embryo's verder terug te brengen tot in principe één. Maar bovenal dient door grotere terughoudendheid en stringentere richtlijnen bij de zogenaamde gecontroleerde hyperstimulatie een afname van het aantal meerlingzwangerschappen gerealiseerd te worden.22 Secundaire preventie van grote meerlingen, in de vorm van embryoreductie, moet altijd beschouwd worden als een noodoplossing, niet als een alternatief.

IVF en ovariële stimulatie hebben weliswaar een doorbraak teweeggebracht bij de behandeling van ongewenste kinderloosheid, maar leiden helaas nog te vaak tot ongewenste kinderrijkheid. Nu deze technieken de kinderschoenen ontgroeid zijn, wordt het tijd de aandacht te richten op het terugdringen van deze complicatie.

Wij danken dr.K.G.M.Moons, klinisch epidemioloog, Juliuscentrum voor Patiëntgebonden Onderzoek, Universiteit Utrecht/Academisch Ziekenhuis Utrecht, voor de statistische bewerking. Dit onderzoek was niet mogelijk geweest zonder de bijdrage aan de enquête van de centra voor in-vitrofertilisatie van Zwolle, Leiden, Groningen, Voorburg, Tilburg, Eindhoven, Rotterdam, Nijmegen, Amsterdam (Academisch Medisch Centrum) en Utrecht.