Ernstige hypomagnesiëmie door protonpompremmers

Inleiding

Ziektegeschiedenis

Patiënte, een 72-jarige vrouw, was initieel opgenomen op de afdeling Interne Geneeskunde wegens een urosepsis, waarvoor zij werd behandeld met antibiotica. Eén week na ontslag werd zij opnieuw opgenomen vanwege misselijkheid, braken en duizeligheid. Haar voorgeschiedenis vermeldde osteoporose, diepe veneuze trombose, alcoholgebruik (2-4 eenheden per dag) en maagzuurklachten. Patiënte gebruikte acenocoumarol volgens voorschrift, denosumab 60 mg subcutaan elke 6 maanden sinds 4 jaar en omeprazol 20 mg 2 dd sinds 12 jaar.

Daags na de heropname werd zij overgeplaatst naar de afdeling Intensive Care wegens acute respiratoire insufficiëntie. Wij konden op dat moment geen anamnese afnemen. Patiënte had een bloeddruk van 146/78 mmHg, een irregulaire hartfrequentie van 160 slagen/min en een zuurstofsaturatie van 94% onder toediening van zuurstof met een inspiratoire zuurstofconcentratie van 70%.

Wij zagen een dyspnoïsche vrouw met het klinische beeld van tetanie. Bij auscultatie hoorden wij crepitaties over alle longvelden. Het ecg toonde atriumfibrilleren met een snelle ventrikelvolgfrequentie en tekenen die pasten bij ischemie. De thoraxfoto liet een beeld van overvulling zien. Laboratoriumonderzoek toonde een ernstige hypomagnesiëmie, een hypocalciëmie en verhoogde waarden van de hartenzymen (tabel).

Tabel 1

Resultaten van het laboratoriumonderzoek tijdens opname en heropname

Wij concludeerden dat er sprake was van tetanie en respiratoire insufficiëntie door decompensatio cordis bij een myocardinfarct zonder ST-elevatie en atriumfibrilleren de novo. Wij vermoedden dat de ernstige hypomagnesiëmie de gemeenschappelijke oorzaak was, omdat die kan leiden tot tetanie, hartritmestoornissen en zowel secundaire hypokaliëmie als hypocalciëmie.3 We overwogen de diagnose ‘PPI-geïnduceerde hypomagnesiëmie’ en besloten daarop de omeprazol te vervangen door ranitidine. Daarnaast begonnen wij met intraveneuze magnesium- en calciumsuppletie, protocollaire behandeling van het myocardinfarct, hemodynamische ondersteuning met vasoactieve medicatie, en non-invasieve beademing. Patiënte herstelde spoedig en werd na 2 weken – zonder klachten en met een genormaliseerde serummagnesiumconcentratie – overgeplaatst naar een revalidatieplek.

Patiënte werd 9 maanden daarna echter opnieuw opgenomen met klachten van misselijkheid, braken en diarree op basis van hypomagnesiëmie (zie tabel), hoewel het klinisch beeld ditmaal minder ernstig was. De thuismedicatie bestond uit perindopril, acenocoumarol volgens voorschrift, bisoprolol, atorvastatine, calciumcarbonaat/colecalciferol 500 mg/800 IE 1 dd en teriparatide 20 μg 1 dd subcutaan. Patiënte gaf verder aan dat zij nog steeds omeprazol – dat ook bij de drogist verkrijgbaar is –gebruikte in plaats van ranitidine. Wij behandelden patiënte kortdurend met intraveneuze magnesiumsuppletie en adviseerden haar om geen PPI meer te gebruiken.

Vermoedelijk is er lange tijd sprake geweest van subklinische hypomagnesiëmie die werd onderhouden door onder andere omeprazol, alcoholgebruik en denosumab; denosumab kan ook hypomagnesiëmie veroorzaken, maar behandeling met dit medicijn werd gestopt na de eerste opname.4 Het ernstige beloop is mogelijk te wijten aan gastro-intestinale verliezen van elektrolyten bij urosepsis. Het is opvallend dat een dergelijke uitlokkende factor ten tijde van de tweede opname afwezig was. Wel moest patiënte braken en had zij diarree, maar beide kunnen zowel de oorzaak als het gevolg zijn van hypomagnesiëmie. Op grond van het herhaald optreden van hypomagnesiëmie bij aanhoudend PPI-gebruik en de bekende literatuur, achtten wij het aannemelijk dat de hypomagnesiëmie bij patiënte veroorzaakt werd door het PPI-gebruik. Op de Naranjo-causaliteitsschaal had patiënte een score van 8 punten (zie voor meer informatie www.ntvg.nl/naranjo), wat omeprazol als oorzakelijke factor waarschijnlijk maakt.

