Interactie tussen clopidogrel en protonpompremmers

Clopidogrel in combinatie met acetylsalicylzuur wordt gebruikt ter preventie van trombotische complicaties na een acuut coronair syndroom en na een percutane coronaire interventie (PCI).1 Deze middelen remmen de trombocytenaggregatie. Ter bescherming tegen gastro-intestinale complicaties van deze medicatie kan een protonpompremmer worden voorgeschreven.2 Zowel trombotische complicaties als bloedingen gaan gepaard met aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit.3 De prodrug clopidogrel wordt door cytochroom-P450-(CYP)-enzymen gemetaboliseerd tot de actieve metaboliet, waarbij met name CYP2C19 een belangrijke rol speelt.4,5 Omeprazol en esomeprazol zijn sterke CYP2C19-remmers.6-8

Veel studies, met tegenstrijdige resultaten, zijn over de interactie tussen protonpompremmers en clopidogrel gepubliceerd. Dit artikel geeft een overzicht van de literatuur en beschrijft de waarschuwingen van registratieautoriteiten.

Literatuuronderzoek

Wij voerden in Pubmed de zoekopdracht: ‘clopidogrel’ and ‘proton pump inhibitors’ or ‘pantoprazole’ or ‘omeprazole’ or ‘esomeprazole’ or ‘lansoprazole’ or ‘rabeprazole’, tot 23 november 2010 uit. Daaruit selecteerden wij artikelen met als eindpunt plasmaconcentraties van clopidogrels actieve metaboliet, bloedplaatjesreactiviteit of trombotische complicaties.

Naast de waarschuwingen van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG), de European Medicines Agency (EMA) en Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA), vonden wij 184 publicaties, waarvan er 30 voldeden aan de selectiecriteria (figuur).

Bloedplaatjesreactiviteit en actieve metaboliet

Het effect van protonpompremmers op de trombocytenaggregatieremmende werking van clopidogrel werd onderzocht door de reactiviteit van bloedplaatjes ex vivo met plaatjesfunctietesten te meten. Diverse observationele studies toonden aan dat een verhoogde bloedplaatjesreactiviteit tijdens clopidogrelgebruik gerelateerd is met het optreden van trombotische complicaties.9,10 Patiënten met een bloedplaatjesreactiviteit van meer dan 64,5%, gemeten met lichtaggregometrie na stimulatie met ADP 20 µmol/l, hebben een 2,1 maal grotere kans op het gecombineerde eindpunt van overlijden, myocardinfarct, stenttrombose en beroerte na een PCI dan patiënten met een bloedplaatjesreactiviteit kleiner dan 64,5%.10 Bijna 40% van de clopidogrelgebruikers heeft een bloedplaatjesreactiviteit van meer dan 64,5%.10 Deze patiënten worden beschouwd als ‘clopidogrel-resistent’.

Gerandomiseerde, prospectieve studies

De studies met surrogaateindpunten staan samengevat in tabel 1. In een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met patiënten die een geplande PCI ondergingen, werd een 1,3 maal hogere bloedplaatjesreactiviteit gezien bij patiënten die gedurende 1 week gecombineerd clopidogrel en omeprazol 20 mg gebruikten, dan bij de groep die placebo had ontvangen.11 Een placebogecontroleerde cross-overstudie bij gezonde proefpersonen liet een 1,2 maal hogere bloedplaatjesreactiviteit bij gebruik van omeprazol 20 mg zien, vergeleken met de placebogroep.12

In een studie waarbij patiënten gerandomiseerd werden naar behandeling met pantoprazol 20 mg of met omeprazol 20 mg, hadden omeprazolgebruikers een 1,3 maal hogere bloedplaatjesreactiviteit dan pantoprazolgebruikers.13

In een gerandomiseerde cross-overstudie ontvingen 72 gezonde proefpersonen clopidogrel (300 mg op de eerste dag, gevolgd door 75 mg per dag) met en zonder omeprazol (80 mg per dag, gelijktijdig met clopidogrel toegediend).14 In combinatie met omeprazol was de blootstelling (‘area under the curve’ (AUC)) aan de actieve metaboliet van clopidogrel 47% (dag 2) en 40% (dag 5) lager dan wanneer omeprazol niet werd gebruikt. Verder werd de trombocytenaggregatie 42% (dag 2) en 31% (dag 5) minder geremd bij omeprazolgebruik. In een tweede studie ontvingen 72 gezonde proefpersonen dezelfde doses clopidogrel en omeprazol als in de eerste studie, maar dan ingenomen met een tijdsinterval van 12 h tussen clopidogrel en omeprazol. Er werd een vergelijkbare invloed van omeprazol op de blootstelling aan de actieve metaboliet en op de trombocytenaggregatie gevonden.14 Hieruit blijkt dat spreiding van de toedientijdstippen geen oplossing is voor de interactie.

