Mammacarcinoom na bestraling wegens de ziekte van Hodgkin

Inleiding

Zie ook het artikel op bl. 2191.

Op elke 100.000 vrouwen krijgen er in de loop van hun leven 20 de ziekte van Hodgkin, terwijl de incidentie ongeveer 2 per 100.000 vrouwen per jaar bedraagt.12 Met de huidige bestraling en (of) cytostaticatoediening wordt bij patiënten in ziektestadium I of II een totale overleving van ongeveer 80 bereikt.13 4 De recidiefkans is het grootst in de eerste 5 jaar.5

In het begin van de jaren zeventig vonden de eerste meldingen plaats van een verhoogd risico op secundaire maligniteiten na de behandeling van de ziekte van Hodgkin.6 Dit gold met name voor (acute niet-lymfatische) leukemie en non-Hodgkin-lymfomen, maar ook is dit beschreven voor longcarcinomen, mammacarcinomen, melanomen, huidcarcinomen, sarcomen, maagcarcinomen, speekselkliertumoren, schildkliercarcinomen en pancreascarcinomen. De kans op deze secundaire maligniteiten varieert van 2 tot meer dan 100 keer zo groot als het overigens lage verwachte basisrisico.36 7 Bij de meeste secundaire tumoren neemt het risico toe met de tijd; ze veroorzaken hiermee een groot deel van de oversterfte bij de ziekte van Hodgkin.3 Vooral door de langdurige follow-upperiode van de sinds 1964 lopende Hodgkin-trials van de European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) werd het inzicht in het optreden van secundaire maligniteiten verbeterd. Onlangs verscheen in dit tijdschrift een overzichtsartikel over de verschuiving in de behandeling van patiënten met de ziekte van Hodgkin in stadium I of II: het minder geven van radiotherapie en het vaker geven van chemotherapie (niet-leukemogeen) al dan niet gecombineerd met radiotherapie in een lagere dosis of met een beperktere omvang, met gelijkblijvende overlevingscijfers. 8 Aldus kunnen bepaalde risicogebieden bij bestraling worden vermeden.

Aan de hand van de ziektegeschiedenis van twee patiënten willen wij het nut van nauwkeurige en langdurige controle op mammatumoren, na behandeling met mantelveldbestraling in verband met de ziekte van Hodgkin, illustreren.

ziektegeschiedenissen

Bij patiënt A, een 31-jarige vrouw, werd op 17-jarige leeftijd de ziekte van Hodgkin van het gemengdcellige type vastgesteld; de aandoening verkeerde in stadium IA en was supradiafragmaal gelokaliseerd. Conform het protocol werd een mantelveldbestraling gegeven, 40 Gy in 20 zittingen. Eveneens werden de para-aortale lymfklieren, de miltsteel en de milt bestraald met 40 Gy. Er werden geen cytostatica toegediend. De ziekte bleef hierna in remissie. Na 10 jaar werd bij patiënte een tweede maligniteit vastgesteld, een multifocaal, oppervlakkig voorkomend basalioma cutis. De huidtumoren bevonden zich alle in het bestraalde gebied en werden geëxcideerd. Nog 2 jaar later ontdekte patiënte een zwelling in het mediale bovenkwadrant van de linker mamma. De familieanamnese was negatief voor mammacarcinomen. Cytologisch onderzoek toonde maligne cellen. In verband met de eerder toegepaste radiotherapie was een mammasparende behandeling niet goed mogelijk. Er vond derhalve een mamma-amputatie plaats. Bij pathologisch onderzoek bleek het te gaan om een 4,5 cm groot infiltrerend melkgangcarcinoom; de okselklieren waren tumorvrij, de classificatie was pT2pN0M0 ofwel stadium IIA. Tijdens de verdere follow-up waren er geen aanwijzingen voor een recidiefmammacarcinoom.

