Effectiviteit, veiligheid en kosten van strategieën ter preventie van gastropathie door gebruik van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen

Alkmaar, september 1999,

Graag willen wij enige kanttekeningen plaatsen bij het artikel van Steen et al. (1999:1649-52) om te voorkomen dat bij de lezers begripsverwarring optreedt. Het belang van het onderwerp, te weten de preventie van gastropathieën die optreden tijdens gebruik van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), is zonder meer duidelijk en actueel. Echter, in de bespreking van de NSAID's zelf komt een aantal onjuistheden voor. Het betreft de volgende punten:

De auteurs komen tot een nieuwe classificatie van NSAID's wanneer zij meloxicam en nabumeton indelen bij de klassieke NSAID's. Dit is onjuist, want juist met deze beide middelen is het begrip ‘cyclo-oxygenase(COX)-2-selectiviteit’ in de farmacotherapie ingevoerd. Onder klassieke NSAID's wordt daarentegen het hele scala van middelen bedoeld stammend van vóór de introductie van de COX-2-selectieve middelen meloxicam en nabumeton, zoals diclofenac, naproxen en ibuprofen.

De auteurs suggereren dat in onderzoek met meloxicam waarin een afname van zowel gastro-intestinale klachten als endoscopische ulcera aangetoond wordt, relatief te lage doseringen meloxicam zijn gebruikt. De auteurs refereren hier aan het onderzoek van Hawkey et al. waarin meloxicam vergeleken wordt met diclofenac.1 In dit onderzoek werden patiënten met osteoartrose behandeld met de voor deze indicatie geregistreerde dosering meloxicam: 7,5 mg. Uit de effectiviteitsanalyse, waarbij een vooraf door de European League Against Rheumatism gedefinieerd criterium van verschil in klinische effectiviteit werd gehanteerd, is gebleken dat beide middelen even effectief zijn. Van niet-equipotente doseringen is dus geen sprake en bekritisering van het gunstige profiel van meloxicam met betrekking tot gastro-intestinale klachten en endoscopische ulcera is niet terecht.

Een beter beeld van gastro-intestinale veiligheid wordt echter gegeven in een ‘global safety analysis’ van klinisch onderzoek.2 In deze analyse zijn beide doseringen meloxicam opgenomen alsmede de andere NSAID's waarmee vergelijkend onderzoek is uitgevoerd (piroxicam, diclofenac en naproxen). Uit deze analyse blijkt dat de totale gastro-intestinale veiligheid van meloxicam 7,5 en 15 mg statistisch significant groter is dan die van piroxicam, diclofenac en naproxen. Met betrekking tot perforaties, ulcera en bloedingen bestaat er voor beide meloxicamdoseringen een lagere incidentie dan voor de andere drie NSAID's. Het verschil met piroxicam en naproxen is statistisch significant.

Het betreft hier celecoxib en rofecoxib, die beide nog niet geregistreerd zijn in Nederland. Volgens de auteurs zijn dit nieuwe middelen ‘die vrijwel alleen COX-2 remmen, met minder bijwerkingen als beoogd resultaat’. Wij willen graag opmerken dat deze uitspraak wordt onderbouwd door een publicatie welke echter géén onderzoeksgegevens laat zien die aantonen dat het beoogde resultaat ook daadwerkelijk behaald wordt.

Vervolgens zeggen de auteurs: ‘Een belangrijk voordeel van de ontwikkeling van specifieke COX-2-remmers is dat er geen additionele medicatie nodig is ter preventie van NSAID-gastropathie.’ De aangehaalde referentie is een publicatie uit 1995 die geen onderzoeksgegevens laat zien waaruit blijkt dat dit zou gelden voor celecoxib of rofecoxib. De opinie was namelijk gebaseerd op onderzoek met nabumeton en niet met celecoxib of rofecoxib.

Wij willen graag afsluiten met enige opmerkingen betreffende de resultaten van het endoscopisch onderzoek met celexocib. In dit onderzoek zijn gezonde proefpersonen opgenomen met een volledig intacte gastro-intestinale mucosa. Deze proefpersonen zijn totaal verschillend van reuma- of osteoartrosepatiënten, die vaak al door hun arts, of via zelfmedicatie, gedurende langere tijd aan NSAID's zijn blootgesteld. Dit heeft tot gevolg dat in de laatste groep veel erosies van de gastro-intestinale mucosa voorkomen. Preklinische resultaten bij gezonde proefpersonen mogen dus niet zomaar van toepassing worden geacht op patiënten. Overigens hebben de resultaten van het endoscopisch onderzoek de Amerikaanse registratieautoriteiten blijkbaar niet kunnen overtuigen van de gastro-intestinale veiligheid, gezien de labeling die het product aldaar gekregen heeft.