In dezelfde publicatie werd een gerandomiseerde cross-overstudie beschreven waarin 66 gezonde proefpersonen clopidogrel (300 mg op de eerste dag, gevolgd door 75 mg per dag) met en zonder pantoprazol 80 mg ontvingen.14 Clopidogrels actieve metaboliet werd minder beïnvloed door gelijktijdig gebruik van pantoprazol dan door gelijktijdig gebruik van omeprazol: de verlaging van de AUC op dag 2 bedroeg 20% en op dag 5 14%. Ook de invloed op trombocytenaggregatieremming was minder groot bij pantoprazol- dan bij omeprazolgebruik (pantoprazol: 16% op dag 2 en 11% op dag 5).14

Lansoprazol had in een gerandomiseerde cross-overstudie met 24 gezonde proefpersonen geen significant effect op de trombocytenaggregatieremmende werking van clopidogrel.15 In een studie waarin patiënten met stabiel coronairlijden werden gerandomiseerd naar behandeling met omeprazol 20 mg of rabeprazol 20 mg, naast de standaardbehandeling met clopidogrel, was gebruik van beide protonpompremmers gerelateerd aan een significante verhoging van de bloedplaatjesreactiviteit onder het clopidogrelgebruik.16

Prospectieve, observationele studies

4 observationele studies beschrijven de invloed van individuele protonpompremmers (zie tabel 1).17-20 In 2 studies werd met verschillende plaatjesfunctietesten aangetoond dat clopidogrelgebruikers gemiddeld een 1,2 maal hogere bloedplaatjesreactiviteit tijdens omeprazolgebruik hadden dan patiënten zonder protonpompremmers.17,19

De invloed van esomeprazol op de trombocytenaggregatieremmende werking van clopidogrel is in de 4 studies onderzocht.17-20 In de grootste studie was esomeprazolgebruik gerelateerd aan een hogere bloedplaatjesreactiviteit tijdens clopidogrelgebruik.18 In de 3 kleinere studies werden geen relaties gevonden.17,18,20 Echter, in een van de studies was de power om een 1,3 maal hogere bloedplaatjesreactiviteit tijdens esomeprazolgebruik te detecteren slechts 57%.17

De invloed van pantoprazolgebruik op de bloedplaatjesreactiviteit is ook in de 4 observationele studies onderzocht.17-20 In 1 studie hadden clopidogrelgebruikers een hogere bloedplaatjesreactiviteit tijdens pantoprazolgebruik dan patiënten zonder protonpompremmers.19 In de 3 overige studies werd geen effect gevonden voor pantoprazol,17,18,20 terwijl in 1 van deze studies het gebruik van omeprazol wel gerelateerd was met een significant hogere bloedplaatjesreactiviteit.

De invloed van lansoprazol- en rabeprazolgebruik werd in deze studies niet onderzocht.

Studies met klinische eindpunten

De invloed van individuele protonpompremmers op cardiovasculaire eindpunten bij clopidogrelgebruik is in 12 studies onderzocht (tabel 2).22-33 Studies die uitsluitend het groepseffect van protonpompremmers beschrijven, zijn samengevat in tabel 3.33-41 In 5 retrospectieve cohortstudies was het gebruik van zowel omeprazol, esomeprazol, pantoprazol als lansoprazol, naast clopidogrelgebruik, gerelateerd aan het optreden van cardiovasculaire complicaties.23,24,31-33 In 1 van deze studies was bij myocardinfarctpatiënten het gebruik van protonpompremmers ook gerelateerd aan een hoger risico op cardiovasculaire complicaties in de subgroep van patiënten die geen clopidogrel gebruikten.33

In een grote studie hadden omeprazol-, lansoprazol- en rabeprazolgebruikers die een PCI hadden ondergaan en gelijktijdig clopidogrel gebruikten, een verhoogd risico op het optreden van een myocardinfarct of op overlijden binnen 90 dagen, terwijl pantoprazolgebruik niet gerelateerd was met het eindpunt.29 In 3 andere studies bij clopidogrelgebruikers werd geen verband gevonden tussen het gebruik van protonpompremmers (als groep en individueel) en het optreden van cardiovasculaire complicaties.22,25,26

In de TRITON-TIMI 38-studie werden patiënten met een acuut coronair syndroom die een geplande PCI ondergingen gerandomiseerd naar een behandeling met clopidogrel of prasugrel. Van de met clopidogrel behandelde patiënten gebruikte 33% tevens omeprazol, pantoprazol, esomeprazol of lansoprazol.27 Het gebruik van protonpompremmers (als groep en individueel) was niet gerelateerd aan een verhoogd risico op het gecombineerde eindpunt van overlijden als gevolg van cardiovasculaire complicaties, het optreden van een myocardinfarct of van een beroerte in een periode van 15 maanden.27 Echter, patiënten in deze studie waren jonger, hadden minder comorbiditeiten en de ‘event rates’ waren lager dan in de retrospectieve observationele studies.

