Het chronische-moeheidsyndroom. I. Somatologische hypothesen

Zie ook de artikelen op bl. 2010, 2014, 2017 en 2019.

Inleiding

De laatste jaren verschijnen in de internationale literatuur in toenemende mate publikaties over het chronische-moeheidsyndroom (CMS). Het gaat hierbij om langdurig bestaande onbegrepen moeheidsklachten, die hebben geleid tot een ernstige daling van het prestatieniveau. Vrouwen in de leeftijd van 20-50 jaar zouden het vaakst getroffen worden, vooral die uit de hogere sociale lagen van de bevolking. De prevalentie van CMS wordt geschat op 0,1-1.1-3 In vele landen zijn reeds patiëntenverenigingen opgericht. De Nederlandse patiëntenvereniging (Myalgische Encefalomyelitis (ME)-stichting) heeft inmiddels ruim 3600 leden.

De oorzaak en de pathogenese van dit syndroom zijn vooralsnog onbekend. Naast sporadische gevallen worden epidemische vormen beschreven, waarvan onbekend is of deze etiologisch en pathogenetisch hetzelfde zijn. Aangezien nog onduidelijk is of er sprake is van één syndroom of zelfs van meerdere syndromen, zou het beter zijn om te spreken over ‘chronische moeheidsklachten e causa ignota’. Gemakshalve zullen we in dit artikel de benaming ‘chronische-moeheidsyndroom’ hanteren. In de literatuur treft men een groot aantal andere namen aan: ‘Akuryeri disease’, ‘chronic fatigue and immune dysfunction syndrome’ (CFIDS), chronisch Epstein-Barr-virussyndroom, chronische mononucleosis, ‘Iceland disease’, myalgische encefalomyelitis, neuromyasthenie, postviraal syndroom, ‘Royal Free disease’ en ‘yuppie flu’.

Voor de historie van CMS wordt de lezer verwezen naar de literatuur.45 In de Nederlandse medische vakliteratuur is aan dit syndroom aandacht geschonken.6-9 Nederlands onderzoek ontbreekt echter. In de literatuur worden verschillende definities voor ‘chronische moeheid’ gehanteerd, hetgeen consequenties heeft voor de vergelijkbaarheid van de verschillende onderzoeken. Veel onderzoekers hanteren in navolging van Holmes et al. als definitie ‘moeheidsklachten die ten minste een half jaar bestaan, die hebben geleid tot een ernstige daling van het prestatieniveau en waarvoor bij eerder onderzoek geen verklaring is gevonden’.10 De diagnose ‘CMS’ wordt gesteld per exclusionem (tabel 1).

Het gaat om een moeilijk medisch probleem, dat – bij gebrek aan een oplossing – van medische zijde niet zelden wordt gebagatelliseerd. Bij veel medici bestaat er scepsis over het bestaan van een dergelijk ziektebeeld, vooral omdat er bij onderzoek geen afwijkingen worden gevonden.611 De vaststelling dat de dokter ‘niets’ gevonden heeft, wordt door de patiënt echter niet geaccepteerd en wordt zeker niet als oplossing van het moeheidsprobleem gezien. De patiënt is ervan overtuigd dat zijn klachten een somatische oorzaak hebben. Het feit dat voor deze klachten geen bevredigende lichamelijke verklaring gevonden wordt, is frustrerend, zowel voor de patiënt als voor de onderzoekende arts. Het leidt tot kostbare, steeds weer herhaalde en niets-opleverende diagnostiek door de artsen; bij de patiënten leidt het tot een herhaald en steeds weer teleurstellend beroep op de reguliere en alternatieve gezondheidszorg. Hierbij wreekt zich dat de moeheid zelf moeilijk is te meten. De langdurige aanwezigheid van de klachten leidt bovendien tot ernstige problemen in het dagelijks functioneren. In dit artikel worden het klachtenpatroon, hypothesen omtrent de somatische oorzaken, de pathogenese en de therapeutische aspecten uiteengezet. De psychologische aspecten worden door Vercoulen et al. elders in dit tijdschrift besproken.

