Gepubliceerd op: 18-02-2004 (in print verschenen in week 7 2004)
Citeer dit artikel als:
 Ned Tijdschr Geneeskd. 2004;148:332-6
Casuïstiek
Bronchocentrische granulomatose en Mycoplasma-pneumonie

A. Keijzer

,

J.M.A. Daniels

,

W.A.T. Slieker

,

W. Timens

,

C.S. de Graaff

en

W.G. Boersma

Auteursinformatie
Medisch Centrum Alkmaar, Wilhelminalaan 12, 1815 JD Alkmaar.
Afd. Longziekten: mw.A.Keijzer en hr.J.M.A.Daniels, assistent-geneeskundigen; hr.C.S.de Graaff en hr.dr.W.G.Boersma, longartsen.
Afd. Medische Immunologie: mw.dr.W.A.T.Slieker, medisch immunoloog.
Academisch Ziekenhuis Groningen, afd. Pathologie & Laboratoriumgeneeskunde, Groningen.
Hr.prof.dr.W.Timens, patholoog.
Correspondentieadres: hr.J.M.A.Daniels (j [dot] m [dot] a [dot] daniels [at] mca [dot] nl.

Een 61-jarige man presenteerde zich met dyspnoe, thoracale pijn, hoge koorts en koude rillingen. Een thoraxfoto toonde een combinatie van alveolaire consolidaties en versterkte nodulaire en interstitiële tekening. Patiënt knapte niet op, ondanks antibiotische therapie bij de werkdiagnose ‘pneumonie met een atypisch pathogeen agens’. Na een uiteindelijk verrichte open longbiopsie bleek het karakteristieke beeld van bronchocentrische granulomatose. Tevens bleken de serologische uitslagen op Mycoplasma pneumoniae positief, passend bij een primaire infectie. Behandeling met prednisolon en erytromycine gaf verbetering van klachten en 5 maanden na ontslag waren er röntgenologisch geen afwijkingen meer aantoonbaar. De combinatie bronchocentrische granulomatose en Mycoplasma-pneumonie is in de literatuur niet eerder beschreven en een causaal verband kan slechts worden vermoed. De beschreven casus illustreert de aanvullende waarde van invasieve diagnostiek bij uitblijven van klinisch herstel na een adequaat behandelde pneumonie.


Bronchocentrische granulomatose is een aspecifieke longaandoening met kenmerkende pathomorfologische eigenschappen, die met diverse uitlokkende factoren in verband is gebracht. Wij zagen een patiënt met bronchocentrische granulomatose en een Mycoplasma-pneumonie.

ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 61-jarige man, presenteerde zich op de Spoedeisende Hulp van ons ziekenhuis. Twee weken eerder, tijdens een vakantie in Gran Canaria, kreeg patiënt klachten van algehele malaise en verminderde eetlust, gevolgd door een niet-productieve hoest, dyspnée d'effort, thoracale pijn links en koorts met koude rillingen. Een geconsulteerde lokale arts constateerde een longontsteking en startte antibiotische therapie (cefonicida, een 2e-generatiecefalosporine).

De voorgeschiedenis van patiënt vermeldde, behoudens glaucoom en veel roken (30 pakjaren), geen bijzonderheden. Als medicatie gebruikte hij timololoogdruppels. Hij hield een parkiet als huisdier. Op Gran Canaria had hij geen grotten bezocht (van belang in verband met een verhoogde kans op schimmel- of Legionella-infectie bij grotbezoekers).

Bij opname zagen wij een matig zieke, cyanotische en dyspnoïsche man, met een bloeddruk van 130/90 mmHg, een pols van 109/min, regulair en equaal, en een lichaamstemperatuur van 37°C (later > 39°C). Bij auscultatie van de longen werden verspreid in- en expiratoire ronchi gehoord met links dorsobasaal crepitaties. Overig lichamelijk onderzoek bracht geen afwijkingen aan het licht. Het laboratoriumonderzoek toonde (referentiewaarden tussen haakjes): een bezinking van 81 mm/h (< 20), een concentratie C-reactief proteïne van 208 mg/l (< 5) en een leukocytenaantal van 10,6 × 109/l met bij differentiatie 79 granulocyten en 1 eosinofielen. De leverfunctie was gestoord: bilirubine totaal: 27,7 ?mol/l; bilirubine direct: 18,0 ?mol/l; aspartaataminotransferase (ASAT): 32 U/l (6-25); alanineaminotransferase (ALAT): 64 U/l (8-29); lactaatdehydrogenase (LDH): 476 U/l (140-345); alkalische fosfatase (AF) 702 U/l (70-250); ?-glutamyltransferase (?GT): 457 U/l (4-20). Nierfunctiewaarden en urinesediment waren niet afwijkend. Arteriële bloedgasanalyse (tijdens toediening van O2 4 l/min) liet de volgende waarden zien: pH: 7,45 (7,35-7,45); Pco2: 5,5 kPa (4,6-6); Po2: 7,7 kPa (11-14); bicarbonaat: 28,3 mmol/l (23-30); standaardbicarbonaat: 28,1 mmol/l (22-26); basenoverschot: 4,3 (-3-2); O2-saturatie: 90 (95-100).