In de vroegtijdig gestaakte COGENT-studie werden patiënten gerandomiseerd naar het gebruik van omeprazol.30 Patiënten ontvingen na een acuut coronair syndroom of een PCI met stentplaatsing, naast acetylsalicylzuur, ook clopidogrel 75 mg of een combinatiepreparaat met clopidogrel 75 mg en omeprazol 20 mg. De data van de reeds geïncludeerde patiënten werden geanalyseerd. Omeprazol was effectief in het voorkómen van gastro-intestinale complicaties, maar omeprazolgebruik was niet gerelateerd aan een verhoogd risico op het gecombineerde eindpunt van cardiovasculaire dood, myocardinfarct, revascularisatie en beroerte gedurende een mediane follow-up van 106 dagen.30

Waarschuwingen registratieautoriteiten

De registratieautoriteiten EMA, FDA en CBG stellen dat het gecombineerd gebruik van omeprazol of esomeprazol met clopidogrel vermeden dient te worden. (www.ema.europa.eu, zoek op WC500076346; www.fda.gov, zoek op ucm190848 en klik op ‘Clopidogrel and Omeprazole - Drug Interaction’; en www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/actueel/20101216-Herzien-standpunt-interactie-clopidogrel-met-protonpompremmers/default.htm).

Beschouwing

De verschillende studies laten tegenstrijdige resultaten zien. Het is duidelijk aangetoond dat omeprazol de vorming van de actieve metaboliet van clopidogrel bijna halveert door remming van het enzym CYP2C19. Deze farmacokinetische interactie gaat gepaard met een vermindering van de remming van de trombocytenaggregatie met meer dan 30%.14 Ondanks deze uitkomsten blijkt omeprazol in de gerandomiseerde COGENT-studie geen afname van het effect van clopidogrel op cardiovasculaire eindpunten te geven.30

Aangezien esomeprazol net als omeprazol een CYP2C19-remmer is en vergelijkbare effecten heeft op het metabolisme van andere CYP2C19-substraten,7,8 lijkt het redelijk te veronderstellen dat esomeprazol een vergelijkbare interactie zal hebben met clopidogrel.

De andere protonpompremmers geven weinig tot geen remming van CYP2C19 en ook zijn er geen aanwijzingen dat deze protonpompremmers op een andere wijze de kinetiek en effecten van clopidogrel beïnvloeden.7

Confounding In de TRITON-TIMI 38-studie bleken protonpompremmers de effectiviteit van clopidogrel niet te beïnvloeden.27 De interpretatie van de resultaten van deze studie wordt echter bemoeilijkt doordat er niet op het protonpompremmergebruik gerandomiseerd was. In de observationele studies en de hierop gebaseerde meta-analyses werden tegenstrijdige effecten op klinisch relevante eindpunten waargenomen.42,43 Omdat het goed mogelijk is dat in deze studies de protonpompremmers selectief zijn voorgeschreven aan patiënten met ernstigere cardiovasculaire ziekten en in deze studies niet goed is gecorrigeerd voor vertekening door confounding, hebben deze studies minder bewijskracht dan de COGENT-studie.

COGENT-studie Bij de studie-uitkomst van het COGENT-onderzoek is een aantal kanttekeningen te plaatsen. Ten eerste gebruikte 70% van de patiënten voorafgaand aan de studie al clopidogrel gedurende maximaal 21 dagen.30 Het is onduidelijk of en wanneer deze patiënten een PCI ondergingen. Indien de interactie tussen omeprazol en clopidogrel zich vooral voordoet in de eerste periode na een PCI, doordat vooral dan de kans op trombotische complicaties hoog is, kan deze interactie zijn gemist. Ten tweede is niet duidelijk hoeveel patiënten een PCI ondergingen terwijl ze de combinatie van clopidogrel en omeprazol gebruikten. Verder werden patiënten die een indicatie hadden voor behandeling met een protonpompremmer geëxcludeerd. Het is daardoor mogelijk dat patiënten met ernstige cardiovasculaire ziekten werden geëxcludeerd, omdat men deze patiënten geen protonpompremmer kon onthouden. Een recente meta-analyse concludeert dat een klinisch relevante interactie tussen protonpompremmers en clopidogrel vooral optreedt bij hoogrisicopatiënten (bij een 1-jaarsincidentie van ‘major adverse cardiovascular events’ (MACE) groter dan 10%), maar niet in studies met laagrisicopatiënten (MACE < 10%).43 Verder was het aantal events in de COGENT-studie beperkt. Er is berekend dat een toename in het risico op trombotische complicaties van 44% of minder door te lage statistische power gemist kan zijn.44 Ten slotte is bekend dat genetische variaties van CYP2C19 de effectiviteit van clopidogrel doen afnemen.35 Het is mogelijk dat het CYP2C19-genotype de farmacokinetische interactie tussen omeprazol en clopidogrel beïnvloedt en dat er een subgroep van patiënten bestaat bij wie er wel een klinisch relevante geneesmiddelinteractie is. In de COGENT-studie is een dergelijke analyse niet uitgevoerd.

