Beloop en beleid bij vermoeden van een laaggradig glioom

Wat moet er gebeuren als het beeldvormend onderzoek bij een patiënt met een eerste epileptische aanval of andere neurologische verschijnselen wijst op een laaggradig glioom? Op dat moment rijzen vele vragen. Naast goede voorlichting van patiënt en familie over diagnose, toekomstverwachting en behandelopties, is de centrale vraag voor de behandelaars aan welke patiënt op welk moment in het ziektebeloop welke behandeling geadviseerd moet worden.

In Nederland werd jarenlang een afwachtend beleid gerechtvaardigd in de richtlijn ‘Diagnostiek en behandeling van patiënten met een glioom’ van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie (www.neurologie.nl/uploads/136/1047/Richtlijn_gliomen_versie_29_augustus_2007.pdf). Men adviseerde een biopt te nemen bij neurologische verschijnselen anders dan epilepsie of als het radiologische beeld niet geheel karakteristiek was. Behandeling met operatie, bestraling of chemotherapie werd pas geadviseerd bij klinische of radiologische progressie of bij medicamenteus oncontroleerbare epilepsie. De overlevingsduur zou namelijk niet toenemen door vroege behandeling en de bijwerkingen van de behandeling zouden de kwaliteit van leven in de periode zonder klinisch progressieve ziekte negatief beïnvloeden.

In de afgelopen jaren is het inzicht in het ziektebeloop uitgebreid, is meer bekend geworden over bijwerkingen van behandelingen en zijn de behandelingen verder verbeterd. Het is inmiddels aannemelijk dat sommige vroege behandelingen zowel de kwaliteit van leven als het ziektebeloop van patiënten met vermoedelijk een laaggradig glioom eerder positief dan negatief beïnvloeden.

Pathologie en beloop

Pathologie

Een glioom is een maligniteit die in het centraal zenuwstelsel groeit en uitgaat van gliale cellen. De gradering en typering gebeurt op grond van histopathologisch onderzoek (tabel). Van alle histopathologisch gediagnosticeerde gliomen is een vijfde laaggradig (graad 2 volgens de WHO-classificatie).2 In dit artikel verstaan wij onder ‘laaggradig glioom’ uitsluitend de gliomen van WHO-graad 2 en niet de gliomen van graad 1, waarbij het beloop en het beleid wezenlijk anders zijn.

Patiëntkenmerken en symptomen

Een laaggradig glioom ontstaat voornamelijk op jong-volwassen leeftijd. Het klinische beloop van deze aandoening is langzaam progressief over een periode van jaren, met aanvankelijk geen of minimale neurologische verschijnselen, maar wel vaak met cognitieve stoornissen en vermoeidheid.3-5 Verder kenmerkt deze ziekte zich door epileptische aanvallen; 80% van de patiënten maakt één of meerdere insulten door en bij 50% van de patiënten is de epilepsie resistent tegen medicamenteuze therapie.6 Deze verschijnselen en het besef aan een ongeneeslijke ziekte te lijden resulteren over het algemeen in een beperking van de kwaliteit van het psychosociale leven en de beroepsuitoefening.

Natuurlijk beloop en epidemiologie

De term ‘laaggradig’ moet niet verward worden met ‘goedaardig’ of ‘benigne’. Bijna alle laaggradige gliomen ondergaan immers na verloop van tijd anaplastische transformatie tot een hooggradig glioom en leiden tot overlijden; patiënten met deze tumor hebben een aanzienlijk lagere levensverwachting.7-10 Het klinische beeld van een laaggradig glioom is niet stabiel, het radiologische beeld evenmin (figuur 1). Laaggradige gliomen groeien met gemiddeld 4 mm per jaar.11

De mediane overleving is afhankelijk van de histologische gradering en typering. De mediane overleving van patiënten met een laaggradig glioom met astrocytaire kenmerken is 5,6 jaar, met oligodendrogliale kenmerken 11,6 jaar en met gemengde kenmerken 6,6 jaar.2 De mediane overleving van patiënten met een hooggradig glioom is beduidend slechter: 1,5-3 jaar bij een anaplastisch astrocytoom, 3,5 jaar bij een anaplastisch oligodendroglioom en slechts 14 maanden bij het glioblastoom.2,12,13

In Nederland wordt de histopathologische diagnose ‘laaggradig glioom’ jaarlijks bij ongeveer 250 patiënten gesteld.14 Gegeven de incidentie en de overleving zijn er in Nederland naar schatting 2000 patiënten bij wie deze diagnose is gesteld.

Diagnostiek en voorspellen van het beloop

Als men bij een patiënt een laaggradig glioom vermoedt, is de eerste vraag of het daadwerkelijk gaat om een laaggradige tumor met een initieel klinisch en radiologisch langzaam progressief beloop.