Klachtenpatroon

De definiëring van het syndroom wordt ernstig belemmerd doordat voor de chronische moeheid geen objectieve maat te vinden is. Ook voor de frequent optredende begeleidende verschijnselen zijn geen goede objectieve maatstaven. Door Amerikaanse klinische onderzoekers van de Centers for Disease Control zijn een aantal criteria opgesteld (zie tabel 1).10 Voor het stellen van de diagnose is de aanwezigheid van 2 hoofd- en 6-8 nevencriteria vereist. Deze criteria zijn noodzakelijkerwijs enigszins arbitrair van aard. Tevens is het vereiste aantal criteria zo groot, dat naar onze ervaring lang niet alle patiënten met ernstige chronische moeheid die men in de praktijk ziet, eraan voldoen. Daar staat tegenover dat deze criteria de vergelijkbaarheid van de te onderzoeken patiëntengroepen bevorderen. Bovendien geven de criteria een goed beeld van de uitingsvormen van CMS. Het is duidelijk dat die nogal kunnen variëren. Afhankelijk daarvan zal de patiënt naar een internist, een neuroloog, een reumatoloog of een psychiater verwezen worden.

CMS toont opvallende overeenkomsten met een in de reumatologie bekend ziektebeeld: fibromyalgie.12-14 ‘Fibromyalgie’ of ‘fibrositis’ is een vorm van niet-articulair reuma die wordt gekarakteriseerd door diffuse spier- en gewrichtspijn, vaak gepaard gaande met algehele moeheid, chronische hoofdpijn, depressie, paresthesieën en slaapstoornissen. Kenmerkend zijn pijnlijke drukpunten. Evenals CMS treft deze aandoening merendeels vrouwen in de leeftijd van 20-50 jaar. Bij laboratoriumonderzoek worden gewoonlijk geen of slechts milde afwijkingen gevonden. Bij ‘single fiber’-elektromyografie worden afwijkingen gezien die ook bij patiënten met CMS voorkomen.

Hypothesen omtrent oorzaak en pathogenese

De factoren die bij het ontstaan van de klachten een rol spelen, zijn nog goeddeels onbekend. In de literatuur zijn een aantal hypothesen geuit, zowel over het bestaan van somatische als over dat van psychische factoren die een rol zouden spelen bij het ontstaan en in stand houden van CMS. Bij een groot aantal patiënten lijken de klachten in aansluiting aan een acute infectieziekte te zijn begonnen; dit geldt zowel voor sporadische als epidemische gevallen. Dit heeft geleid tot de hypothese dat er een persisterende infectie is, met een abnormale reactie van het immuunsysteem. Tevens zijn bij een geselecteerde groep patiënten afwijkingen in de spieren beschreven. Dit zou een aanwijzing kunnen zijn voor een organisch substraat van de klachten.

Mogelijke oorzaak

Een aantal micro-organismen is aangeduid als mogelijke verwekker van het syndroom (tabel 2).6715-33 De in deze tabel aangegeven referenties betreffen onderzoek van wisselende kwaliteit en de uitkomsten zijn tegenstrijdig. De onderzochte patiëntengroepen zijn doorgaans slecht gedefinieerd en onderling niet vergelijkbaar.

In het bijzonder is de aandacht uitgegaan naar twee virussen: Epstein-Barr-virus (EBV) en enterovirussen. Het EBV is een virus waarmee ruim 90 van de bevolking wordt geïnfecteerd en dat na de primoinfectie vooral in B-lymfocyten en speekselklieren persisteert. Het aantoonbaar blijven bij patiënten met CMS van antistoffen tegen het ‘early antigen’ (EA) van dit virus, eventueel gepaard gaande met het ontbreken van antistoffen tegen het kernantigeen, werd als bewijs voor actieve virusvermeerdering bij deze patiënten beschouwd.111516 Ook in dit tijdschrift is hieraan aandacht besteed.7-9 In latere onderzoeken kon de aanwezigheid van dit serologisch patroon echter niet worden bevestigd; slechts bij een klein aantal van de patiënten werd het aangetoond, en ook bij gezonden worden wel hoge anti-EA-titers gevonden.1718