Patiënt B, een 38-jarige vrouw, werd door ons ter controle gezien in verband met de ziekte van Hodgkin, stadium IIA, van het nodulair scleroserende type. Op 20-jarige leeftijd was zij behandeld met mantelveld- en para-aortale bestraling volgens het protocol, nadat een stadiëringslaparotomie met splenectomie verricht was. Hierbij werd supradiafragmaal 36 Gy toegediend, met een extra bestraling tot 40 Gy op de restlokalisaties. Para-aortaal werd er 36 Gy gegeven. Er werden geen cytostatica toegediend.

Nu werd tijdens follow-uponderzoek naar aanleiding van het inmiddels bekend geworden verhoogde risico op mammacarcinomen een mammografisch onderzoek verricht; daarbij werd in het buitenbovenkwadrant van de linker mamma, ongeveer 4 cm buiten het bestralingsgebied, een afwijking gevonden die maligniteit deed vermoeden. De afwijking was bij lichamelijk onderzoek niet palpabel. De familieanamnese was negatief ten aanzien van mammacarcinomen. Bij cytologisch onderzoek werden maligne cellen gezien. Er werd op haar uitdrukkelijk verzoek geen mamma-amputatie verricht, maar een mammasparende operatie (lumpectomie) in combinatie met een okselkliertoilet. Er bleek een slecht gedifferentieerd infiltrerend melkgangcarcinoom met een diameter van 1,1 cm aanwezig te zijn. Geen van de 9 onderzochte axillaire lymfklieren was metastatisch veranderd; de classificatie was pT1cpN0M0 ofwel stadium I. Er vond nabestraling plaats ter hoogte van de linker borst, waarbij een dosis van 40 Gy werd gegeven in 20 zittingen. De extra dosis op het lumpectomiegebied bedroeg 20 Gy, toegediend in 10 zittingen. Nadien waren er geen aanwijzingen voor een recidiefmammacarcinoom.

beschouwing

Bij beide patiënten werden een resimulatie en -calculatie uitgevoerd van de vermoedelijk toegediende bestralingsdosis wegens de ziekte van Hodgkin. De (geïnduceerde) mammatumoren bleken zich juist buiten het bestralingsgebied te bevinden, dus vlak buiten het mantelveldgebied. Hierbij dient te worden vermeld dat reconstructie achteraf zeer moeilijk is daar de positie van de borsten houdingsafhankelijk is (buik- of rugligging, positie van de armen et cetera). Tevens vindt er transmissie plaats van de primaire bundel door de afschermingsblokken en is er strooistraling vanuit het open veld. In de figuur wordt op een schematische wijze de positie van beide tumoren weergegeven. Tevens werden de histologische preparaten van beide patiënten gereviseerd.

Na het bekend worden van het verhoogde risico op secundaire tumoren na bestraling verschenen in de jaren tachtig diverse publicaties over het vóórkomen van mammacarcinomen na radiotherapie bij de ziekte van Hodgkin.910 Reeds vanaf ongeveer 1960 was bestraling een gangbare behandeling voor de ziekte van Hodgkin, stadium I en II. Het verhoogde risico op borstkanker manifesteert zich pas laat. Dit werd dan ook pas duidelijk na een follow-upperiode van zo'n 15 jaar.67 11-13 Hierbij hebben met name vrouwen die vóór hun 20e levensjaar behandeld zijn een sterk verhoogd risico: het is 15 tot 20 jaar na de behandeling tot 40 keer zo hoog als verwacht.67 12 Bhatia et al. vonden zelfs een 75 keer zo hoog risico op een mammacarcinoom bij mantelveldbestraling vóór het 16e levensjaar na een follow-upperiode van 15 jaar.14 Bij mantelveldbestraling tussen het 20e en 29e levensjaar is het relatieve risico 17, en boven het 30e levensjaar ruim 4, beide na een follow-upperiode van 15 jaar.67 De cumulatieve incidentie van mammacarcinomen in de bevolking bedraagt in de regio Zuidoost-Nederland tussen de 20-25 jaar, 25-30 jaar en 30-35 jaar respectievelijk 3, 37 en 161,5 per 100.000 vrouwjaren.15 Deze getallen komen overeen met de landelijke gegevens.2 Onlangs werd eveneens door Cutuli et al. een overzicht gepubliceerd waarin zij 63 vrouwen met borstkanker beschrijven die eerder wegens de ziekte van Hodgkin behandeld werden.16

