Covid-19-update

Meer immuunsuppressie voor ernstige covid-19?

Mark G.J. de Boer
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2021;165:C4895

Vooral voor de meest zieke patiënten, die na de eerste dagen van behandeling met dexamethason verder achteruitgaan, is de vraag wat we hen aan extra medicamenteuze behandeling kunnen bieden. In gerandomiseerde studies zijn inmiddels een aantal specifieke aanvullende immuunsuppressieve behandelingen onderzocht.

Alleen de IL-6-receptorantagonist tocilizumab heeft tot nu toe in twee grote, gerandomiseerde, placebogecontroleerde open-labelstudies laten zien dat het de absolutemortaliteit met 4-8% kan doen afnemen.1,2 In beide studies kreeg de overgrote meerderheid van alle patiënten ook dexamethason, en waren de meeste patiënten ernstig ziek. Uit 7 veelal kleinere gerandomiseerde studies met tocilizumab bleek geen of slechts een beperkt effect. Hierin werden echter ofwel minder zieke patiënten geïncludeerd, of de toediening van dexamethason behoorde (nog) niet tot de standaardzorg. In een meta-analyse van de tot nu toe gepubliceerde RCT’s bleef het positieve effect overeind.1

Tocilizumab is overigens een duur middel, waarvan voortdurend een tekort dreigt. De in de studies gebruikte dosering van 8 mg/kg is afgeleid van de behandeling van reumatoïde artritis. Op grond van nieuw farmacologisch onderzoek lijkt bij covid-19 een lagere standaarddosis logischer, waardoor overdosering en het weggooien van ampulresten kan worden voorkomen.3

De kwetsbaarheid voor secundaire infecties veroorzaakt door bacteriën of schimmels wordt enkel groter. Tocilizumab heeft de eigenschap de productie van CRP en het ontstaan van koorts te onderdrukken, waardoor deze signalen niet langer waarschuwen voor deze infecties. De kuur met dexamethason tast onder andere de functie van granulocyten en T-cellen fors aan. Daarbovenop gebruiken veel IC’s verschillende ‘noodschema’s’, vaak met methylprednisolon, bij patiënten die na de dexamethasonkuur en toediening van tocilizumab nog niet aan de beterende hand zijn. Profylaxe ter voorkoming van Pneumocystis-pneumonie en andere invasieve schimmelinfecties moet in deze patiëntengroep sterk worden overwogen.

Op dit moment ziet men in India onder patiënten met covid-19 een epidemie van mucormycose. Dit is een ernstige invasieve schimmelinfectie van longen of sinussen, die vaak slechts te behandelen is door middel van operatie en toediening van amfotericine B. In Nederland werden tot nu toe slechts enkele gevallen van mucormycose bij patiënten met ernstige covid-19 gerapporteerd, maar infecties met Aspergillus spp worden ook in Nederland frequent gediagnosticeerd bij IC-patiënten.4

Diverse andere selectieve immuunmodulantia staan ook in de belangstelling. Een voorbeeld daarvan is de IL-1-receptorantagonist anakinra. In de begin dit jaar gepubliceerde, kleinere CORIMUNO-ANA-trial (N = 116) werd van anakinra geen positief effect waargenomen op harde eindpunten zoals noodzaak tot beademing of overlijden.5 Diverse gerandomiseerde onderzoeken naar het effect van dit middel lopen nog. Afgelopen week werd ook bekend dat bij de EMA een registratieprocedure is opgestart voor een indicatie voor het middel baricitinib, een Janus-kinase(JAK)-remmer, in de behandeling van covid-19. Opvallend, omdat tot nu slechts 1 gerandomiseerde studie werd gepubliceerd waarin patiënten die werden behandeld met baricitinib alleen een sneller herstel toonden.6 Op basis van nieuwe inzichten in de pathogenese van met name de inflammatoire fase van covid-19 zullen komende tijd nog diverse andere specifieke remmers van het immuunsysteem in trials worden onderzocht.7

Ondanks alle bijkomende risico’s zal blijven gelden: behandel eerst wat het eerst tot overlijden leidt. Maar in dat kader is wel van belang dat de overlevingswinst van aanvullende immunosuppressieve behandelingen redelijk overtuigend wordt aangetoond, en dat men extra alert blijft op het optreden van opportunistische secundaire infecties.

Literatuur
  1. Lancet: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00676-0.

  2. N Engl J Med 2021; 384:1491-1502 DOI: 10.1056/NEJMoa2100433

  3. Fixed dosing of tocilizumab in ICU admitted COVID-19 patients is a superior choice compared to bodyweight based dosing; an observational population pharmacokinetic and pharmacodynamic study. medRxiv 2021.05.10.21256933; doi:https://doi.org/10.1101/2021.05.10.21256933

  4. https://doi.org/10.1111/myc.13259

  5. Lancet: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30556-7

  6. N Engl J Med 2021; 384:795-807 DOI: 10.1056/NEJMoa2031994

  7. Science Translational Medicine 11 May 2021: eabf8654 DOI: 10.1126/scitranslmed.abf8654

Dit artikel is gepubliceerd in het dossier
Covid-19

Gerelateerde artikelen

Reacties

Jan
van der Meulen

De auteur schrijft: “Tocilizumab is overigens een duur middel, waarvan voortdurend een tekort dreigt.” Waarom dan niet de onderstaande adviezen opgevolgd? Evalueer bij iedere COVID-19 patiënt de vitamine D status en suppleer bij een te lage spiegel (1). Vitamine D verlaagt namelijk de productie van IL-6 van de immuuncellen terwijl tocilizumab op niet-selectieve wijze IL-6 receptoren blokkeert. Vitamine D vermindert de pro-inflammatoire effecten van IL-6. De schadelijke effecten van tocilizumab zijn toe te schrijven aan dat het niet alleen de pro-inflammatoire maar ook de ontstekingsremmende werking van IL-6 vermindert (2). Waarom een duur, moeilijk verkrijgbaar middel met als complicatie invasieve schimmelinfecties onderzocht in plaats van het goedkope, onbeperkt verkrijgbare vitamine D bij COVID-19? Sponsoring?

Jan van der Meulen, basisarts, Huisartsenpraktijk de Jagerweg, Dordrecht

1. van der Meulen J. COVID-19 and vitamin D deficiency, a fatal combination? Neth J Med. 2020;78:218.

2. Silberstein M. COVID-19 and IL-6: Why vitamin D (probably) helps but tocilizumab might not. Eur J of Pharmacol. 2021; 899:174031