Consensusdocument De multidisciplinaire werkgroep van het American College of Cardiology Foundation, het American College of Gastroenterology en de American Heart Association (ACCF-ACG-AHA) heeft een consensusdocument uitgebracht met adviezen over de geneesmiddelinteractie.44 Er wordt geadviseerd per patiënt de risico’s en baten van de toevoeging van een protonpompremmer aan de combinatie van clopidogrel en acetylsalicylzuur af te wegen. Protonpompremmers zouden moeten worden voorgeschreven aan patiënten met een gastro-intestinale bloeding in het verleden en patiënten met risicofactoren hiervoor, zoals hoge leeftijd, gebruik van coumarines, behandeling met glucocorticoïden of NSAID’s, of een Helicobacter pylori-infectie. Andere patiënten krijgen door toevoeging van een protonpompremmer aan de behandeling een geringe reductie van het absolute risico op gastro-intestinale bloedingen; bij deze patiëntengroep zou de risico-batenbalans neigen naar het gebruik van trombocytenaggregatieremmers zonder protonpompremmer. De H₂-receptorantagonist ranitidine zou bij deze patiënten een plaats kunnen hebben. In het consensusdocument wordt geen uitspraak gedaan welke protonpompremmers de voorkeur hebben bij met clopidogrel behandelde patiënten.44

Interactiestudies Databases voor de registratie van klinische studies laten zien dat momenteel veel interactiestudies met clopidogrel en de verschillende protonpompremmers worden uitgevoerd. Zo wordt in de gerandomiseerde ‘Evaluation of the influence of statins and proton pump inhibitors on clopidogrel antiplatelet effects’(SPICE)-trial (http://clinicaltrials.gov zoeken op: NCT00930670) het effect van individuele protonpompremmers en van ranitidine op plaatjesfunctie onderzocht bij 320 met acetylsalicylzuur en clopidogrel behandelde patiënten die een PCI hebben ondergaan. Ook het effect van CYP2C19*2 op de interactie en het optreden van ‘major adverse cardiovascular events’ 1 jaar na PCI wordt onderzocht. In de nabije toekomst zullen dus aanvullende gegevens ten aanzien van de interactie tussen clopidogrel en protonpompremmers beschikbaar komen.

Conclusie

Omeprazol verlaagt de concentratie van de actieve metaboliet van clopidogrel aanzienlijk en vermindert de trombocytenaggregatieremmende werking. Pantoprazol heeft een veel geringer effect op de farmacokinetiek en de trombocytenaggregatie bij gelijktijdig gebruik van clopidogrel. De effecten van de overige protonpompremmers zijn nog niet in adequaat gerandomiseerde studies onderzocht.

De European Medicines Agency (EMA), de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) waarschuwen dat de combinatie van clopidogrel met omeprazol of esomeprazol, ook een CYP2C19-remmer, vermeden dient te worden. Op dit moment is overigens voor geen enkele protonpompremmer overtuigend een klinisch relevante interactie met clopidogrel aangetoond. Echter, het is niet uit te sluiten dat de interactie in subgroepen van patiënten relevant is.

Leerpunten

• Clopidogrel wordt, in combinatie met acetylsalicylzuur, gebruikt ter preventie van trombotische complicaties na een acuut coronair syndroom en na een percutane coronaire interventie (PCI).

• Ter bescherming tegen gastro-intestinale complicaties van deze medicatie wordt vaak een protonpompremmer voorgeschreven. Studies naar de interactie tussen protonpompremmers en clopidogrel laten tegenstrijdige resultaten zien.

• Clopidogrel wordt door cytochroom P450 (CYP)-enzymen gemetaboliseerd tot de actieve metaboliet; met name CYP2C19 speelt daarbij een belangrijke rol.

• Omeprazol en esomeprazol zijn sterke CYP2C19-remmers.

• Gelijktijdig gebruik van omeprazol en clopidogrel leidt tot een halvering van de blootstelling aan de actieve metaboliet van clopidogrel en tot een sterk verhoogde trombocytenreactiviteit.

• Registratieautoriteiten hebben een waarschuwing geformuleerd en geven aan dat de combinatie van clopidogrel met omeprazol of esomeprazol vermeden dient te worden.

• Op dit moment is overigens voor geen enkele protonpompremmer overtuigend een klinisch relevante interactie met clopidogrel aangetoond.