De insulinereceptor

Klinische praktijk
C.P. de Vries
T.W. van Haeften
TJ. Wieringa
E.A. van der Veen
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1990;134:891-5
Download PDF

Inleiding

Insuline is voor vele cellen een belangrijk regulerend hormoon. Insuline is betrokken bij het metabolisme van koolhydraten, eiwitten en vetten en is het belangrijkste hormoon voor het reguleren van het bloedglucosegehalte. Voordat insuline zijn werking kan uitoefenen, moet het eerst gebonden worden aan een specifieke insulinereceptor. Aangezien de kennis betreffende deze receptor en de inzichten omtrent de rol van deze receptor bij diabetes mellitus type II de laatste jaren aanzienlijk is toegenomen, lijkt het nuttig wat uitgebreider hierop in te gaan. Voor een uitgebreid literatuuroverzicht verwijzen wij naar de publikaties van De Vries et al.12

Functie

De insulinereceptor is de plaats van interactie van insuline met de voor insuline gevoelige cellen. Deze receptor, die voor het eerst in 1971 werd aangetoond, heeft twee belangrijke functies: het herkennen van het insulinemolecuul door het met grote affiniteit en specificiteit te binden en het doorgeven van een signaal naar het inwendige van de cel, hetgeen tot een respons moet leiden. Onlangs is gebleken dat de insulinereceptor nog een functie heeft, namelijk die van transporteiwit voor het insulinemolecuul.

Structuur

De insulinereceptor is een heterotetrameer, opgebouwd uit 4 glycoproteïneketens, 2 ?-ketens (135.000 dalton) en 2 ?-ketens (95.000 dalton),3-6 die door middel van disulfidebruggen met elkaar verbonden zijn (figuur 1). Een ?-keten bestaat uit 719 aminozuren, ligt aan de buitenkant van de cel en bevat de insulinebindingsplaats; een ?-keten bestaat uit 620 aminozuren en is een transmembraaneiwit met binnen in de cel een gedeelte met kinase-activiteit. De insulinereceptor is zeer specifiek voor insuline.

Fosforylering en receptorkinase-activiteit

Bij binding van insuline aan de receptor treedt intracellulair fosforylering op, de zogenaamde receptorkinase-activiteit.7 Eenmaal geactiveerd door autofosforylering kan dit kinase actief blijven, zelfs na verwijdering van het insulinemolecuul. Defosforylering van de receptor is dan ook een belangrijke reguleringsmechanisme voor de insulinewerking.

Het kinase lijkt een fysiologische rol te hebben in de werking van insuline. Dit blijkt onder andere uit het feit, dat remming van fosforylering met een monoklonaal antilichaam de door insuline geïnduceerde celgroei kan remmen. Bovendien blijken patiënten met insulineresistentie en acanthosis nigricans een afgenomen receptorkinase-activiteit te kunnen hebben zonder dat de insulinereceptorbinding afgenomen hoeft te zijn.

Internalisatie en recycling

In diverse celsoorten, o.a. vetcellen en levercellen, is aangetoond dat de receptor samen met insuline wordt geïnternaliseerd.8 Deze endocytose vindt plaats via instulpingen van het celmembraan. Nadat insuline aan de receptor gebonden is klonteren de receptoren samen, waarna een deel van het membraan instulpt. Het ingestulpte membraan laat van het plasmamembraan los en vormt een klein blaasje dat verder de cel ingaat. Wat er met het geïnternaliseerde insulinereceptorcomplex gebeurt, is afhankelijk van het type cel. Na internalisatie staan er voor de insulinereceptor drie wegen open: teruggeplaatst worden in het celmembraan (bijvoorbeeld in vetcellen), herverdeeld worden in de cel (bijvoorbeeld in levercellen) en afgebroken worden (bijvoorbeeld in lymfocyten).

Internalisatie van insuline met de receptor lijkt eveneens een fysiologische functie te hebben. Remmen van de internalisatie in vetcellen blijkt namelijk gepaard te gaan met een afname van de stimulatie van het glucosetransport door insuline. Ook is beschreven dat bij patiënten met diabetes mellitus type II de internalisatie in monocyten en vetcellen afgenomen is, hetgeen mogelijk betekent dat een afname in internalisatie een rol speelt in de insulineresistentie die deze patiënten meestal hebben.

Degradatie

Insulinedegradatie kan via twee wegen plaatsvinden:9 intracellulair na internalisatie en membraangebonden zonder internalisatie. Beide degradatieprocessen komen waarschijnlijk voor bij alle celsoorten, maar het relatieve belang is afhankelijk van de celsoort. Bij de levercel vindt bijvoorbeeld voornamelijk membraandegradatie plaats, bij de vetcel voornamelijk intracellulaire degradatie. Ook insulinedegradatie heeft wellicht een fysiologische rol. Dit blijkt bijvoorbeeld uit het feit dat remming van insulinedegradatie gepaard gaat met remming van het door insuline gestimuleerde glucosetransport.