Enterovirussen komen eveneens universeel voor, maar ze veroorzaken in de regel geen persisterende infectie. Engelse onderzoekers hebben beweerd dat enterovirus bij patiënten met CMS persisteert; zij meenden daarmee een somatische component gevonden te hebben.26 Deze bevinding ondervond aanvankelijk veel scepsis, aangezien enterovirussen tot voor enkele jaren eigenlijk niet als persisterende virussen werden beschouwd (zie ook het artikel van Galama et al. elders in dit tijdschrift). Onderzoekers hebben met behulp van hybridisatietechnieken enterovirus-RNA in spierbiopten aangetoond. Bij 24 van een op spierklachten geselecteerde groep patiënten met CMS werd persisterend enterovirus gevonden in faeces en in spierweefsel.2627 Tevens werden in serum virale antigenen van enterovirus (VP1) bij circa 60 van de patiënten aangetoond en eveneens bij een hoog percentage IgM-antistoffen tegen enterovirus. Bij ruim 10 van de patiënten van dezelfde groep werd Epstein-Barr-virus-DNA in de spieren aangetroffen, maar bij geen van de controlepersonen. Beide virussen werden nooit bij dezelfde patiënt aangetroffen.27 Deze resultaten zijn afkomstig van één groep onderzoekers, waarbij de inclusiecriteria van de patiëntengroep slecht gedefinieerd zijn, alsook de beschrijving van de controlegroep. Deze waarnemingen behoeven daarom dringend bevestiging.

Van de andere in tabel 2 genoemde persisterende pathogene micro-organismen is de betekenis nog onduidelijk. Van geen van deze is de relatie met CMS ondubbelzinnig aangetoond. In de orthomoleculaire geneeskunde (een vorm van alternatieve geneeskunde) wordt op basis van het boek van dr. Crook veel ophef gemaakt van de hypothese dat koloniserende candida-species de oorzaak zouden zijn;31 de gedachtengang die eraan ten grondslag ligt, gaat mank. Er wordt behandeling met nystatine en ingewikkelde diëten gegeven. Wetenschappelijke bewijzen voor de werkzaamheid hiervan ontbreken echter (zie ook het artikel van Berkhof et al. elders in dit tijdschrift).3233

Wat betreft niet-microbiologische oorzaken wordt vooral in de lekenpers betekenis gehecht aan de invloed die intoxicaties door bijvoorbeeld pesticiden en amalgaam zouden hebben. Er is echter geen bewijs, dat verwijderen van amalgaam uit het gebit een heilzaam effect heeft.34

Veel patiënten menen, op grond van informatie die onder patiënten met CMS circuleert, dat zij lijden aan hypoglykemie. Recentelijk is een onderzoek beschreven bij CMS-patiënten die meenden te lijden aan postprandiale hypoglykemie. Bij hen werden tijdens symptomatische perioden normale glucosewaarden gevonden.35 Ook volgens onze ervaring zijn de bloedglucosewaarden bij patiënten met CMS steeds normaal.

Abnormale immuunrespons

Hoewel bewijzen ontbreken, wijzen de beschikbare gegevens in de richting van een abnormale gastheerreactie op bepaalde persisterende micro-organismen als factor bij het ontstaan van CMS. De immunologische bevindingen bij CMS die men in de literatuur aantreft, zijn echter nogal tegenstrijdig.36 Zowel IgG-subklasse-deficiënties als normale IgG-spiegels,37-39 toegenomen en normale hoeveelheden circulerend interleukine-2,4041 normale concentraties interferon in het serum, maar een verhoogde spiegel van 2‘-5’-oligo-adenylaatsynthetase (een cellulair enzym dat specifiek geïnduceerd wordt door interferon) worden beschreven.42-45 Ook een afgenomen en een normaal aantal CD4-cellen (helperinducer-T-cellen) en CD8-cellen (cytotoxischesuppressor-T-cellen) worden vermeld.46-49 De consistentste bevinding is misschien wel het verminderd cytotoxisch vermogen van ‘natural killer’ (NK)-cellen, lymfocytaire cellen met grote granula die in staat zijn om zonder voorafgaande sensibilisatie tumorcellen en met virus geïnfecteerde cellen te lyseren. Het aantal NK-cellen kan bij patiënten met CMS normaal of zelfs toegenomen zijn, maar de functie zou duidelijk zijn afgenomen.50 Er is echter geen duidelijk verband tussen de gevonden immunologische afwijkingen en de ernst van het klinisch beeld.

