artikel
Zie ook de artikelen op bl. 2477, 2500 en 2502.
Dames en Heren,
Dyspnée d'effort is een veel geuite klacht op het spreekuur van huisarts, internist, cardioloog en longarts. Wanneer bij een jonge patiënt bij gedegen lichamelijk onderzoek geen afwijkingen worden gevonden en vooral als de thoraxfoto ook normaal blijkt te zijn, zal men geneigd zijn de patiënt gerust te stellen en de klacht even aan te zien. Dat deze klacht echter kan berusten op een ernstige organische aandoening, bewijzen de ziektegeschiedenissen van 3 jonge vrouwen die wij in korte tijd in onze kliniek zagen.
Patiënt A, een 27-jarige Antilliaanse vrouw, werd verwezen wegens progressieve dyspnée d'effort en perifeer oedeem. Zij was 2 weken tevoren bevallen van een gezonde zoon; de zwangerschap was ongecompliceerd verlopen. Reeds een jaar had zij verminderde inspanningstolerantie, maar zij had zich hiermee nooit tot haar huisarts gewend. Zij had geen andere klachten en gebruikte geen medicijnen.
Bij lichamelijk onderzoek werd een licht dyspnoïsche jonge vrouw gezien met een gewicht van 65 kg bij een lengte van 1,69 m. De bloeddruk was 12075 mmHg. De centraal-veneuze druk was verhoogd. Er waren geen positieve venenpulsaties in de hals, noch leverpulsaties. Het hartritme was regulair, in het bijzonder was er geen galopritme hoorbaar. Er werd een wijd gespleten 2e harttoon gehoord met luide pulmonale component; voorts een ejectie-souffie, graad 36, met punctum maximum op de 4e intercostale ruimte links. Er werd geen diastolische souffle gehoord. De lever was 8,5 cm onder de ribbenboog palpabel en er was perifeer ‘pitting’-oedeem.
Laboratoriumonderzoek bracht geen afwijkingen aan het licht, behoudens bij arteriële bloedgasanalyse: pH: 7,43, PCO2: 2,8 kPa (normaal: 4,7-6,0), PO2: 9,1 kPa (normaal: 9,3-12,0) en een zuurstofsaturatie (SO2): 93 (nor maal: 95-99). Deze uitslagen pasten bij een metabool gecompenseerde hyperventilatie met geringe onderverzadiging.
Het ECG liet een sinusritme zien met rechtsdeviatie van de hartas; verder onvoldoende R-progressie over de voorwand (dat is onvoldoende toename van de R-top van het QRS-complex). De thoraxfoto toonde een vergroot hart met grote pulmonale knop (figuur 1 en 2).
Wegens het vermoeden van longembolieën werd echografie van de beenvenen verricht, waarbij geen trombose werd vastgesteld. Digitale subtractieangiografie van de long liet geen embolieën zien; wel waren de centrale vaten erg groot met iele perifere vaten, een beeld passend bij pulmonale hypertensie (figuur 3).
Echocardiografisch onderzoek toonde dilatatie van het rechter atrium en de rechter ventrikel, alsmede tricuspidalisinsufficiëntie en een geringe pulmonalisinsufficiëntie. Hartcatheterisatie leverde een systolische diastolische pulmonale druk op van 6538 mmHg (normaal: 2410). Het lukte niet de catheter in wiggedrukpositie te krijgen. Het hartminuutvolume bedroeg 2,7 1min, de rechter-ventrikeldruk 5818 mmHg (normaal: 244), de rechter-atriumdruk 1410 mmHg (normaal: 72). ‘Shunting’ werd op grond van bloedgasanalyse uitgesloten geacht.
De diagnose luidde ‘primaire pulmonale hypertensie met rechtsdecompensatio cordis’ en patiënte werd behandeld met zuurstof, diuretica, digoxine en orale anticoagulantia. Hiermee verdwenen de verschijnselen van rechtsdecompensatie. In verband met mogelijke longtransplantatie werd patiënte doorverwezen naar het Academisch Ziekenhuis Groningen en daar op de wachtlijst geplaatst.