Beeldvormend onderzoek

Kenmerkend voor het MRI-beeld van laaggradige gliomen is een homogene afwijking in het hersenweefsel met een hyperintens signaal op de T₂-gewogen opname en geen aankleuring met contrast op de T₁-gewogen opname, al is dit niet pathognomonisch. De afwezigheid van contrastaankleuring is in de praktijk nogal eens aanleiding de patiënt gerust te stellen, maar dit is niet terecht (figuur 2). Van de niet-aankleurende gliomen blijkt bij histopathologisch onderzoek een derde een anaplastisch glioom of zelfs glioblastoom te zijn.15 Omgekeerd blijkt een zesde van alle histopathologische bewezen laaggradige gliomen met contrast aan te kleuren.16

Afwezigheid van massawerking en omringend oedeem staan in de landelijke richtlijn ook vermeld als radiologische kenmerken van een laaggradig glioom. De mate van massawerking lijkt echter eerder bepaald door de tumorgrootte dan door de gradering van het glioom. Naar onze mening kan massawerking wijzen op anaplastische transformatie. In hoeverre de afwezigheid van massawerking samenhangt met laaggradigheid is niet beschreven. Omringend oedeem laat zich door de huidige beeldvormende technieken niet van tumorweefsel onderscheiden.17 We veronderstellen dat de hyperintense gebieden op de T₂-gewogen MRI-beelden in elk geval ook tumorcellen bevatten. Nieuwe beeldvormende technieken zoals positronemissietomografie (PET) en perfusie-MRI lijken een aanvullende waarde te hebben voor het voorspellen van de gradering, maar zijn niet in alle centra makkelijk toegankelijk.18,19

Voorspellende factoren

Ook een diagnose verkregen door een weefselbiopt is van beperkte waarde voor het voorspellen van het beloop. Er bestaat een kans van ongeveer 25% op ondergradering (‘sampling error’) en dus onderbehandeling van het glioom, zoals blijkt uit een vergelijking tussen de histopathologische gradering van biopten en kort daarna verkregen resectiemateriaal.20,21

Voor een histopathologisch bewezen laaggradig glioom kan men een beperkte inschatting van het ziektebeloop maken aan de hand van een aantal klinische en radiologische kenmerken. Ongunstige factoren zijn hoge leeftijd, grote tumordiameter, een tumor die in beide hemisferen groeit, een tumorlocatie in functionele structuren en een algemene klinische conditie waarbij de patiënt niet in staat is tot normale activiteit of werk.7,22,23 Een toename in tumordiameter van meer dan 8 mm per jaar gaat ook gepaard met een ongunstiger beloop.24

Het ontbreken van ongunstige kenmerken wordt in de praktijk wel eens gebruikt als argument om een vroege resectie uit te stellen, maar het is evengoed verdedigbaar dat een vroege resectie bij patiënten met gunstige kenmerken beter uitpakt dan bij patiënten met ongunstige kenmerken. Gegevens hierover ontbreken.

Behandeling

Oncologische overwegingen of symptoombestrijding kunnen reden zijn om over te gaan tot de behandeling van een patiënt met een vermoedelijk laaggradig glioom. Vanuit een oncologisch oogpunt zijn die redenen het verkrijgen van een weefseldiagnose door histopathologisch onderzoek, het uitstellen van progressie naar een anaplastische tumor en het verlengen van de overleving. Bij symptomatische behandeling probeert men de kwaliteit van leven te verbeteren of te behouden door vermindering van het aantal epileptische aanvallen en vermindering van andere neurologische of cognitieve klachten en verschijnselen. De behandeling kan bestaan uit een neurochirurgische ingreep, radiotherapie of chemotherapie.

Neurochirurgische resectie

Om de indicatie tot een resectie te kunnen stellen dienen de voor- en nadelen voor de individuele patiënt gespecificeerd te worden. Het voordeel van een vroege resectie van een vermoedelijk laaggradig glioom is in de eerste plaats het verkrijgen van tumormateriaal, aan de hand waarvan men een weefseldiagnose kan stellen. Histopathologisch onderzoek van tumormateriaal verkregen bij een resectie is de gouden standaard voor de diagnose en is noodzakelijk om de prognose en verdere behandeling te bepalen.

Het tweede voordeel van resectie is de vermindering van neurologische verschijnselen, met name epilepsie. Naast oncologische chirurgie is dan sprake van epilepsiechirurgie, waarbij met beeldvormende en klinisch-neurofysiologische technieken de epilepsiebron gelokaliseerd wordt, zodat men deze tijdens de operatie kan verwijderen. De epilepsiebron valt namelijk niet altijd samen met het glioom. Tijdens de operatie vindt dan voorafgaand aan het verwijderen van de tumor zogenaamde interictale electrocorticografie plaats. Daarbij registreert men met een eeg aan het hersenoppervlak epileptiforme activiteit tussen de epileptische aanvallen in.