In de meeste onderzoeken naar het vóórkomen van secundaire maligniteiten werden deze toegeschreven aan de hogedosisradiotherapie, omdat een groot deel van de mammatumoren (40-50) zich manifesteert in het mediale bovenkwadrant van de borst en dit gebied de hoogste stralingsdosis krijgt.611 1217 Deze bevindingen zijn in strijd met de verwachting dat er bij een hogere stralingsdosis eerder celdood zou optreden met een verlaagde carcinogeniteit. Vooral in de randen van het bestralingsgebied zijn bij bestraling in lage dosis mutaties te verwachten.18 Voor deze tegenstrijdigheid is er onzes inziens nog geen duidelijke verklaring. Inmiddels treedt er reeds een verschuiving van radiotherapie naar chemotherapie op bij de behandeling van de ziekte van Hodgkin. Door deze wijziging wil men de kans op secundaire maligniteiten verkleinen, iets waarvoor onder anderen Aisenberg et al. hebben gepleit.13

Vele patiënten met de ziekte van Hodgkin zijn echter in het verleden bestraald en velen zullen ook in de nabije toekomst nog bestraald worden. Het mammacarcinoom zal dan ook voorlopig bij patiënten die thoracaal of axillair bestraald zijn veel vaker dan normaal voorkomen. Voor hen lijkt een intensieve controle op mammacarcinomen van groot belang. Hierbij mag men zeker verwachten dat mammacarcinomen in een vroeger stadium zullen worden gediagnosticeerd, waardoor de prognose van deze patiënten gunstig zal worden beïnvloed. De waarde van de controle op de ontwikkeling van een mammacarcinoom bij mensen die vroeger wegens de ziekte van Hodgkin zijn bestraald staat nog niet vast, mede omdat deze controle gedurende de laatste jaren langzaam op gang komt. Bij onze patiënten vond de controle, vanaf het 6e jaar na het vaststellen van de ziekte van Hodgkin, jaarlijks plaats. Desondanks ontdekte patiënt A tussentijds zelf een zwelling in de borst. Dit benadrukt het belang van zelfonderzoek van de borsten. De mammatumor bij patiënt B werd door middel van een routinematig mammografisch onderzoek vastgesteld.

Hoe de controle op mammacarcinomen bij iemand die wegens de ziekte van Hodgkin bestraald is het best kan plaatsvinden, is nog niet onderzocht. Voorlopig lijken maandelijks zelfonderzoek en een jaarlijkse mammografie vanaf 10 jaar na thoracale of axillaire bestraling logische adviezen. Bij premenopauzale vrouwen met moeilijk te beoordelen mammogrammen dient de mammografie in de eerste dagen na de menstruatie plaats te vinden. Voor hen zullen mogelijk in de nabije toekomst betrouwbaardere technieken dan de mammografie beschikbaar komen. De kosten van de genoemde controles zullen beperkt blijven daar het gaat om een kleine groep patiënten. In Nederland wordt ongeveer 50 van alle patiënten met de ziekte van Hodgkin in EORTC-trialverband behandeld.8 In het kader hiervan vindt reeds vaak een langdurige follow-up door specialisten plaats. Wij pleiten ervoor dat de controle op de ontwikkeling van een mammacarcinoom tijdens deze follow-upperiode gestandaardiseerd wordt. Voor patiënten die niet in trialverband behandeld zijn, dient ook een gestandaardiseerde levenslange controle op de late gevolgen van de behandeling van de ziekte van Hodgkin opgezet te worden. Wat betreft de patiënten die in het verleden met succes behandeld zijn en niet meer door radiotherapeuten of internisten gecontroleerd worden, willen wij de huisartsen oproepen deze controle op zich te nemen. De Hodgkin-patiëntenvereniging kan hierbij ook een voorlichtende taak vervullen.