Amsterdam, september 1999,

Wij gaan puntsgewijs in op de bezwaren van Houben en Liem.

Wij hebben de classificatie van NSAID's overgenomen uit een recent artikel van Hawkey.1 In dit overzichtsartikel wordt de term ‘preferentiële COX-2-remmers’ gehanteerd voor meloxicam en nabumeton. Er wordt een duidelijk onderscheid gemaakt tussen de (matig selectieve) preferentiële COX-2-remmers en de (sterk selectieve) specifieke COX-2-remmers, zoals celecoxib en rofecoxib.

De stelling dat het indelen van meloxicam en nabumeton als klassieke NSAID's onjuist zou zijn doet de geschiedenis enigszins geweld aan. Nabumeton is door de firma Beecham als ‘pro-drug’ gelanceerd in de jaren tachtig, terwijl de firma Boehringer begin jaren negentig meloxicam gepropageerd heeft als een ‘oxicam’ met een kortere halfwaardetijd dan piroxicam. De eerste aanwijzingen voor het COX-1/COX-2-principe dateren echter van 1990.2 Als rekening wordt gehouden met de lange periode die gebruikelijk is voordat een medicament op de markt komt, betekent dit dus dat de ontwikkeling van meloxicam aanzienlijk eerder moet zijn begonnen. Dat vervolgens deze middelen op grond van hun ‘gunstige’ COX-1/ COX-2-ratio (in vitro) als COX-2-selectieve middelen op de markt gebracht worden, betekent niet dat ze ook als zodanig ontwikkeld zijn.

In ons artikel staat dat de bewering dat ulcera afnemen ‘kan worden bekritiseerd vanwege het gebruik van (wellicht) niet equipotente doseringen ten opzichte van de conventionele NSAID's’. Bij de interpretatie van dergelijke literatuur is het vergelijken van de gebruikte doseringen essentieel, omdat NSAID-gastropathie dosisafhankelijk is.

In het door Houben en Liem genoemde onderzoek van Hawkey et al. wordt meloxicam 7,5 mg (per dag) vergeleken met diclofenac 100 mg (per dag) bij patiënten met artrose;3 beide doseringen zijn de helft van de maximale dagdosering en lijken derhalve inderdaad vergelijkbaar. Echter, in een vrijwel gelijktijdig verschenen artikel werd de gastro-intestinale veiligheid van meloxicam (7,5 mg/dag) vergeleken met die van piroxicam (20 mg/dag). De dosering van piroxicam wordt door ons voor chronisch gebruik als de maximale anti-inflammatoire dosering beschouwd; de dosering van meloxicam is echter slechts de helft van de maximale dagdosering.4

Het door de briefschrijvers geciteerde artikel van Distel et al. is niet één gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek, maar berust op een analyse van verschillende onderzoekingen (‘pooled analysis’).5 Het is derhalve niet geheel uitgesloten dat de resultaten enigszins vertekend zijn doordat één van de patiëntengroepen een hoger achtergrondrisico had voor gastro-intestinale problemen, bijvoorbeeld door hogere leeftijd of door een groter aantal patiënten met reumatoïde artritis (versus artrose).

Ons artikel betrof de effectiviteit, de veiligheid en de kosten van de verschillende strategieën ter preventie van NSAID-gastropathie; derhalve hebben wij ons geconcentreerd op de huidige beschikbare medicijnen. Omdat specifieke COX-2-remmers een belangrijke nieuwe ontwikkeling vormen, zijn ze beknopt genoemd in ons artikel. Voor de achtergronden van deze ontwikkeling hebben wij verwezen naar een recent artikel in het Tijdschrift van Bijlsma et al.6 Wij veronderstellen dat indien deze middelen daadwerkelijk (in Nederland) op de markt komen, hieraan ook in het Tijdschrift uitgebreid aandacht zal worden besteed, op basis van de dan beschikbare gegevens.