Patiënt B, een 28-jarige vrouw, bezocht de polikliniek Interne Geneeskunde wegens progressieve dyspnée d'effort. Zij had deze aandoening enkele maanden tevoren, tijdens de wintersport, opgemerkt. Huishoudelijke activiteiten vormden geen probleem, maar tennissen kon zij niet meer volhouden. Overigens voelde zij zich goed. Zij gebruikte geen medicatie.
Bij lichamelijk onderzoek werd een enigszins adipeuze jonge vrouw gezien met een gewicht van 73 kg bij een lengte van 1,56 m. De bloeddruk bedroeg 13080 mmHg. Er werden bij lichamelijk onderzoek vooral aan hart en longen geen afwijkingen gevonden. Er was geen galopritme en een souffle werd ook niet gehoord.
Bij laboratoriumonderzoek waren de hematologische, de biochemische en de urinewaarden normaal. De thoraxfoto gaf geen bijzonderheden, longfunctieonderzoek evenmin. De hyperventilatieprovocatietest had een negatieve uitslag. Patiënte werd doorverwezen naar de longarts voor arteriële bloedgasanalyse tijdens inspanning. Tijdens rust werden hierbij al duidelijke afwijkingen gevonden: PO2: 7,7 kPa, PCO2: 3,3 kPa, pH: 7,45 en SO2: 91, passend bij een metabool gecompenseerde hyperventilatie met onderverzadiging. Patiënt had dus een ernstige diffusiestoornis. Vervolgonderzoek bestond allereerst uit digitale subtractieangiografie van de longen, waarmee geen longembolieën konden worden aangetoond.
Echo-Doppler-onderzoek toonde een vergroot rechter atrium en een vergrote rechter ventrikel, benevens pulmonalis- en tricuspidalisinsufficiëntie. Omdat pulmonale hypertensie werd vermoed, werd rechtscatheterisatie uitgevoerd, waarbij de volgende waarden werden verkregen: pulmonale systolischediastolische druk: 6533 mmHg, rechter-ventrikeldruk: 669 mmHg, rechteratriumdruk: gemiddeld 3 mmHg, wiggedruk: 11 mmHg, hartminuutvolume: 3,3 lmin, en pulmonale vaatweerstand: 824 dyne.s.cm-5 (normaal 95-170). Shunting bleek niet aanwezig.
De diagnose luidde ‘primaire pulmonale hypertensie’ en patiënte werd ingesteld op orale anticoagulantia en aangemeld bij het Academisch Ziekenhuis te Groningen met de vraag of zij voor longtransplantatie in aanmerking kwam. Zij werd op de wachtlijst geplaatst.
Patiënt C, een 37-jarige Marokkaanse vrouw, werd naar de EHBO-afdeling verwezen nadat zij zonder aanwijsbare oorzaak was gecollabeerd. Zij had sinds 4 weken geringe dyspnée d'effort en retrosternale pijn bij inspanning. Tevens had zij sinds enkele uren last van misselijkheid en braken. Zij had een blanco voorgeschiedenis en gebruikte geen medicatie.
Bij lichamelijk onderzoek werd een zieke, dyspnoische vrouw gezien met een bloeddruk van 13090 mmHg. De centraal-veneuze druk was verhoogd. Over het hart was een luide pulmonale component van de 2e toon te horen, verder een regulair ritme zonder souffle. Andere afwijkingen werden bij lichamelijk onderzoek niet geconstateerd. De lever was niet palpabel en er was geen perifeer oedeem. Het ECG toonde een sinusritme met rechter-ventrikelhypertrofie. Laboratoriumonderzoek bracht geen afwijkingen aan het licht, behoudens bij arteriële bloedgasanalyse: pH: 7,35; PO2: 8,77 kPa, PCO2: 2,5 kPa; SO2: 91.
De thoraxfoto toonde een groot hart en een grote pulmonaalknop. Door middel van long-angiografie werden longembolieën uitgesloten. Een echocardiogram toonde pulmonalis- en tricuspidalisinsufficiëntie. Bij de rechtscatheterisatie die daarna werd verricht, werden gevonden: pulmonale systolischediastolische druk: 10040 mmHg, wiggedruk: 12 mmHg, hartminuutvolume: 3,7 lmin, en pulmonale weerstand: 994 dyne.s.cm-5. Geconcludeerd werd dat patiënte leed aan primaire pulmonale hypertensie.