Röntgenonderzoek van de thorax liet links basaal alveolaire consolidaties zien en verspreid over beide longvelden versterkte nodulaire en interstitiële tekening (figuur 1). Bij bronchoscopie werden behoudens veel purulent secreet geen afwijkingen gezien. Het grampreparaat toonde enkele gramnegatieve staven. Echografie van het abdomen liet geen afwijkingen zien.

Patiënt werd opgenomen onder de werkdiagnose ‘niet-nosocomiale pneumonie’ (‘community-acquired pneumonia’) met als verwekker een ‘atypisch pathogeen agens’, al dan niet gecombineerd met gramnegatieve staven. Intraveneuze behandeling met erytromycine, cefuroxim en gentamicine werd gestart. In de daaropvolgende dagen verbeterde de klinische conditie van de patiënt niet; hij bleef zuurstofafhankelijk en hield hoge piekende koorts. Dit vormde reden tot nadere diagnostiek.

Differentiaaldiagnostisch werd gedacht aan bronchiolitis obliterans met organiserende pneumonie (BOOP), mogelijk uitgelokt door een infectie, vasculitis, bindweefselziekte, sarcoïdose, tuberculose, extrinsieke allergische alveolitis of een alveolairecelcarcinoom. Aanvullend laboratoriumonderzoek liet een sterk positieve uitslag van antinucleaire antistoffen (ANA) zien (de uitslag van antistoffen tegen de nucleoproteïnen RNP en Sm was positief) en een positieve titer (1:160) van antineutrofielencytoplasmatische antistoffen met cytoplasmatisch aankleuringspatroon (cANCA). De calciumconcentratie bedroeg 2,14 mmol/l en de activiteit van angiotensineconverterend enzym (ACE) 12 U/l (beide niet verhoogd). De totale hoeveelheid serum-IgE was niet verhoogd en precipitinen op parkietantigeen waren niet aantoonbaar. Bloedkweken en kweken van sputum en bronchusspoelsel op banale verwekkers en schimmels bleken een negatieve uitslag te hebben, evenals de Ziehl-Neelsen-auraminekleuring en de PCR op Mycobacterium tuberculosis.

Een CT-scan van de thorax liet diffuus nodulaire alveolaire consolidaties zien, met name rondom de subsegmentale bronchusvertakkingen (figuur 2), alsmede niet-vergrote klieren pretracheaal en in het aortapulmonale venster. Bronchoscopische biopten lieten een chronisch aspecifieke ontsteking met granuloomvorming zien. Er werden geen maligne cellen aangetroffen.

Aangezien een duidelijke diagnose niet kon worden gesteld en patiënt een zeer matige conditie had, werd een open longbiopsie verricht via een mini-thoracotomie. Het beeld bij pathologisch onderzoek was karakteristiek voor bronchocentrische granulomatose. Aanvullende elastine- en keratinekleuringen toonden een necrotiserende granulomateuze ontsteking, die uitging van deels reeds gedestrueerde bronchustakken, hetgeen de diagnose bevestigde (figuur 3).

Een dag na de longbiopsie bleek de titer van agglutinerende antistoffen in het serum tegen Mycoplasma pneumoniae positief (1:5120), hetgeen paste bij een primaire infectie. Serologische uitslagen voor Legionella waren negatief. Patiënt had derhalve een Mycoplasma-pneumonie, waarvoor hij inmiddels al 10 dagen met een macrolide was behandeld. Omdat op basis van het open longbiopt de diagnose ‘bronchocentrische granulomatose’ was gesteld, werd behandeling met prednisolon 60 mg/dag intraveneus toegevoegd. Hierna knapte patiënt op, de temperatuur normaliseerde en de bloedgaswaarden verbeterden. Na ontslag bleef patiënt last houden van dyspnée d'effort en vermoeidheid, met als gevolg een sterk verminderde inspanningstolerantie. Hierdoor kon hij zijn werk als ambtenaar slechts met grote moeite hervatten. De poliklinisch met behulp van ‘single breath’-methode gemeten CO-diffusiecapaciteit bleek verlaagd (5,76 mmol/min/kPa; 50 van de voorspelde waarde), waarop wederom behandeling met prednisolon werd gestart, hetgeen de klachten verminderde. Op een CT-scan 5 maanden na opname waren zowel de alveolaire consolidaties als de lymfadenopathie verdwenen. De dyspnée d'effort was verminderd, maar niet verdwenen. Het serum bleef bij herbepaling positief voor ANA, maar negatief voor anti-Sm en anti-RNP-antistoffen. Ook de ANCA-fluorescentietest was bij controle negatief. Over de betekenis van een positieve ANA-titer in het kader van bronchocentrische granulomatose waren ons uit de literatuur geen gegevens bekend. Er werden geen aanwijzingen gevonden voor een onderliggende systemische auto-immuunziekte bij patiënt.

