Gerandomiseerd onderzoek neemt niet alle dilemma’s weg

Mark G.J. de Boer
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2021;165:C4766

artikel

In de eerste periode van de pandemie werd met smart gewacht op de resultaten van goed opgezette gerandomiseerde onderzoeken die zouden duiden welke behandelkeuzes rationeel waren en welke niet. Inmiddels is dat ten dele gebeurd, maar zoals gebruikelijk met onderzoek levert het voortschrijdend inzicht ook vooral vragen en nieuwe twijfels op. Hier volgen een drietal actuele voorbeelden en dilemma’s naar aanleiding van recente publicaties.

Reconvalescent plasma

Hoewel een effect op theoretische gronden logisch lijkt, is er nog geen bewijs uit gerandomiseerd klinisch onderzoek dat de toediening van reconvalescent plasma zinvol is in de behandeling van covid-19. Recentelijk werd een gerandomiseerde Argentijnse studie gepubliceerd die voortijdig was gestaakt.1 De onderzoekers hadden er alles aan gedaan om patiënten zo vroeg mogelijk in het ziektebeloop te includeren. Het primaire eindpunt was een ademhalingsfrequentie > 30/min. Dit werd bereikt bij 13 van de 80 patiënten (16%) die reconvalescent plasma kregen en bij 25 van de 80 patiënten (31%) die placebo kregen. Deze reductie van circa 52% was statistisch significant, maar het geïncludeerde aantal patiënten bleef beperkt en een verschil in harde eindpunten (overlijden, IC-opname) werd niet aangetoond. Is dit voldoende om het gebruik van reconvalescent plasma bij kwetsbare ouderen in een vroeg stadium van covid-19 te adviseren?

Tocilizumab

Een tweede studie die in de afgelopen weken verscheen, weliswaar in preprint, was de REMAP-CAP-studie betreffende het deel over IL-6-receptorantagonisme versus placebo.2 Hierin werden 353 patiënten gerandomiseerd naar de tocilizumab-arm, 48 naar de sarilumab-arm en 402 naar de controlearm van de studie. De IL-6-remmer werd steeds toegediend binnen 24 uur na het starten van orgaanondersteuning. De resultaten toonden in de patiëntengroep behandeld met een IL-6-antagonist zowel een reductie in het aantal dagen dat patiënten mechanische ventilatie nodig hadden als ook een relatieve reductie van de sterfte met 25% gedurende de ziekenhuisopname. Een groot deel van de patiënten in alle armen werd tevens behandeld met corticosteroïden, waardoor het effect van IL-6-remming dus boven op het effect daarvan moet worden gezien. Door het adaptieve design van de trial is alleen lastig inzichtelijk te krijgen hoe de verdeling naar behandelarm en controle-arm nu precies plaatsvond. Moet behandeling met tocilizumab dan toch alvast, in afwachting van peer review, toegepast worden op de IC, gezien het grote gerapporteerde effect?

Ivermectine

Ivermectine is een antiparasitair middel dat de laatste tijd met name veel aandacht kreeg in de sociale media. Het hergebruik van dit middel voor de behandeling van covid-19 werd met name geopperd naar aanleiding van enkele in-vitrostudies. Onder andere in Irak en Bangladesh werden kleinere gerandomiseerde studies verricht die een positief effect rapporteerden.3 Na beoordeling met de GRADE-methodologie bleken deze studies veelal forse methodologische beperkingen te hebben. Een aantal andere studies is nog niet gepeerreviewd online verschenen. Een evenmin gepeerreviewde meta-analyse van deze data liet ook een positief resultaat zien. Vermoedelijk geldt hier echter ‘garbage in = garbage out’. Het daadwerkelijke effect, of de afwezigheid daarvan, zal dus moeten worden aangetoond door goed gerandomiseerd onderzoek. In de tussentijd vroegen sommigen zich toch af of het off-labelgebruik voor de behandeling van covid-19 zou moeten worden geadviseerd.

Hoe nu verder?

De bovengenoemde uitgelichte gerandomiseerde onderzoeken illustreren dat uit afzonderlijke gerandomiseerde studies zelden zomaar beleid kan worden afgeleid. Een paar zaken zijn bij dat laatste van kritiek belang.

Ten eerste moeten factoren die het beoordelingsproces ongewenst kunnen beïnvloeden worden geïdentificeerd, zodat hun invloed kan worden geminimaliseerd. Denk daarbij aan opinies die in de sociale media worden verkondigd, vooraf gestelde verwachtingen en charmeoffensieven van fabrikanten.

Ten tweede moet iedere afzonderlijke studie eerst worden beoordeeld op zijn merites: methodologie, data over veiligheid et cetera. Vervolgens moeten de nieuwe resultaten binnen een zorgvuldig en kritisch proces geïnterpreteerd worden in samenhang met de al bestaande gegevens.