Twee dagen na opname kreeg patiënte acuut hevige pijn rechts in de bovenbuik en ontstonden cholestatische en parenchymateuze leverfunctiestoornissen. Echografie van de buik toonde een verdikte galblaaswand en verwijde intra- en extrahepatische galwegen met een distale ductus choledochus-steen. In afwachting van endoscopische retrograde cholangiopancreatografie kreeg patiënte plotseling respiratoire insufficiëntie. Zij kreeg bradycardie en vervolgens asystolie, en ondanks reanimatie en beademing overleed zij. Obductie werd niet toegestaan.
Beschouwing
Men spreekt van pulmonale hypertensie wanneer de gemiddelde A. pulmonalis-druk, in rust gemeten, hoger is dan 25 mmHg; een uitgebreide differentiaaldiagnose is hierbij mogelijk (tabel). Bij primaire pulmonale hypertensie zijn er een idiopathische vernauwing van perifere longvaten zonder onderliggende cardiale aandoening, een longparenchymziekte of longembolieën.1 De verhoogde pulmonale vaatweerstand en de verhoogde druk in de A. pulmonalis leiden tot rechter-ventrikelhypertrofie en een cor pulmonale en daarmee samenhangende hoge sterfte.
In de V.S. werd volgens gegevens van de National Institutes of Health in de periode 1981-1985 de diagnose ‘primaire pulmonale hypertensie’ bij 187 patiënten gesteld.2 De gemiddelde leeftijd bedroeg 36,4 jaar met een vrouw-man-ratio van 1,7:1. Ook bij mensen ouder dan 65 jaar komt de aandoening voor; bij hen kan een snelle diagnose worden bemoeilijkt door bijkomende aandoeningen.3
Etiologie
De oorzaak van primaire pulmonale hypertensie is niet bekend. Een toxische genese is overwogen toen in Spanje een epidemie van pulmonale hypertensie werd waargenomen na gebruik van toxische spijsolie (raapzaadolie) en nadat het vermageringsmiddel aminorexfumaraat in Zwitserland tot een toename van de incidentie leidde.45 Omdat bij 30 van de patiënten met primaire pulmonale hypertensie het Raynaud-fenomeen aanwezig is en er tevens een verband is met het zogenaamde calcinosis cutis-Raynaud-fenomeen-oesofagus-dysmotiliteit-sclerodactylitis-teleangiëctasieën (CREST)-syndroom, is wel verondersteld dat het een systeemziekte is, waarbij vaatafwijkingen, vooral in het longvaatbed, op de voorgrond staan.6 In dit kader werden de laatste jaren steeds meer aanwijzingen gevonden voor endotheeldysfunctie, leidend tot een toename van de hoeveelheid endotheline-1, een vasoconstrictor, en een afname van prostacycline, een vasodilatator.78 Er is ook een familiaire vorm van primaire pulmonale hypertensie beschreven met autosomaal dominante overerving met wisselende expressie; 7 van de patiënten met primaire pulmonale hypertensie heeft deze familiaire vorm.9
Bij de histologische classificatie van primaire pulmonale hypertensie worden een arteriële en een veneuze vorm onderscheiden. De arteriële vorm kan worden onderverdeeld in een plexiform type, een mediaalintimaal type en een trombotisch type; de veneuze vorm in veno-occlusieve ziekte en capillaire hemangiomatose. De histologische bevindingen zijn echter niet specifiek voor primaire pulmonale hypertensie, maar worden bij secundaire vormen van pulmonale hypertensie ook gevonden.1
Klinisch beeld
De voornaamste klacht bij primaire pulmonale hypertensie is dyspnée d'effort; bij 60-88 van de patiënten is dit de eerste klacht, die meestal zeer geleidelijk ontstaat en vooral in de beginperiode niet ernstig lijkt.210 Andere symptomen zijn moeheid (19), thoracale pijn (7), collaps (8), duizeligheid (5), perifeer oedeem (3) en palpitaties (5).2 Tussen de eerste klacht en het stellen van de diagnose verloopt ongeveer 2 jaar.