Groningen, september 1999,

Steen et al. beschrijven in hun artikel de preventie van gastropathie bij gebruik van niet-steroïde antiphlogistica. Zij schrijven onder meer: ‘Wel lijkt het percentage patiënten dat met de medicatie voortijdig stopte vanwege bijwerkingen iets hoger in de misoprostolgroep dan in de omeprazolgroep: 16,8% versus 12,1% (p > 0,05).’ In de tekst wordt een verschil genoemd. Deze getallen zijn ontleend aan tabel 2 in het artikel van Hawkey.1 Deze vermeldt geen p-waarde. De p-waarde die berekend kan worden op basis van de genoemde percentages en de omvang van de indexgroepen (respectievelijk 275 en 297 patiënten) is 0,10. Deze p-waarde geeft aan dat de kans op de alternatieve hypothese (namelijk: er is geen verschil) 10% bedraagt. Dit betekent dat de gehanteerde p-waarde in feite een argument is voor de tegenovergestelde bewering, namelijk dat er geen significant verschil is. De gebruiksduur voor omeprazol en misoprostol was respectievelijk 134 en 116 dagen. Dit betekent dat ondanks de gemiddeld langere gebruiksduur van omeprazol geen significant verschil met misoprostol kon worden geconstateerd.

Amsterdam, september 1999,

In ons artikel hebben wij gepoogd werkzaamheid en veiligheid van de diverse gastroprotectiva vanuit de oorspronkelijke gegevens in percentages en p-waarden zo nauwkeurig mogelijk weer te geven.

Door collega Knol wordt ingegaan op de veiligheid van beide medicamenten. Veiligheid van medicamenten kan onder andere beoordeeld worden op basis van het percentage uitvallers en het aantal patiënten met bijwerkingen. De door hem bedoelde zinsnede, betreffende het percentage uitvallers in de misoprostol- en in de omeprazolgroep, is een voorzichtige formulering, waarbij wij ervan uitgingen dat een p-waarde van > 0,05 door de lezer geïnterpreteerd zou worden als een statistisch niet-significant verschil. Dat er sprake zou zijn van geen statistisch significant verschil tussen beide medicamenten, op grond van de door collega Knol aangevoerde argumenten, kunnen wij niet zonder meer onderschrijven. Eén van de argumenten hiervoor is dat in het oorspronkelijke artikel wordt aangegeven dat het aantal bijwerkingen (dyspepsie, abdominale pijn, brandend maagzuur) groter is in de misoprostolgroep.1

Uiteraard dient in overwegingen betreffende medicamenten niet alleen de veiligheid, maar ook de werkzaamheid besproken te worden; de werkzaamheid van misoprostol ter preventie van complicaties van ulcera is duidelijk aangetoond.2

Appingedam, augustus 1999,

De maagzuurremmers kunnen zich verheugen in een toenemende belangstelling gezien hun relatief grote aandeel in de geneesmiddelenkosten. Het formuleren van een beleid voor een belangrijk toepassingsgebied van deze middelen is daarom prijzenswaardig.

Preventieve maatregelen zijn volgens de auteurs gewenst vanwege de ernst en de frequentie van gastropathie door NSAID's bij patiënten met een verhoogd risico. Ervan uitgaande dat men hierbij het gecompliceerde, met NSAID-gebruik samenhangende ulcus pepticum voor ogen heeft, zou men op grond van de aangedragen feiten en onderzoeken tot een andere dan de voorgestelde strategie komen. Zoals in het artikel wordt aangegeven is alleen voor misoprostol een preventieve werking met betrekking tot het optreden van complicaties als bloedingen en perforaties aangetoond. Daarom ligt het meer voor de hand niet omeprazol, maar misoprostol als eerstekeuzetherapie aan te merken. Pas na zo nodig verlagen van de misoprostoldosering tot 400 μg per dag op geleide van bijwerkingen, wat ook in het betreffende onderzoek is gebeurd,1 komt een alternatief als omeprazol in aanmerking.

In de tot nu toe met omeprazol uitgevoerde onderzoeken is veelal gebruikgemaakt van zachtere uitkomstmaten als erosies, dyspepsie en niet-symptomatische ulcera, wat geen conclusies toelaat over het voorkómen van complicaties. Wel roepen de resultaten van deze onderzoeken vragen op wat betreft de rol van Helicobacter pylori; zo lijkt het effect van omeprazol af te hangen van de aanwezigheid van deze bacterie. Het lijkt het daarom verstandig dat men, alvorens nieuwe strategieën op te stellen, eerst meer duidelijkheid omtrent de rol van H. pylori verkrijgt. Tot slot is het, in verband met de kosten, goed erop te wijzen dat van omeprazol 40 mg dd geen meerwaarde is vastgesteld ten opzichte van 20 mg dd.23