Methodologische aspecten van de insulinereceptorbepaling

Het principe van de insulinereceptorbepaling is dat van een radioimmunoassay. Cellen worden gedurende enige tijd geïncubeerd met een vaste hoeveelheid insuline dat gemerkt is met 125I en met verschillende hoeveelheden ongemerkt insuline tot er een evenwicht is bereikt in de binding van insuline aan de celreceptor. Vervolgens wordt het vrije insuline in het medium van het celgebonden insuline gescheiden, waarna het gebonden radioactief gemerkte insuline wordt gemeten. Hiermee kan de totale hoeveelheid gebonden insuline worden berekend. Maximale insulinebinding blijkt pas voor te komen bij suprafysiologische insulinespiegels.

De op deze wijze verkregen insulinebindingsgegevens worden vaak weergegeven als een ‘Scatchard-curve’, waarmee het aantal receptoren bepaald kan worden (figuur 2). Het aantal receptoren wordt afgelezen op het snijpunt van de curve met de x-as en de helling van de curve is een maat voor de affiniteit van de receptor.

Bijna alle Scatchard-curves van insulinebindingsgegevens zijn krom. Er bestaan verschillende hypotheses over de oorzaak van deze kromming. Volgens één hypothese bestaan er twee soorten receptoren: één soort met een hoge affiniteit voor insuline en één soort met een lage affiniteit voor insuline. Een tweede hypothese houdt in dat er slechts één soort receptoren bestaat die een wisselende affiniteit toont, afhankelijk van de bezettingsgraad; dit is het zogenaamde negatieve-coöperativiteitsmodel. De meeste onderzoekers gaan van deze hypothese uit. Een derde hypothese is dat insulinedegradatieprodukten deze kromming veroorzaken. In bijvoorbeeld H35-ratte-hepatomacellen blijkt deze kromming te verdwijnen bij het blokkeren van insulinedegradatie. De fysiologische betekenis van het fenomeen van de kromme Scatchard-curve zou kunnen zijn het beschermen van het organisme tegen een te hoge insulineconcentratie en hiermee het voorkomen van met name hypoglykemie.

Klinische aspecten

Insulineresistentie

Onder insulineresistentie, een kenmerk van diabetes mellitus type II,1011 wordt verstaan een minder dan normale biologische respons op insuline. Dit kan, maar hoeft niet te leiden tot hyperglykemie. Insulineresistentie kan zich voordoen door een abnormaal ?-cel-uitscheidingsprodukt (zeldzaam), circulerende insuline-antagonisten (zeldzaam) en door afwijkingen in de doelorganen. Er wordt verondersteld dat bij patiënten met diabetes mellitus type II stoornissen in de doelorganen de insulineresistentie veroorzaken. Deze afwijkingen kunnen verdeeld worden in receptor- en postreceptorafwijkingen.

Receptorafwijkingen

Insuline is zelf de belangrijkste factor die het aantal receptoren op het celoppervlak regelt. Een verhoogde insulineconcentratie leidt tot een afname van het aantal insulinereceptoren; dit wordt aangeduid als ‘down-regulatie’. In vivo duurt dit proces enkele dagen. Een ander effect van insuline op de receptoren is een afname van de affiniteit, hetgeen al binnen enkele uren kan ontstaan.

Patiënten met diabetes mellitus type II blijken vaak een verminderd aantal insulinereceptoren te hebben. Deze afname is omgekeerd evenredig met de insulinespiegels in het bloed en lijkt te wijten te zijn aan de down-regulatie. Door de hyperinsulinemie van deze patiënten te verlagen, bijvoorbeeld door een hypocalorisch dieet, blijkt het aantal insulinereceptoren weer normaal te kunnen worden. Bij vasten gebeurt dit reeds binnen enkele dagen.

Er is een discussie gaande of de afname in insulinebinding bij patiënten met diabetes mellitus type II uitsluitend verklaard kan worden door een afname van het aantal insulinereceptoren of ook door een afname van de affiniteit. Bij gezonde personen lijkt een verandering van de affiniteit vooraf te gaan aan een verandering van het aantal receptoren. Bij patiënten met diabetes mellitus type II blijkt de gewoonlijk zich na de maaltijd voordoende afname in receptoraffiniteit niet of minder voor te komen.