Bij lichamelijk onderzoek zijn er een luide 2e toon (pulmonale component; P2) en soms een 3e of een 4e toon. Ten slotte kan een tricuspidalis- en (of) een pulmonalisinsufficiëntie worden vastgesteld. Een thoraxfoto kan een vergroot hart, een opvallende A. pulmonalis met vergrote hilusvaten en afname van de perifere vaattekening tonen, doch kan ook geheel normaal zijn. Een ECG toont, vaker dan bij trombo-embolische pulmonale hypertensie, rechtsdeviatie van de hartas en rechter-ventrikelhypertrofie.10
Niet-invasief vervolgonderzoek kan bestaan uit longfunctieonderzoek waarbij vooral een verminderde diffusiecapaciteit kan worden gevonden of uit echocardiografie-Doppler-onderzoek.5 Als arteriële bloedgasanalyse in rust normale waarden geeft, kan deze analyse herhaald worden tijdens inspanning. Een A. pulmonalis-angiogram laat vaak gedilateerde centrale longarteriën zien, maar nooit vullingsdefecten in de grote pulmonale arteriën.10 Bij hartcatheterisatie ten slotte moet een links-rechtsshunt worden uitgesloten, en bepalen de A. pulmonalis-druk, de rechter-atriumdruk en de cardiale index de prognose.11 Een beduidend verhoogde gemiddelde A. pulmonalis-druk (groter dan 62 mmHg) en een verhoogde pulmonale vaatweerstand blijken te correleren met een kleinere overlevingsfrequentie. Bij een gemiddelde A. pulmonalis-druk van 75 mmHg of hoger is de prognose infaust.11 Tevens kan tijdens dit onderzoek de reactie op medicamenteuze vasodilatatie worden getest.
Medicamenteuze therapie
Tot voor kort was de prognose slecht, ondanks behandeling met lage doses vasodilatoren, al dan niet in combinatie met diuretica, anticoagulantia en (of) digoxine, getuige een 5-jaarsoverleving van 34.11 Uit recente onderzoeken blijkt dat een subgroep van patiënten goed reageert op vasodilatatie door calciumantagonisten, waarbij de A. pulmonalis-druk en de pulmonale vaatweerstand met meer dan 20 dalen.1213 Met hoge doses calciumantagonisten bleek deze groep een 5-jaarsoverleving van 94 te hebben, die maximaal was als de patiënten tevens met orale anticoagulantia werden behandeld.1213 Digoxine en diuretica bleken het overlevingspercentage niet te verbeteren.13
Bij patiënten met rechtsdecompensatio cordis zijn diuretica wel geïndiceerd en de hiermee bereikte ‘preload’-reductie kan tot verbetering van de rechter-ventrikelfunctie leiden. Het is belangrijk met een lage dosis te starten, omdat een excessieve diurese tot vermindering van het hartminuutvolume kan leiden.14 Orale anti-coagulantia zijn om 2 redenen geïndiceerd: enerzijds vormen verminderde mobiliteit van de patiënt en een gedilateerde rechter harthelft een risico van trombosevorming; anderzijds wordt bij patiënten met primaire pulmonale hypertensie, ook in de familiaire vorm, een verhoogde fibrinopeptide A-concentratie gevonden, hetgeen kan leiden tot in vivo-trombose in het pulmonale arteriolaire vaatbed.9
Longtransplantatie
Een andere nieuwe therapeutische ontwikkeling is unilaterale longtransplantatie.15 Hoewel de getransplanteerde long het grootste aandeel van de perfusie krijgt, terwijl de ventilatie evenredig verdeeld blijft, leidt dit niet tot klinisch significante problemen, hetgeen men aanvankelijk wel vreesde. Trulock et al. meldden dat alle 8 patiënten met pulmonale hypertensie (van wie 6 met primaire pulmonale hypertensie) 1 week tot 15 maanden na een unilaterale longtransplantatie nog in leven waren.16 De A. pulmonalis-druk en de cardiale index waren normaal geworden. Tevens bleken de rechter-atrium- en de rechter-ventrikeldilatatie bij echocardiografisch onderzoek te zijn verminderd en was de tricuspidalisinsufficiëntie geheel of gedeeltelijk verdwenen. In Groningen bedroeg bij 3 patiënten de gemiddelde overlevingsduur na transplantatie 8,3 maanden.17
De beschreven patiënten
Overeenkomstig de literatuurgegevens waren onze patiënten 3 jonge vrouwen van gemiddeld 30 jaar. Patiënte A en B hadden als enig symptoom (progressieve) dyspnée d'effort; patiënte C was gecollabeerd en had meerdere klachten. Alle 3 patiënten hadden bij lichamelijk onderzoek opvallend weinig afwijkingen wijzend op pulmonale hypertensie. Bij patiënte B werden zelfs in het geheel geen afwijkingen gevonden en ook haar thoraxfoto en longfunctieonderzoek waren normaal.
