Ziekte van Pfeiffer, niet altijd de onschuldige 'kissing disease'

Dames en Heren,

De ziekte van Pfeiffer ofwel mononucleosis infectiosa, veroorzaakt door het Epstein-Barr-virus, is een veelal onschuldig verlopende infectieziekte.1 Er bestaat echter een aantal minder frequent voorkomende complicaties die aan deze ziekte een ernstig beloop kunnen geven. Aan de hand van 3 ziektegeschiedenissen willen wij u dan ook demonstreren dat men bij deze aandoening op zijn hoede dient te zijn.

Patiënt A is een 39-jarige man. Hij kwam bij ons met een temperatuur van 39,5°C in combinatie met keelpijn die sinds ongeveer een week bestond. Hij had tevens aanvallen van pijn links boven in de buik met uitstraling naar de linker schouder, zonder duidelijke bewegingsdrang. De verdere anamnese leverde geen bijzonderheden op. Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een matig zieke man met een bloeddruk van 14080 mmHg en een pols van 100 slagen per min, regulair en equaal. In de hals werden beiderzijds multipele lymfomen met een maximale diameter van 0,5 cm gevoeld achter de M. sternocleidomastoideus; deze waren elastisch van consistentie en licht drukpijnlijk. Bij keelinspectie werden geen bijzonderheden waargenomen en bij onderzoek van hart en longen evenmin. Bij inspiratie tikte de lever de palperende hand aan met een scherpe rand. De milt was niet palpabel. Het rectaal toucher bracht geen afwijkingen aan het licht. Laboratoriumonderzoek gaf de volgende uitslagen: hemoglobine (Hb): 8,9 mmoll met normochroom, normocytair bloedbeeld; trombocytenaantal: 123 x 10⁹l; leukocyten: 7,0 x 10⁹l met bij differentiatie lymfocytose (45); 15 van de lymfocyten was vergroot en had een sterk wisselende afmeting. Elektrolytenuitslagen en nierfunctie (ureum- en creatinine-uitslagen) waren normaal. De serumactiviteit van alanine-aminotransferase (ALAT) en aspartaat-aminotransferase (ASAT) bedroeg respectievelijk 70 U1 (normaal: 5-40) en 86 Ul (normaal: 5-40), die van alkalische fosfatase 80 Ul (normaal: 45-125) en die van ?-glutamyltranspeptidase (?GT) 58 Ul (normaal:

Echografisch onderzoek van de bovenbuik toonde een geringe splenomegalie waarbij de maximale afmeting van de milt ongeveer 12 cm bedroeg; er werd eveneens een geringe hoeveelheid vrij vocht in de buik gezien.

Onderzoek op Epstein-Barr-virus toonde IgM-antistoffen in het serum, een bewijs voor een actuele infectie met dit virus. Er werd een expectatief beleid gevoerd.

Na 3 dagen kreeg patiënt plotseling een ernstige toename van de pijn in de linker flank. De bloeddruk daalde tot een systolische waarde van 90 mmHg en de Hb-concentratie zakte tot 5,0 mmoll. Bij hernieuwd echografisch onderzoek van de buik bleek dat de hoeveelheid vrij vocht aanzienlijk was toegenomen. Dit werd beschouwd als indicatie tot het verrichten van een laparotomie, waarbij ongeveer 2,5 l vers bloed in de buik werd aangetroffen. Er bleek sprake te zijn van een geruptureerde, verweekte milt. Er werd een splenectomie verricht. Het postoperatieve herstel was voorspoedig. Patiënt werd pneumokokkenvaccin toegediend; deze vaccinatie, gericht tegen Streptococcus pneumoniae, werd verricht omdat zich bij patiënten die een splenectomie hebben ondergaan gevaarlijke infecties met kapselbacteriën kunnen voordoen. Daarna werd hij uit het ziekenhuis ontslagen. Pathologisch onderzoek van de geruptureerde milt, die 555 g woog (normaal tot 150 g), toonde 3 verscheurde miltfragmenten, papperig van aspect en met stolsels. Bij histologisch onderzoek werd hyperplasie van de rode pulpa gezien met uitgebreide infiltratie van immunoblasten en meestal jonge plasmacellen.