Er dient opgemerkt te worden dat gewone cellen reservereceptoren kunnen hebben, dat wil zeggen dat een maximale respons op insuline reeds bereikt wordt voor alle receptoren met insuline bezet zijn. Het aantal reservereceptoren varieert sterk tussen de celsoorten. Voor vetcellen is aangetoond dat een maximale insulinerespons reeds bereikt wordt na bezetting van ongeveer 10 van de receptoren, terwijl bij levercellen ongeveer 90 bezet moet zijn. Dit betekent dat de invloed van de down-regulatie op levercellen snel merkbaar zal zijn en op vetcellen nauwelijks.

Hoewel down-regulatie van insulinereceptoren vaak gevonden wordt bij patiënten met diabetes mellitus type II, kan hun insulineresistentie hiermee niet volledig verklaard worden. Er wordt algemeen aangenomen, dat behalve deze down-regulatie één of meer intracellulaire gebreken in de werking van insuline (postreceptorafwijkingen) van belang zijn.

Postreceptorafwijkingen

Onder deze term verstaat men alle afwijkingen die in het werkingsmechanisme van insuline kunnen voorkomen, nadat insuline aan de receptor is gebonden. Aangezien hierover nog veel kennis ontbreekt, is de aard van de postreceptorafwijkingen niet altijd bekend. Wel wordt verondersteld dat afwijkingen zoals een afname van insulinereceptorkinase-activiteit of een vermindering van de insulinereceptorinternalisatie van betekenis kunnen zijn bij de insulineresistentie.

Onderscheid tussen receptor- en postreceptorafwijkingen kan worden gemaakt met behulp van een dosisresponscurve voor de insulinewerking (figuur 3). Bij de beoordeling van de curves kunnen drie typen afwijkingen onderscheiden worden:

a. Een verschuiving naar rechts met een normale maximale respons; hetgeen duidt op een afname van de insulinegevoeligheid door een receptorafwijking.

b. Een afname van de maximale respons met een evenredige vermindering aan biologische effecten bij alle insulineconcentraties door een postreceptorafwijking.

c. Een verschuiving naar rechts gecombineerd met een afname van de maximale respons door een combinatie van een receptor- en een postreceptorafwijking.

Het onderscheid tussen de curves geldt alleen voor cellen die uitgerust zijn met een grote hoeveelheid reservereceptoren (bijvoorbeeld vetcellen). Er dient opgemerkt te worden dat een receptorafwijking aan cellen zonder veel reservereceptoren zal leiden tot een dosis-responscurve zoals beschreven onder b, zonder dat er een postreceptorafwijking hoeft te zijn.

Behandeling van diabetes mellitus type II

Een koolhydraatrijk en vezelrijk dieet blijkt bij patiënten met diabetes mellitus type II de afname van de insulinereceptorbinding aan monocyten teniet te doen. Hoewel de oorzaak van deze verbetering niet volledig is opgehelderd, zou een hoog vezelgehalte in het dieet de darmresorptie van de koolhydraten kunnen vertragen en daardoor de 24-uursinsulinespiegels kunnen verlagen. Dit leidt dan tot een verhoging van het aantal insulinereceptoren. Afname van het vetgehalte (een gevolg van dit dieet) blijkt de insulinebinding eveneens te doen toenemen. Behandeling met een dergelijk dieet kan dus leiden tot toename van het aantal insulinereceptoren. Uit onderzoek blijkt ook dat een koolhydraatrijk dieet binnen enkele uren tot een toename van de affiniteit van de insulinereceptor leidt, waarna in de loop van enkele dagen het aantal insulinereceptoren toeneemt. Zoals hiervoor reeds aangegeven, lijkt het er immers op, dat de regulatie van het aantal receptoren gekoppeld is aan de regulatie van de affiniteit van de insulinereceptor. Aangezien enkele verschillen in respons van diabetici en niet-diabetici op diverse diëten onverklaard blijven, kan nader onderzoek naar de invloed van diëten op insulinereceptoren misschien leiden tot een betere dieettherapie voor patiënten met diabetes mellitus type II.