Wat betreft de genoemde voorbeelden: op dit moment zijn ivermectine en reconvalescent plasma middelen waarvan het gebruik in principe alleen in studieverband wordt geadviseerd en waarvan de effectiviteit en veiligheid nog nader dient te worden aangetoond. Voor het gebruik van tocilizumab geldt een voorlopig advies dat inhoudt dat tocilizumab onder strikte voorwaarden ingezet mag worden op de IC.

Dit alles in afwachting van, opnieuw, gerandomiseerde studies van goede kwaliteit die de onzekerheden verder kunnen terugdringen.

Literatuur
  1. R. Libster et al. Early high-titer plasma therapy to prevent severe covid-19 in older adults. NEJM. Gepubliceerd op 6 januari 2021 op NEJM.org. doi: 10.1056/NEJMoa2033700

  2. REMAP-CAP Investigators, Gordon AC. Interleukin-6 receptor antagonists in critically ill patients with covid-19 - preliminary report. MedRxiv [preprint]. Te raadplegen via: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.01.07.21249390v1

  3. Ahmed S, Mohammad Mahbubul K., et al. A five-day course of ivermectin for the treatment of COVID-19 may reduce the duration of illness. Int J Infect Dis. 2021;103:2146.

Auteursinformatie

LUMC, afd. Infectieziekten, Leiden: dr. Mark G.J. de Boer, internist-infectioloog.

Dit artikel is gepubliceerd in het dossier
Covid-19
Heb je nog vragen na het lezen van dit artikel?
Check onze AI-tool en verbaas je over de antwoorden.
ASK NTVG

Ook interessant

Reacties

louwrens
boomsma

Gerandomiseerd onderzoek wordt gezien als de gouden standaard, maar kent ook de nodige tekortkomingen zoals geschetst in C 4766.  De enorme impact van de huidige COVID-19 pandemie zou moeten leiden tot een creatieve vorm van onderzoek met werkbare resultaten op korte termijn.

In de vroege fase van de ziekte na besmetting met COVID-19 worden geen medicijnen geadviseerd maar een afwachtend beleid. Er is echter wel behoefte aan medicatie die het beloop in een vroege fase van de ziekte kan beïnvloeden. Dat kan opname vooral op de IC voorkomen en ontlast de zorg. Na de vorige Corona-epidemie (SARS 2004-2007) zijn suggesties gedaan van mogelijk bruikbare medicijnen, die uitgaan van de ACE2-receptor waar het virus zich aan hecht. Met de komst van virusstammen die minder gevoelig zijn voor de gebruikte vaccins is medicatie die gunstig werkt op de ACE2-receptor een kansrijke weg uit het doolhof van de isolatie1.

Het gaat om noscapine met mogelijk een remmend effect op de hechting van virus aan de ACE2 receptor dat als zelfzorgmedicijn kan worden ingezet2. Mijn eigen ervaringen die niet gerandomiseerd zijn, zijn gunstig.  

Via de ACE2 receptor komen kallikreïne en bradykinine vrij met als gevolg longoedeem. Daarbij speelt histamine een rol en zouden H1 blokkerende middelen als (levo)cetirizine of H2-blokkers zoals famotidine werkzaam kunnen zijn3.

ACE-remmers zijn al jaren in gebruik als goede bloeddrukverlagende medicijnen. Er was angst dat zij bij besmetting met COVID 19 een ongunstig effect zouden hebben op het beloop, maar dat is niet het geval.  Integendeel uit het huidige arsenaal is zeer waarschijnlijk een selectieve variant te vinden die gunstig werkt bij COVID4.

Het grootste probleem bij dergelijk onderzoek zal zijn de financiering, want de ontwikkeling van vaccins voor de gehele bevolking is lucratiever dan het oppoetsen van oude (zelfzorg)medicatie.

Louwrens Boomsma, huisarts niet practiserend.

1.Kumar M, Madan J, Kaur Sodhir R et al. Decoding the silent walk of COVID-19: Halting its spread using old bullets.  J Biomed & Pharmacother 133(2021)110891. Doi.org/10.1016/j.biopha.2020.110891

2. Kumar N, Awasthi A, Kumari A et al. Antitussive noscapine and antiviral drug conjugates as arsenal against COVID 19: a comprehensive chemoinformatics analysis. J Biomol Struct Dyn. 2020 Aug 20;1-16. doi: 10.1080/07391102.2020.1808072

3. Hogan II RB, Hogan III RB, Cannon T, et al. Dual-histamine receptor blockade with cetirizine-famotidine reduces pulmonary symptoms in COVID 19 patients. Pulmonary Pharmacology &Therapeutics 63 (2020) 101942.

4.Offringa A, Montijn R, Singh S, Paul M, Pinto YM, Pinto-Sietsma SJ. The mechanistic overview of SARS-CoV-2 using angiotensin-converting enzym2 to enter the cell for replication: possible treatment options related to the renin-angiotensin system. European Heart Journal Cardiovascular Pharmacotherapy doi:10.1093/ehjcvp/pvaa053