Er is discussie over de juiste interpretatie van deze eeg-registratie. Gerandomiseerd onderzoek ontbreekt, maar in een groep van 332 patiënten bereikte men hiermee bij ruim 80% een zinvolle reductie in aanvalsfrequentie (Engelklasse 1 of 2, zie uitleg); tweederde van de patiënten was na de operatie aanvalsvrij (Engelklasse 1).25 De invloed hiervan op de kwaliteit van leven is in deze populatie niet onderzocht.

Een resectie leidt niet tot toename van de cognitieve verschijnselen;5 cognitieve stoornissen blijken na operatie zelfs te kunnen afnemen.26 Waarschijnlijk is de tumorlokalisatie een belangrijke bepalende factor voor de cognitieve gevolgen van een resectie. Zo is bijvoorbeeld duidelijk geworden dat geheugenproblemen resteren of zelfs toenemen bij een deel van de patiënten bij wie de amygdala en hippocampus verwijderd zijn wegens epilepsie.27

Een derde voordeel van het verwijderen van zoveel mogelijk tumorweefsel is het uitstel van tumorgroei en verlenging van overleving. Dit is evenmin vastgesteld met gerandomiseerd onderzoek, maar er zijn sterke aanwijzingen uit prospectieve observationele cohortstudies met een langdurige follow-up dat een completere resectie resulteert in uitstel van anaplastische transformatie en een langere overleving.8,9,28 Dit geldt niet uitsluitend voor radiologisch compleet gereseceerde gliomen, maar ook voor subtotale resecties met minder dan 10 ml resttumor en zelfs voor partiële resecties.9

Het belangrijkste nadeel van een resectie is de kans op blijvende neurologische schade, omdat het glioom zich kan bevinden in hersenstructuren met essentiële functies, zoals taal en motoriek. Op dit punt zijn er twee belangrijke nieuwe inzichten. Ten eerste kunnen hersenfuncties zich verplaatsen of gecompenseerd worden, juist in het geval van een langzaam groeiend glioom.29-31 Ten tweede blijft het risico op blijvende neurologische schade aanvaardbaar laag (32,33 Door de operabiliteit alleen maar in te schatten naar zogenaamde ‘eloquentie’ van hersengebieden kan de operatie ten onrechte beperkt worden tot een gedeeltelijke resectie van de tumor of kan een glioom zelfs onterecht als inoperabel worden beschouwd.

Radiotherapie

Radiotherapie neemt een belangrijke plaats in bij de behandeling van hooggradige gliomen.34 Bij laaggradige gliomen blijft ondanks gerandomiseerde studies onduidelijk wat het beste moment is voor radiotherapie; dit moment moet per patiënt individueel worden bepaald. Vroege radiotherapie verlengt de progressievrije overleving met ongeveer 2 jaar, maar uit onderzoek bleek geen effect op de totale overleving.10 Desondanks zou vroege bestraling zin hebben als daarmee de kwaliteit van leven en het cognitief functioneren langer behouden zouden blijven door uitstel van progressie, maar deze belangrijke uitkomstmaten waren in dit onderzoek niet meegenomen. Wel kan vroege radiotherapie zinvol zijn voor vermindering van epileptische aanvallen.10 Aan de andere kant kan radiotherapie zelf ook nadelige gevolgen hebben voor het cognitief functioneren - en daarmee de kwaliteit van leven - op de langere termijn.35

Chemotherapie

Over de behandeling met systemische chemotherapie bij laaggradige gliomen is veel minder bekend dan over behandeling met radiotherapie. Dit komt doordat de effectiviteit van chemotherapie pas veel later werd aangetoond dan die van radiotherapie.36-40 Veel van de toxiciteit en bijwerkingen op korte termijn is bekend uit studies bij patiënten met een (recidief) hooggradig glioom.41,42

De behandeling met ‘PCV’, een combinatie van procarbazine, lomustine en vincristine intraveneus, lijkt even effectief als die met temozolomidecapsules; beide chemotherapeutica geven een radiologische vastgestelde respons bij ongeveer 60% van de patiënten.36-40 Vanwege een gunstiger bijwerkingenprofiel, minder beenmergtoxiciteit en het gemak van orale toediening, wordt temozolomide als chemotherapeuticum van eerste keus toegepast. Van temozolomide is aangetoond dat het ook de symptomen kan verminderen; bij de helft van de patiënten met epilepsie neemt de aanvalsfrequentie af en bij nagenoeg alle patiënten met een verminderde kwaliteit van leven bij aanvang van de behandeling verbetert de kwaliteit van leven in minimaal één domein.36

Tot op heden wordt chemotherapie bij patiënten met een laaggradig glioom voornamelijk toegepast als een patiënt na eerdere behandeling met een operatie of radiotherapie tekenen van tumorprogressie vertoont. Chemotherapie als initiële postoperatieve behandeling heeft eigenlijk alleen een plaats als radiotherapie minder gewenst is, bijvoorbeeld als het bestralingsveld door tumorgrootte of -uitbreiding te groot is om veilig te bestralen.