Patiënt B, een 27-jarige man, kwam bij ons met klachten van moeheid, algemene malaise en koorts. Patiënt had tevens stekende pijn links in de bovenbuik. De pijn ging niet gepaard met bewegingsdrang; wel bestond er een duidelijke uitstraling van de pijn naar de linker schouder. De verdere anamnese toonde geen bijzonderheden.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een zieke man met een temperatuur van 39,6°C; de bloeddruk bedroeg 12070 mmHg, de pols 100 per min, regulair en equaal. In de hals waren beiderzijds multipele lymfomen palpabel, zowel voor als achter de M. sternocleidomastoideus. Deze lymfomen waren elastisch van consistentie en licht drukpijnlijk; de diameter varieerde van 0,5 tot 1 cm. Bij onderzoek van hart en longen werden geen afwijkingen waargenomen. De buik was enigszins opgezet. De peristaltiek was normaal en bij percussie was er demping in de beide flanken. Lever en milt waren niet palpabel; er was drukpijn links in de bovenbuik, maar geen loslaatpijn. Het rectaal toucher leverde geen bijzonderheden op. Bij verder lichamelijk onderzoek werden evenmin afwijkingen gevonden.

Laboratoriumonderzoek toonde een BSE van 96 mm1e uur en een leukocytose van 33 x 10⁹l met in de differentiatie 57 lymfocyten, waaronder veel atypische exemplaren. De Hb-concentratie bedroeg 3,8 mmoll; het trombocytenaantal was 238 x 10⁹l. De elektrolytenconcentraties en de nierfunctie vertoonden geen afwijkingen. De waarden van alkalische fosfatase (246 Ul), totaal bilirubine (55 Ul), lactaatdehydrogenase (LDH) (918 Ul (normaal: 100-225)), ALAT (438 Ul), ASAT (348 Ul) en ?GT (186 Ul) waren alle duidelijk verhoogd. De serumamylaseactiviteit was niet afwijkend. Bij echografisch onderzoek van de bovenbuik werd veel vrij vocht gezien. De grootste afmeting van de milt was 13 cm.

De reactie van Paul-Bunnell was positief bij een serumtiter van 1:320; later bleek het serum IgM-antistoffen tegen het Epstein-Barr-virus te bevatten. Patiënt onderging vervolgens een laparotomie op grond van de werkhypothese ‘dreigende verbloeding door een miltruptuur bij mononucleosis infectiosa’. De milt bleek inderdaad geruptureerd te zijn; er werd ongeveer 4 l bloederig vocht in de buik aangetroffen. Er werd een splenectomie verricht. Het postoperatieve beloop was ongestoord. Patiënt kon 9 dagen na opname in goede conditie uit het ziekenhuis ontslagen worden, nadat ook hem pneumokokkenvaccin was toegediend. Bij pathologisch onderzoek van het miltresectiepreparaat werd een sterk vergrote milt (19 bij 11 bij 5 cm) met kapselscheuren gezien; het gewicht bedroeg 716 g. Bij histologisch onderzoek was de witte pulpa nauwelijks als zodanig te herkennen. In de rode pulpa bestond er oedeem en was er infiltratie van immunoblasten, jonge plasmacellen en lymfoïde elementen.

Patiënt C, een 17-jarige man, was bij ons onder controle wegens een IgA-nefropathie met een stabiele nierfunctie. Patiënt bezocht ons wegens koorts, malaise en pijn links in de bovenbuik. De klachten bestonden sinds een week. Er was reeds door de huisarts een Monosticon-reactie gedaan (een microvorm van de test op heterofiele antistoffen volgens Paul-Bunnell), die positief bleek te zijn. Bij transport naar het ziekenhuis had patiënt vervoerspijn. De pijn straalde uit naar de linker schouder en nam toe bij diep doorzuchten. De verdere anamnese leverde geen bijzonderheden op.