Over de vraag of er een preventieve ablatio mammae moet worden aangeraden bij vrouwen met een sterk verhoogd risico op de ontwikkeling van een mammacarcinoom wordt wisselend gedacht. Bij vrouwen zonder bestraling in het verleden, maar met een bewezen genmutatie of met een levenslang risico op borstkanker groter dan 50 wordt dit reeds geadviseerd door een aantal centra.19 De (chirurgische) techniek van mastectomie is eveneens van belang bij het risico op het alsnog ontstaan van een mammacarcinoom. Indien er geen mamma-amputatie plaatsvindt, adviseren deze centra een intensieve controle van de patiënten die bestaat uit maandelijks zelfonderzoek, halfjaarlijkse specialistische controle en jaarlijkse mammografie. Ook ten aanzien van jong bestraalde patiënten met de ziekte van Hodgkin doet zich de vraag voor of een preventieve ablatio mammae geadviseerd dient te worden, zeker indien zich reeds een mammacarcinoom heeft ontwikkeld. Zolang niet duidelijk is dat dit de voorkeur verdient boven regelmatige controle vinden wij dat er geen redenen zijn om dit patiënten met de ziekte van Hodgkin te adviseren, maar dat er evenmin redenen zijn om dit aan patiënten met een hoog risico te ontraden.

Bij een mammacarcinoom na radiotherapie wegens de ziekte van Hodgkin is een mammasparende behandeling in verband met de daarbij noodzakelijke radiotherapie niet altijd mogelijk. Er zijn nog weinig gegevens over de kans op een nieuwe tumor in de borst na een mammasparende operatie.

conclusie

De beschreven patiënten, die 13 en 18 jaar na behandeling van de ziekte van Hodgkin een mammacarcinoom kregen, illustreren het belang van zelfonderzoek van de borsten en langdurige routinematige controle. Deze controle heeft verschillende functies: ze kan dienen ter geruststelling, maar ook kan ze leiden tot de vaststelling van een recidief en tot het ontdekken van de late gevolgen van de behandeling. De meeste recidieven van de ziekte van Hodgkin treden echter gedurende de eerste jaren op en worden niet bij een routinecontrole, maar naar aanleiding van klachten of bevindingen van de patiënt vastgesteld. De waarde van een routinecontrole lang na de behandeling werd dan ook vaak zozeer betwijfeld dat het follow-uponderzoek werd gestaakt. Wij zijn echter van mening dat zowel het herkennen van late gevolgen van de behandeling, die voor de betrokken patiënt zelf van belang zijn, als een goede documentatie van die gevolgen, omwille van een verbetering van de behandeling voor toekomstige patiënten, redenen zijn om patiënten wél langdurig te laten controleren door een specialist. Bij de eerstgenoemde reden denken wij vooral aan het tijdig herkennen van secundaire curabele maligniteiten, met name aan het mammacarcinoom, en aan het optreden van hypothyreoïdie. Er dient een nader onderzoek naar de frequentie en de aard van het controleonderzoek en naar het psychische effect hiervan te geschieden. In afwachting hiervan willen wij in ieder geval bepleiten bij vrouwen die thoracaal of axillair bestraald zijn vanaf 10 jaar na de bestraling jaarlijks een mammografie te laten verrichten, patiënten te informeren over de toegenomen kans op mammacarcinoom en hen te stimuleren tot zelfonderzoek van de borsten. Wij willen speciale aandacht vragen, met name van de huisartsen, voor diegenen uit deze groep patiënten die thans niet meer gecontroleerd worden. In regio's met een kankerregistratie ouder dan 10 jaar dient men te overwegen de uit controle ontslagen genezen patiënten die vroeger bestraald werden op te roepen voor regelmatige controle op borstkanker.

Wij danken dr.L.W.Vrints, patholoog, voor de revisie van het pathologisch-anatomisch materiaal van beide patiënten, H.Scheerder, internist, voor zijn bijdrage aan het artikel, en dr.J.W.W.Coebergh, arts-epidemioloog, voor zijn commentaar.