beschouwing

Het ziektebeeld ‘bronchocentrische granulomatose’ werd voor het eerst beschreven door Liebow in 1973.1 Het gaat hierbij meer om een beschrijvende histopathologische term en niet zozeer om een ziekte-entiteit: de afwijking wordt gekenmerkt door een ongewone weefselreactie van de long op beschadiging door verschillende (exogene) prikkels. De incidentie ervan is niet bekend. Bij eenderde tot de helft van de patiënten met bronchocentrische granulomatose gaat het om astmatische patiënten.2 3 Het betreft hier waarschijnlijk een complexe weefselreactie bij allergische bronchopulmonale aspergillose of een andere allergische mycose.

Bronchocentrische granulomatose komt echter vaker voor bij een heterogene groep niet-astmatici zonder serologische of histologische aanwijzingen voor allergie.2-4 Bij hen kan vaak geen oorzakelijk agens worden geïdentificeerd. Sommigen pleiten ervoor de term ‘bronchocentrische granulomatose’ voor deze groep te reserveren.5 6

Bronchusgerelateerde granulomen kunnen ook voorkomen in het kader van sommige pulmonale infecties, zoals tuberculose en infecties met non-tuberculeuze mycobacteriën, bij blastomycose of histoplasmose, maar ook bij de ziekte van Wegener, sarcoïdose of reumatoïde artritis.5

Kliniek.

Er bestaan geen karakteristieke klinische symptomen. Veel genoemde klachten zijn hoesten, dyspnoe, hemoptoë, malaise, koorts en pijnlijke ademhaling. Bij astmapatiënten staan respiratoire klachten vaak op de voorgrond en bij de meeste wordt een eosinofilie en een verhoogde serum-IgE-concentratie gevonden.5 Klachten bij patiënten zonder astma zijn vaak licht en bij hen ontbreekt perifere eosinofilie vrijwel altijd. Extrapulmonale manifestaties komen niet voor en het beloop is relatief goedaardig.7

Diagnose.

Gezien het ontbreken van karakteristieke klinische en radiologische bevindingen kan de diagnose ‘bronchocentrische granulomatose’ alleen gesteld worden op grond van een longbiopt.7 8 Bij histopathologisch onderzoek wordt een necrotiserende granulomateuze ontsteking van de perifere bronchiën en bronchiolen gezien,7 9 waardoor veelal een groot deel van de luchtwegwand wordt gedestrueerd en het lumen is gevuld met necrotisch débris. Arteriitis staat niet op de voorgrond, maar kan ontstaan na de bronchiale en parenchymale infiltratie. Het bronchocentrische karakter van de ontsteking onderscheidt bronchocentrische granulomatose van andere granulomateuze (niet-infectieuze) longziekten zoals de ziekte van Wegener, waarbij de ontsteking zich rondom vaten centreert.1 7

Behandeling.

Aangezien de diagnose in de meeste gevallen gesteld wordt na resectie van het aangedane longdeel, herstellen de meeste patiënten zonder aanvullende therapie. Bij klinische of radiologische achteruitgang is behandeling met corticosteroïden noodzakelijk om de destructieve necrotische ontstekingsreactie te beheersen.2 10 Indien bronchocentrische granulomatose zich voordoet bij een andere infectie (bijvoorbeeld tuberculose of histoplasmose) is antimicrobiële therapie gewenst. Het bestaan van een allergische bronchopulmonale aspergillose dient bij astmatici met bronchocentrische granulomatose uitgesloten te worden, aangezien dit een goed te behandelen ziekte is die op zichzelf al kan leiden tot bronchiëctasieën en progressieve irreversibele longfibrose.