Bij lichamelijk onderzoek werd een matig zieke man gezien met een bloeddruk van 12070 mmHg, een pols van 66 slagen per min, regulair en equaal; de temperatuur bedroeg 36,7°C. In de hals had patiënt duidelijke lymfadenopathie; het grootste lymfoom was 3 cm in diameter. Er werd tevens een hyperemische achterste farynxboog waargenomen. Bij onderzoek van hart en longen werden geen afwijkingen gevonden. Er bestond een rustige peristaltiek in het abdomen. De percussietoon van de ruimte van Traube bleek gedempt; er was enige drukpijn links in de bovenbuik, maar geen loslaatpijn. De lever was in de medioclaviculaire lijn over 1 cm palpabel met een scherpe rand. Van de milt was 3 cm palpabel. Het rectaal toucher leverde geen bijzonderheden op, en verder lichamelijk onderzoek evenmin.

Laboratoriumuitslagen waren: Hb: 8,4 mmoll met normochroom, normocytair bloedbeeld; leukocyten: 12,3 x 10⁹l met bij differentiatie 59 lymfocyten met veel atypie; trombocyten: 101 x 10⁹l; ALAT: 112 Ul; ASAT: 69 Ul; alkalische fosfatase: 246 Ul; ?GT: 56 Ul (al deze enzymwaarden waren verhoogd); elektrolyten en nierfunctie: geen afwijkingen. Bij serologisch onderzoek op Epstein-Barr-virus werden specifieke IgM-antistoffen gevonden. Echografie van het abdomen liet hepatosplenomegalie zien waarbij de grootste afmeting van de milt 15,5 cm was, met een spoor van vocht in de bovenbuik. Na een week nam de pijn in de bovenbuik plotseling in ernst toe, ondanks bedrust. Er werd besloten tot een laparotomie. Hierbij vond men ongeveer 0,5 l oud bloed met fibrineneerslagen in de buik en een subcapsulair milthematoom. Hierop werd een splenectomie verricht. Bij pathologisch onderzoek zagen wij een sterk vergrote milt met 20,5 cm als grootste afmeting en met een totaal gewicht van 1115 g. In de milt bevond zich een afgekapseld subcapsulair hematoom van 759 g. Bij histologisch onderzoek werd een actieve witte pulpa met reactiecentra gezien; verder was er een restinfiltraat in de rode pulpa. Ook deze patiënt kreeg pneumokokkenvaccin toegediend. Het postoperatieve beloop was ongestoord en patiënt kon in goede conditie ontslagen worden.

Deze ziektegeschiedenissen illustreren hoe een veel voorkomende ziekte zoals mononucleosis infectiosa tot miltruptuur kan leiden en daardoor plotseling een ernstig beloop kan hebben. Een alarmerend symptoom hierbij is hevige pijn links in de bovenbuik, al dan niet in combinatie met pijn in de linker schouder, toenemend bij inspiratie (teken van Kehr).2 Ook indien er hierbij nog geen tekenen bestaan van circulatoire instabiliteit dient men direct aanvullende diagnostiek te verrichten. De combinatie van een Hb-controle en echografie van het abdomen levert hierbij direct veel adequate informatie op. Doen de echobevindingen een miltruptuur vermoeden en blijkt er een significante daling van de Hb-concentratie te bestaan, dan is een laparotomie – zo nodig gevolgd door een splenectomie – de eerstaangewezen en vaak levensreddende stap.

Volgens de huidige literatuur is de diagnose van een spontane miltruptuur bij patiënten met mononucleosis infectiosa bewezen als aan de volgende 4 criteria (volgens Rutkow) is voldaan:3 (a) anamnestisch geen voorafgaand trauma, (b) hematologische en serologische kenmerken van mononucleosis infectiosa, (c) recente klinische symptomen van deze ziekte en (d) histologische aanwijzingen voor mononucleosis infectiosa in het resectiepreparaat van de milt. Al onze patiënten voldeden aan deze criteria, zodat er ten aanzien van de diagnose geen twijfel bestaat.

