Geneesmiddelen bij COVID-19

Stand van zaken
25-03-2020
Maureen Lenkens, Hugo de Wit, A.H. (Jan) Danser, Anne C. Esselink, Annemieke Horikx, Jaap ten Oever, Frank van de Veerdonk en Kees Kramers

Reacties (2)

Inloggen om een reactie te plaatsen
Rob Janssen
26-03-2020 09:37

Wordt lopinavir/ritonavir terecht afgeschreven bij COVID-19?

Recentelijk verschenen in de NEJM de resultaten van een Chinese open-label studie naar de effecten van lopinavir/ritonavir bij COVID-19 patiënten [1]. Het primaire eindpunt was tijd tot klinisch herstel en dit was niet verschillend tussen de groepen. Lopinavir/ritonavir deed echter wel wat op zeer relevante secundaire eindpunten. Zo was de numerieke 28-dagen mortaliteit lager (19.2% vs. 25.0%) en hadden COVID-19 patiënten in de lopinavir–ritonavir  groep een gemiddeld korter verblijf op de ICU (6 vs. 11 dagen). 

Een puristische interpretatie van onderzoeksresultaten (interpretatie zuiver o.b.v. het primaire eindpunt) past naar mijn mening niet in de crisissituatie omtrent COVID-19, waarin de wereld zich momenteel begeeft. Ik vind dat het te vroeg is om o.b.v. het onderzoek van Cao et al. lopinavir/ritonavir af te schrijven voor de behandeling van COVID-19. 

  1. Cao B, et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Mar 18. doi: 10.1056/NEJMoa2001282. [Epub ahead of print]

Rob Janssen, longarts, Canisius Wilhelmina Ziekenhuis

Kees Kramers
31-03-2020 16:10

Reactie auteurs

Allereerst is er een zeer matige onderbouwing van de werkingsmechanisme van lopinavir/ritonavir. Het is namelijk zeer twijfelachtig of lopinavir/ritonavir echt het 3-chymotrypsine-like en papain-like proteases van SARS-CoV-2 remt. Deze proteases behoren tot een andere familie dat het door lopinavir/ritonavir geremde HIV-protease en het vermeende aangrijpingspunt in SARS-CoV-2 heeft vermoedelijk niet de juiste ‘vorm’ voor goede binding. Een biologisch effect was in de recent aangehaalde studie ook niet aantoonbaar: er was geen verschil in virale load tussen beide groepen. Ten tweede bleek er geen effect op klinisch herstel, ook niet in de posthocanalyse van de groep die korter dan 12 dagen ziek was. Het numerieke verschil is te weinig om gebruik van lopinavir/ritonavir in het licht van de matige biologische onderbouwing en interacties te rechtvaardigen totdat er een gerandomiseerde gecontroleerde studie is die klinisch nut aan heeft getoond. Dit sluit aan bij de opvatting van het advies van de SWAB (in samenwerking met het CIb, NVZA, NVMM, NVII en NVIC).

De combinatie lopinavir/ritonavir kent daarnaast vele interacties, met name door ritonavir. Het Ritonavir heeft een effect op vrijwel alle metaboliserende enzymen: het remt CYP3A4, CYP2D6 en P-gp, en het induceert CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 en UGT. Dat betekent dat bij een patiënt met comedicatie ofwel de interacties gecheckt moeten worden (op http://www.covid19-druginteractions.org/) ofwel dat er contact opgenomen moet worden met een (ziekenhuis)apotheker om de medicatielijst door te nemen.

Deze combinatie kent ook een lange lijst mogelijke bijwerkingen, die soms ernstig kunnen zijn. Gemeld zijn:

Bij meer dan 10% van de patiënten: diarree, misselijkheid en bovenste luchtweginfecties.

Bij 1-10%: braken, buikpijn, flatulentie, pancreatitis, gastro-enteritis, colitis, aambeien, dyspepsie, asthenie, hoofdpijn, duizeligheid, slapeloosheid, neuropathie, jeuk, huiduitslag, stijging van de cholesterol- en triglyceridenconcentratie, diabetes mellitus, afgenomen eetlust, gewichtsverlies, overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria en angio-oedeem, anemie, leukopenie, lymfadenopathie, neutropenie, angst, onderste luchtweginfectie, huidinfecties, hypertensie, stijging van ALAT, ASAT, γ-GT en serumamylase, spierpijn, gewrichtspijn, spierzwakte, spierspasmen, erectiestoornissen, menstruatiestoornissen, amenorroe en menorragie.

Bij minder dan 1%: immuunreconstitutiesyndroom, hypogonadisme, toegenomen eetlust en gewichtstoename, abnormale dromen, verminderd libido, visusstoornissen, oorsuizen, myocardinfarct, AV-block, diepe veneuze trombose, gastro-intestinale bloedingen, obstipatie, droge mond, stomatitis, hepatische steatose, hepatomegalie, cholangitis, hyperbilirubinemie, alopecia, vasculitis, capillaritis, rabdomyolyse, osteonecrose, verminderde creatinineklaring, nefritis, hematurie, cerebrovasculair accident, convulsies, smaakstoornissen en tremor.

Verder zijn gemeld geelzucht, SJS, erythema multiforme, hyperglykemie, het syndroom van Cushing, verlenging van het PR-interval of QTc-interval op het ECG en tweede- of derdegraads AV-block. HIV-proteaseremmers kunnen bloedingen veroorzaken.

Stijging van transaminasewaarden met of zonder verhoogde bilirubinegehaltes zijn gemeld al vanaf 7 dagen na start van geboost lopinavir als onderdeel van cART bij toepassing als postexpositie profylaxe of bij HIV-1-infectie; in sommige gevallen bleek de leverfunctiestoornis ernstig.

We raden daarom sterke af het voor te schrijven. Dat heeft niets met puristische benadering van onderzoeksresultaten te maken. We moeten deze patienten niet onnodig zieker maken dan ze al zijn.