Van sulfonylureumderivaten is bekend dat ze in vivo de insulineproduktie verhogen en de metabole controle bij veel patiënten verbeteren. Sommige onderzoekers veronderstellen dat ze tevens de insulinewerking verbeteren ofwel door een toename van de insulinebinding ofwel door een postreceptoreffect. Een toename van de insulinebinding werd echter niet door alle onderzoekers gevonden. Een verbetering van de insulinewerking op postreceptorniveau in vitro is beschreven, maar recente onderzoekingen bij patiënten met diabetes mellitus type I laten geen verbetering van de metabole controle zien. Derhalve moet verondersteld worden dat sulfonylureumderivaten slechts op indirecte wijze kunnen leiden tot een toename van de insulinebinding. Het lijkt erop dat de verbetering in metabole controle bij gebruik van deze derivaten primair veroorzaakt wordt door een stimulerend effect op de insulinesecretie. Deze toegenomen insulinesecretie zal leiden tot een afname van de hyperglykemie. Door de verbeterde metabole controle leidt dit waarschijnlijk secundair tot een vermindering van de postreceptorafwijking. Op deze indirecte wijze kunnen sulfonylureumderivaten vermoedelijk insulineresistentie verminderen. De vermindering van de insulineresistentie zou daarna nog kunnen leiden tot lagere insulinespiegels, die tenslotte de down-regulatie van insulinereceptoren kunnen verminderen en de eerder genoemde toename in insulinebinding kunnen bewerkstelligen.

Ook biguaniden blijken bij patiënten met diabetes mellitus type II de insulinebinding te verhogen. Evenals voor sulfonylureumderivaten werd deze bevinding echter niet door alle onderzoekers bevestigd. In vitro-onderzoekingen hebben een stimulerend effect van het biguanide metformine op de postreceptorwerking van insuline laten zien. Dit middel beïnvloedt mogelijk de insulinebinding op een manier zoals beschreven bij sulfonylureumderivaten, maar met dit verschil dat metformine de insulinesecretie niet stimuleert.

Conclusie

Ondanks de sterk toegenomen kennis omtrent de bouw en het functioneren van de insulinereceptor blijven nog vele vragen onbeantwoord, met name betreffende de wijze waarop insuline intracellulair zijn werking uitoefent. Het is inmiddels bekend dat de bij patiënten met diabetes mellitus type II meestal voorkomende insulineresistentie veroorzaakt wordt door receptor- en postreceptorafwijkingen: op receptorniveau een afname van het aantal insulinereceptoren en een vermindering van de normaal na de maaltijd voorkomende daling van de receptoraffiniteit, en op postreceptorniveau mogelijk een afname van de insulinereceptorkinase-activiteit en een vermindering van de insulinereceptorinternalisatie.

Behandeling met hetzij sulfonylureumderivaten hetzij biguaniden kan leiden tot een toename van het aantal insulinereceptoren en een verbetering van de insulinewerking. Deze toename van het aantal insulinereceptoren is waarschijnlijk een gevolg van de verbetering van de metabole controle, die in het geval van sulfonylureumderivaten teweeggebracht wordt door de toegenomen insulinesecretie en in het geval van buguaniden primair door een (onbekend) effect op postreceptorniveau.

Literatuur
  1. Vries CP de. Insulin binding to H35 rat hepatoma cells.Amsterdam, 1989. Proefschrift.

  2. Vries CP de, Haeften TW van, Wieringa Tj, Veen EA van der.The insulin receptor. Diabetes Res 1989; 11: 155-65.

  3. Czech M. The nature and regulation of the insulinreceptor: structure and function. Annu Rev Physiol 1985; 47:357-81.

  4. Gammeltoft S. Insulin receptors: binding kinetics andstructurefunction relationship of insulin. Physiol Rev 1984; 64:1321-78.

  5. Kahn CR. The insulin receptor. In: Alberti KGMM, Krall LP,eds. The diabetes annual2. Amsterdam: Elsevier, 1986: 224-39.

  6. Goldfine ID. The insulin receptor: molecular biology andtransmembrane signaling. Endocr Rev 1987; 8: 235-55.

  7. Kasuga M, Karlsson FA, Kahn CR. Insulin stimulates thephosphorylation of the 95,000-Dalton subunit of its own receptor. Science1982; 215: 185-7.

  8. Posner BI, Kahn MN, Bergeron JJ. Endocytosis of peptidehormones and other ligands. Endocr Rev 1982; 3: 280-98.

  9. Duckworth WC. Insulin degradation: mechanism, products andsignificance. Endocr Rev 1988; 9: 319-45.

  10. Ward GM. The insulin receptor concept and its relation tothe treatment of diabetes. Drugs 1987; 33: 156-70.

  11. Olefsky JM. Insulin resistance and insulin action: an invitro and in vivo perspective. Diabetes 1981; 20:148-62.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, afd. Endocrinologie, Postbus 7057, 1007 MB Amsterdam.

Dr.C.P.de Vries, biochemicus; T.W.van Haeften en prof.dr.E.A.van der Veen, internisten.

Academisch Ziekenhuis, afd. Endocrinologie, Leiden.

Dr.Tj.Wieringa, biochemicus.

Contact dr.C.P.de Vries

Gerelateerde artikelen

Reacties