Arteriële bloedgasanalyse toonde bij alle 3 patiënten een diffusiestoornis en bij met name patiënte B en C ontstond het vermoeden van longembolieën. Nadat deze waren uitgesloten, werd echocardiografie-Doppler-onderzoek verricht en alle 3 patiënten hadden pulmonalis-en tricuspidalisinsufficiëntie. Hartcatheterisatie liet met name bij patiënte C een zeer ernstige pulmonale hypertensie zien en overeenkomstig de literatuurgegevens bleek haar prognose het ongunstigst. Zij overleed.
De reactie op vasodilatantia werd niet getest. Patiënte A werd uitgebreid behandeld wegens haar rechtsdecompensatio cordis, met goed resultaat. Patiënte A en B staan nog op de wachtlijst voor longtransplantatie.
Dames en Heren, geringe dyspnée d'effort kan, ook bij jonge mensen, het eerste symptoom zijn van een ernstige onderliggende ziekte. Primaire pulmonale hypertensie is zo'n ziekte en deze diagnose wordt vaak pas in een laat stadium gesteld. De ziekte begint vaak sluipend met alleen een verminderde inspanningstolerantie, bijvoorbeeld bij sporten. Omdat in die fase de pulmonale vaatweerstand nog niet gefixeerd is, zal medicamenteuze behandeling dan wellicht nog zinvol zijn. Of dit de prognose ook werkelijk verbetert, is echter nog niet duidelijk.
Als bij lichamelijk onderzoek en op de thoraxfoto geen afwijkingen worden gevonden bij een patiënt met reële dyspnée d'effort-klachten, dient dus verder onderzoek te worden overwogen om primaire pulmonale hypertensie aan te tonen dan wel uit te sluiten.
Literatuur
Burke AP, Farb A, Virmani R. The pathology of primarypulmonary hypertension. Mod Pathology 1991; 4: 269-82.
Rich S, Dantzker DR, Ayres SM, et al. Primary pulmonaryhypertension. A national prospective study. Ann Intern Med 1987; 107:216-23.
Braman SS, Eby E, Kuhn C, Rounds S. Primary pulmonaryhypertension in the elderly. Arch Intern Med 1991; 151: 2433-8.
Gomez-Sanchez MA, Saenz de la Calzada C, Gomez Pajuelo C,et al. Clinical and pathologic manifestations of pulmonary vascular diseasein the toxic oil syndrome. J Am Coll Cardiol 1991; 18: 1539-45.
Gatewood RP, Yu PN. Primary pulmonary hypertension. ProgCardiol 1979; 8: 305-49.
Salerni R, Rodnan GP, Leon DF, Shaver JA. Pulmonaryhypertension in the CREST syndrome variant of progressive systemic sclerosis(scleroderma). Ann Intern Med 1977; 86: 394-9.
Stewart DJ, Levy RD, Cernacek P, Langleben D. Increasedplasma endotheline-1 in pulmonary hypertension: marker or mediator ofdisease? Ann Intern Med 1991; 114: 464-9.
Christman BW, McPherson CD, Newman JH, et al. An imbalancebetween the excretion of thromboxane and prostacyclin metabolites inpulmonary hypertension. N Engl J Med 1992; 327: 70-5.
Rich S, Hart K. Familial pulmonary hypertension inassociation with an abnormal hemoglobin. Insights into the pathogenesis ofprimary pulmonary hypertension. Chest 1991; 99: 1208-10.
Chapman PJ, Bateman ED, Benatar SR. Primary pulmonaryhypertension and thromboembolic pulmonary hypertension-similarities anddifferences. Respir Med 1990; 84: 485-8.