De combinatie van bronchocentrische granulomatose en pneumonie door M. pneumoniae is in de literatuur nog niet beschreven. Het is onduidelijk of de bronchocentrische granulomatose bij onze patiënt was ontstaan als gevolg van de reeds door een Mycoplasma-infectie aangetaste luchtwegen of andersom: dat de reeds bestaande bronchocentrische granulomatose de lokale afweer had doen afnemen, waardoor een infectie met M. pneumoniae gemakkelijk kon optreden. Het klinische beeld, acuut ontstane ernstige pneumonie zonder voorafgaande klachten, pleit voor de eerste verklaring. Het feit dat een Mycoplasma-infectie een actieve bronchiolitis veroorzaakt met aantasting van bronchusepitheel, hetgeen mogelijk een voedingsbodem vormt voor bronchocentrische granulomatose, ondersteunt dit. Een relatief en beperkt argument voor de laatste verklaring zou kunnen zijn dat er nog slechts een beperkte parenchymateuze uitbreiding van de afwijkingen was, terwijl een dergelijke uitbreiding verwacht zou mogen worden bij een reeds langer bestaande gevorderde Mycoplasma-pneumonie. Er is echter weinig bekend over histopathologische bevindingen bij een Mycoplasma-pneumonie en deze lijken in ieder geval niet pathognomonisch te zijn.

Rollins et al. beschreven pathologische bevindingen in open longbiopten bij 6 patiënten met een Mycoplasma-pneumonie of sterke aanwijzingen daarvoor.11 Zij zagen in de biopten met name een bronchiolitis met exsudaat in de bronchiale lumina met veel polymorfonucleaire leukocyten; het parenchym toonde verbreding van de alveolaire septa, het meest uitgesproken rondom de bronchioli. Granulomen werden niet beschreven.

conclusie

Onze patiënt had een bronchocentrische granulomatose en een M. pneumoniae-infectie als mogelijke etiologische factor. Aangezien deze combinatie niet eerder beschreven is, kunnen wij slechts het vermoeden uitspreken dat er een causaal verband bestaat. Onze patiënt reageerde goed op behandeling met corticosteroïden, maar bleef nadien klachten houden van vermoeidheid en verminderde inspanningstolerantie. Wij zijn van mening dat in geval van uitblijvend klinisch herstel bij adequaat behandelde pneumonie een agressieve diagnostische benadering gewenst is. Indien men met beeldvormend en invasief onderzoek (zoals bronchoscopische longbiopten) niet tot een diagnose komt, is daarvoor een open of thoracoscopische longbiopsie wenselijk.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.


Aanvaard op 27 October 2003

Literatuur
  1. Liebow AA. The J.Burns Amberson lecture – pulmonaryangiitis and granulomatosis. Am Rev Resp Dis 1973;108:1-18.

  2. Clee MD, Lamb D, Clarck RA. Bronchocentric granulomatosis:a review and thoughts on pathogenesis. Br J Dis Chest1983;77:227-34.

  3. Koss MN, Robinson RG, Hochholzer L. Bronchocentricgranulomatosis. Hum Pathol 1981;12:632-8.

  4. Ortiz-Saracho J, Vidal R, Delgado E, Fogue L,Perez-Rodriguez E. Bronchocentric granulomatosis in a nonasthmatic patientwithout etiologic agent. Respiration 1996;63:120-2.

  5. Myers JL. Bronchocentric granulomatosis. Disease ordiagnosis. Chest 1989;96:3-4.

  6. Tazelaar HD, Baird AM, Mill MM, Grimes MM, Schulman LL,Smith CR. Bronchocentric mycosis occurring in transplant recipients. Chest1989;96:92-5.

  7. Churg A. Pulmonary angiitis and granulomatosis revisited.Human Pathol 1983;14:868-83.

  8. Ward S, Heyneman LE, Flint JD, Leung AN, Kazerooni EA,Muller NL. Bronchocentric granulomatosis: computed tomographic findings infive patients. Clin Radiol 2000;55:296-300.

  9. Katzenstein AL, Liebow AA, Friedman PJ. Bronchocentricgranulomatosis, mucoid impaction, and hypersensitivity reactions to fungi. AmRev Respir Dis 1975;111:497-537.

  10. Clee MD, Lamb D, Urbaniak S, Clark RA. Progressivebronchocentric granulomatosis: case report. Thorax 1982;37:947-9.

  11. Rollins S, Colby T, Clayton F. Open lung biopsy inMycoplasma pneumoniae pneumonia. Arch Pathol Lab Med1986;110:34-41.

Reactie toevoegen

Er zijn nog geen reacties geplaatst.