Een andere vraag is hoe vaak deze miltruptuur voorkomt. In een grote retrospectieve cohort van de Mayo Clinics over een periode van 40 jaar konden 8116 patiënten teruggevonden worden met een bewezen mononucleosis infectiosa.4 Onder hen bevonden zich 5 patiënten met een bewezen spontane miltruptuur volgens de criteria van Rutkow. Verder werden er 4 casussen teruggevonden waarbij conservatief behandeld werd; klinisch was er een sterk vermoeden dat de betreffende patiënten een spontane miltruptuur hadden. De frequentie in deze cohort ligt dus zeer laag, tussen de 0,06 en 0,11.4 Volgens andere auteurs varieert de frequentie van 0,1 tot 0,5.56

Toch dient men op zijn hoede te zijn; het gaat hier immers om een levensbedreigende complicatie die meestal optreedt bij voorheen volledig gezonde adolescenten en die onbehandeld een zeer hoog sterftepercentage heeft.7 Het is eigenlijk de enige ernstige niet-neurologische complicatie die bij mononucleosis infectiosa kan voorkomen. De spontane miltruptuur is praktisch de enige oorzaak van de bij deze aandoening voorkomende sterfte bij voorheen niet immuungecompromitteerde individuen.7

Zoals blijkt uit de ziektegeschiedenissen van onze patiënten hoeft de milt niet duidelijk vergroot te zijn. Bij de patiënten A en B varieerde de opgegeven maximale afmeting van de milt van 12 tot 13 cm, hetgeen slechts een geringe vergroting betekent. Het is dan ook onjuist om op grond van deze geringe splenomegalie de differentiaaldiagnostische overweging van een spontane miltruptuur te verwerpen. Zo'n beslissing kan leiden tot een aanzienlijke ‘doctor's delay’, waarbij het gevaar bestaat van een irreversibele circulatoire collaps, zoals bijna optrad bij patiënt A.

Ten aanzien van de eerste keus van behandeling bestaat er in de literatuur nog geen eenduidigheid. In een groot retrospectief onderzoek naar verschillende casuïstische mededelingen die waren gepubliceerd tussen 1957 en 1981 vonden Schuler en Filtzer 27 patiënten met een spontane miltruptuur, die allen een splenectomie ondergingen.8 In dezelfde publicatie wordt melding gemaakt van 3 spontane miltrupturen die conservatief behandeld werden, naar analogie van de traumatische miltruptuur – overigens wel onder strikte condities van klinische observatie.8 Ook in de retrospectieve cohort van de Mayo Clinics bevonden zich naar alle waarschijnlijkheid 4 patiënten met een spontane miltruptuur die conservatief behandeld werden.4

Onze ervaring bij de beschreven 3 patiënten is dat men misschien bij het vermoeden van een spontane miltruptuur in het begin een korte tijd kan afwachten, maar dat men bij de eerste tekenen van hemodynamische instabiliteit aanvullend onderzoek en zo nodig een laparotomie moet verrichten. Blijkt er inderdaad een miltruptuur te bestaan, dan dient direct een splenectomie verricht te worden. De hemodynamiek herstelt zich daarna meestal op korte termijn, en de splenectomie is in dit soort situaties vaak levensreddend.

Dames en Heren, ongeveer 10 jaar nadat in dit tijdschrift een casuïstische mededeling is verschenen betreffende een spontane miltbloeding bij mononucleosis infectiosa,9 hopen wij u aan de hand van de beschreven 3 ziektegeschiedenissen duidelijk gemaakt te hebben dat een in principe zelflimiterende ziekte als mononucleosis infectiosa in uitzonderingsgevallen een levensbedreigende complicatie kent die men vroeg moet herkennen om tot een adequate therapie te kunnen overgaan. Alarmerende symptomen bij een patiënt met mononucleosis infectiosa, zoals hevige pijn links in de bovenbuik met uitstraling naar de linker schouder (teken van Kehr; het gaat daarbij om gerefereerde pijn) ten gevolge van diafragmaprikkeling, verdienen altijd extra aandacht; een patiënt met deze klachten moet onzes inziens snel naar het ziekenhuis worden verwezen. Men moet dan direct aanvullend onderzoek verrichten en zo nodig meteen tot een laparotomie overgaan. Op deze wijze blijft de ziekte van Pfeiffer een zelflimiterende ziekte met wel enige morbiditeit, doch met een zeer beperkte sterfte.