D'Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, et al. Survival inpatients with primary pulmonary hypertension. Results from a nationalprospective registry. Ann Intern Med 1991; 115: 343-9.
Rich S, Kaufmann E. High dose of calcium channel blockingagents for primary pulmonary hypertension: guidelines for short-term drugtesting. J Am Coll Cardiol 1991; 18: 1323-7.
Rich S, Kaufmann E, Levy PS. The effect of high-dosescalcium-channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension. NEngl J Med 1992; 327: 76-81.
Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension. Practicaltherapeutic recommendations. Drugs 1992; 43: 37-43.
Calhoon JH, Grover FL, Gibbons WJ, et al. Single lungtransplantation. Alternative indications and technique. J Thorac CardiovascSurg 1991; 101: 816-25.
Trulock EP, Cooper JD, Kaiser LR, et al. The WashingtonUniversity-Barnes hospital experience with lung transplantation. JAMA 1991;266: 1943-6.
Boer WJ de, Mannes GPM, Brenken U, et al. Unilateralelongtransplantatie voor primaire pulmonale hypertensie.Ned Tijdschr Geneeskd 1992; 136:2300.
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
Geringe dyspnée d'effort soms een ernstig symptoom
Arnhem, december 1994,
In de zeer boeiende klinische les van Wijlhuizen-Stehouwer et al. (1994;2473-7) over de behandeling van pulmonale hypertensie (PH) wordt een fraaie opsomming van therapeutische mogelijkheden gegeven: vaatverwijders, vooral calciumantagonisten, anticoagulantia, inotropica, diuretica en zuurstof, met (long)transplantatie als ultimum refugium. Hierbij mis ik bespreking van de toediening van prostacycline zoals die in de literatuur wordt aangegeven, in het bijzonder ter eventuele voorbereiding op of overbrugging tot (hart- en) uni-/bilaterale longtransplantatie. Immers, prostacycline is een krachtige, maar kort werkende vaatverwijder en plaatjesaggregatieremmer, en wordt normaliter door het vasculaire endotheel geproduceerd. Acute, intraveneuze toediening van prostacycline bij patiënten met primaire PH leidt tot een verlaging van pulmonale vaatweerstand met een toename van ‘cardiac output’ en een vergroting van het systemische zuurstofaanbod.1 Continue intraveneuze toediening van prostacycline gedurende een periode van 8 weken resulteert in verbeterde hemodynamiek en inspanningstolerantie bij PH.2 Recentelijk is aangetoond dat bij een – weliswaar kleine – groep van 18 patiënten met primaire PH chronische continue intraveneuze toediening van prostacycline tot 3 jaar toe verbetering gaf van hemodynamiek en inspanningstolerantie, en waarschijnlijk ook van overleving.3 Daarmee lijkt de lange-termijnbehandeling met prostacycline van betekenis om voornamelijk erg zieke patiënten de (wacht)tijd tot een operatie te kunnen laten overbruggen. Zodra minder kostbare toedieningsvormen van prostacycline voor klinisch gebruik beschikbaar zijn, zou het misschien zelfs geschikt blijken als eerstelijnstherapie.4
Rubin LJ, Groves BM, Reeves JT, Frosolono M, Handel F, Cato AE. Prostacyclin-induced acute pulmonary vasodilation in primary pulmonary hypertension. Circulation 1982;66:334-8.
Rubin LJ, Mendoza J, Hood M, McGoon MD, Barst RJ, Williams WB, et al. Treatment of primary pulmonary hypertension with continuous intravenous prostacyclin (epoprostenol). Results of a randomized trial. Ann Intern Med 1990;112:458-91.
Barst RJ, Rubin LJ, McGoon MD, Caldwell EJ, Long WA, Levy PS. Survival in primary pulmonary hypertension with long-term continuous intravenous prostacyclin. Ann Intern Med 1994;121:409-15.
Rich S. Prostacyclin and primary pulmonary hypertension [editorial]. Ann Intern Med 1994;121:463-4.
Geringe dyspnée d'effort soms een ernstig symptoom
Tilburg, december 1994,
De door collega Jansen genoemde referenties zijn een aanvulling op ons artikel. Het probleem is dat ons artikel voor publikatie werd aanvaard voordat de betreffende artikelen verschenen waren.