Beschouwing

Magnesium is van essentieel belang voor het energiemetabolisme en speelt als natuurlijke calciumantagonist een belangrijke rol bij de zenuwgeleiding, de regulatie van de vaattonus, het hartritme, en de contractie en relaxatie van spieren.3 Hypomagnesiëmie is potentieel levensbedreigend, maar kan ook asymptomatisch verlopen.

PPI-geïnduceerde hypomagnesiëmie

PPI-geïnduceerde hypomagnesiëmie werd – 17 jaar na de introductie – voor het eerst beschreven in 2006 en 3 jaar later in dit tijdschrift.5,6 Men veronderstelt dat het onderliggende mechanisme berust op een complexe interactie tussen een genetische predispositie en een verstoorde gastro-intestinale opname van magnesium. De renale resorptie van magnesium is daarbij intact – vaak zelfs overactief.

PPI-geïnduceerde hypomagnesiëmie kan enkele dagen tot 13 jaar na het beginnen met een PPI ontstaan; de exacte incidentie- en prevalentiecijfers zijn echter onbekend.7 Het is aannemelijk dat PPI-geïnduceerde hypomagnesiëmie vaker voorkomt dan gedacht, gezien het grote aantal van circa 2 miljoen PPI-gebruikers in ons land ( www.gipdatabank.nl), het aspecifieke klachtenpatroon en de onderdiagnostiek van hypomagnesiëmie. Het merendeel van de patiënten heeft geen of slechts lichte, aspecifieke klachten als misselijkheid, braken of lethargie.3 Onze casus illustreert echter dat een ernstige hypomagnesiëmie kan leiden tot tetanie, convulsies en zelfs potentieel levensbedreigend is. Het identificeren van patiënten met een verhoogde kans op PPI-geïnduceerde hypomagnesiëmie is dan ook essentieel; belangrijke risicofactoren zijn onder andere malnutritie en -absorptie, alcoholgebruik, hypertensie en het medegebruik van lis- of thiazidediuretica.8,9

Diagnostiek en behandeling

De diagnose ‘PPI-geïnduceerde hypomagnesiëmie’ kan alleen per exclusionem worden gesteld, namelijk door het uitsluiten van renaal magnesiumverlies en van malnutritie en -absorptie. De eerste diagnostische stap is het bepalen van de serummagnesiumconcentratie (referentiewaarde: 0,7-1,0 mmol/l), alhoewel deze bepaling matig correleert met de daadwerkelijke systemische voorraad. Aanvullend kan de fractionele magnesiumexcretie bepaald worden uit de urine om excessief renaal verlies op te sporen; een sterk verlaagde waarde pleit voor verlies via het maag-darmkanaal, zoals bij PPI-geïnduceerde hypomagnesiëmie het geval is. Voorts gaat hypomagnesiëmie vaak gepaard met hypocalciëmie door onderdrukte secretie van parathyreoïdhormoon en met hypokaliëmie door renaal verlies.10

De behandeling van PPI-geïnduceerde hypomagnesiëmie bestaat uit het staken of, bij terugkerende maagzuurklachten (‘rebound’), het afbouwen van de PPI. Dit kan gecombineerd worden met het voorschrijven van een H2-receptorantagonist, zoals ranitidine, en orale antacida.8 Intraveneuze magnesiumsuppletie geniet de voorkeur bij een serummagnesiumconcentratie < 0,5 mmol/l of in levensbedreigende situaties.11 Orale suppletie is minder geschikt, gezien de verstoorde gastro-intestinale magnesiumopname bij PPI-geïnduceerde hypomagnesiëmie. Daarnaast kan orale suppletie leiden tot osmotische diarree, wat het magnesiumtekort mogelijk weer verergert. Een ernstige hypomagnesiëmie zal doorgaans pas enkele dagen na het begin van de behandeling volledig zijn hersteld. De eventuele secundaire hypocalciëmie herstelt meestal spontaan na correctie van het magnesiumtekort; bij ernstige symptomen, zoals hemodynamische instabiliteit, tetanie of convulsies, kan echter intraveneuze calciumsuppletie overwogen worden.

Conclusie

Hypomagnesiëmie is een potentieel ernstige bijwerking van protonpompremmers (PPI’s). Het is daarom essentieel om laagdrempelig de magnesiumconcentratie te bepalen bij patiënten die een PPI gebruiken en die zich presenteren met onbegrepen neuromusculaire, cardiovasculaire en aspecifieke klachten. Belangrijke risicofactoren voor PPI-geïnduceerde hypomagnesiëmie zijn langdurig – jarenlang – gebruik van PPI’s, malnutritie en -absorptie, alcoholgebruik, hypertensie en medegebruik van diuretica.