Of chemotherapie minstens zo effectief is als radiotherapie bij de behandeling van laaggradige gliomen met mogelijk minder bijwerkingen op de lange termijn, is onderwerp van gerandomiseerd multicentrisch onderzoek van de European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC), waarin ook onze centra participeren. Hierin worden ook belangrijke uitkomstmaten als kwaliteit van leven en in het bijzonder cognitief functioneren onderzocht.

Conclusie en implicaties voor de praktijk

Het is evident dat het niet mogelijk is een eenduidig stroomdiagram op te stellen voor de klinische beslissingen aangaande de patiënt met een vermoedelijk laaggradig glioom.

Op grond van het voorgaande concluderen wij dat vroege behandeling door resectie ook bij patiënten met een vermoedelijk laaggradig glioom en gunstige prognostische factoren sterk overwogen moet worden. Een vroege resectie levert een representatieve weefseldiagnose, kan een gunstig effect hebben op de symptomen en biedt mogelijkheden voor de behandeling van epilepsie. Verder ziet men bij een uitgebreidere resectie langer uitstel van anaplastische transformatie en een langere overleving. Bij zo’n resectie streeft men naar een maximale verwijdering, voor zover de hersenfuncties dit toelaten; de mate van resectie dient geobjectiveerd te worden met postoperatieve beeldvorming.

Juist in een vroeg stadium is de afwijking completer en veiliger te verwijderen. Een resectie is ook in of dichtbij essentiële hersengebieden met aanvaardbaar laag risico uit te voeren als hersenfuncties zoals taal, motoriek, sensibiliteit en gezichtsvelden gelokaliseerd worden. Dat kan middels elektrostimulatie onder lokale anesthesie met de patiënt al of niet in wakkere conditie. Voor deze functionele oncologische resecties is gespecialiseerde zorg nodig door een team van neuro-oncologen, neurofysiologen, neuropsychologen en neurochirurgen. Evenzo is voor een epilepsiechirurgische resectie samenwerking vereist tussen neurologen, epileptologen, neurofysiologen en neurochirurgen; deze faciliteit is slechts in enkele gespecialiseerde centra in Nederland voorhanden.

Of direct postoperatieve radiotherapie verstandig is dient men voor elke patiënt individueel vast te stellen. Bij patiënten met weinig resttumor, zonder cognitieve, neurologische of epileptische verschijnselen en met gunstige prognostische factoren kan men radiotherapie waarschijnlijk beter uitstellen tot progressie optreedt. Bij patiënten met een grote resttumor, persisterende epilepsie of prognostisch ongunstige factoren kan radiotherapie eerder overwogen worden. Direct postoperatieve chemotherapie vindt slechts plaats in klinische studies of bij patiënten bij wie radiotherapie gecontraïndiceerd is. Chemotherapie wordt wel toegepast in de vervolgbehandeling.

Elke keuze voor of tegen een vroege behandeling hoort naar onze mening bewust gemaakt te worden in een neuro-oncologisch werkgroep aan de hand van de meest recente objectieve argumenten. Daarna krijgt de patiënt goede voorlichting en een gespecificeerd behandeladvies.

uitleg

Engel-classificatie De aanvalsvermindering na een epilepsie-operatie wordt geclassificeerd volgens Engel. In deze classificatie betekent 1: aanvalsvrij; 2: sporadische epileptische aanvallen; 3: aanzienlijke vermindering van de klachten; 4: geen waardevolle verbetering.

leerpunten

• Het beloop van een laaggradig glioom is niet betrouwbaar te voorspellen op grond van klinische kenmerken, beeldvormend onderzoek of een biopt.

• Bij de behandeling zijn symptoombestrijding en behoud van kwaliteit van leven, in het bijzonder cognitie, minstens zo belangrijk als overleving en uitstel van tumorprogressie.

• Naar onze mening dient men bij elke patiënt met een laaggradig glioom vroege chirurgische behandeling sterk te overwegen.

• Aansluitende postoperatieve behandeling met radiotherapie of chemotherapie is pas geïndiceerd bij prognostisch ongunstige factoren of persisterende epilepsie.

• Elke patiënt bij wie men een laaggradig glioom vermoedt, hoort een gespecificeerd behandeladvies van een neuro-oncologische werkgroep te krijgen.