Een verhoogde cytokineproduktie zou mogelijk een verklaring kunnen vormen voor de moeheid en de algehele malaise.40 Deze verschijnselen worden ook waargenomen bij patiënten die behandeld worden met interferon. De immunologische afwijkingen die in de literatuur in verband gebracht worden met chronische moeheid, lijken inconsistent voor te komen.

Afwijkingen in de spieren

Bij een aanzienlijk percentage van patiënten met CMS werd Epstein-Barr-virus-DNA of enterovirus-RNA in de spieren aangetoond. Daarnaast zijn met behulp van ‘single fiber’-elektromyografie stoornissen gevonden die passen bij een gestoorde spiermembraangeleiding.5152 Verminderd gebruik van de spieren kan echter ook leiden tot een vertraagde geleiding door spiervezels.1

Met behulp van ‘nuclear magnetic resonance’ (NMR)-spectroscopie is bij één patiënt met CMS vroege excessieve acidose aangetoond.53 Patiënten met CMS zouden volgens sommige onderzoekers een verminderde inspanningstolerantie hebben.5455 Op dit moment is onbekend of de oorzaak centraal (gebrek aan psychologische inzet) of perifeer (in de spier) gelegen is.

Histologisch is in één onderzoek een relatieve toename van type-2-vezels met atrofie van deze vezels gevonden,56 hetgeen volgens sceptici kan worden verklaard door inactiviteit. Ook zouden op ultrastructureel niveau abnormale mitochondria en vetinclusies worden gezien.56 Bevestiging van deze waarnemingen ontbreekt echter.

Onduidelijk is hoe frequent de hiervoor beschreven afwijkingen voorkomen en of de gevonden afwijkingen een oorzaak of een gevolg zijn van de klachten.

Afwijkingen in het centrale zenuwstelsel

Onlangs werden in een groep patiënten met CMS bij onderzoek met ‘single photon emission computerized tomography’ (SPECT) bij ruim 70 afwijkingen gevonden die duidden op een corticale hypoperfusie, vooral in het temporale gebied.57 Deze bevinding behoeft duidelijk bevestiging. Door andere onderzoekers zijn subtiele afwijkingen in de hypothalamus-hypofyse-as gerapporteerd.56 Deze zouden in verband kunnen staan met de depressie en de slaapstoornissen die bij een aantal patiënten met CMS wel gevonden worden.

Therapeutische aspecten

Er is tot op heden geen specifieke therapie voor CMS. Aciclovir, dat bij chronische EBV-infecties werkzaam is, bleek in een gecontroleerd onderzoek niet effectief.58 In een met placebo gecontroleerd onderzoek had behandeling met hoge doses intramusculair toegediende immuunglobuline effect bij een aantal patiënten.59 In twee recente onderzoeken werd het effect van hoge doses intraveneus toegediende IgG gemeten;6061 alhoewel de immunologische waarden in beide onderzoeken verbeterden, trad slechts in één van beide bij een klein aantal patiënten ook een klinische verbetering op. In het andere onderzoek werd geen klinische verbetering waargenomen. Ook traden er nogal wat bijwerkingen op in de met immuunglobuline behandelde groep. Vooralsnog lijkt er voor een dergelijke kostbare behandeling geen plaats te zijn.

Met visolie zouden eveneens gunstige resultaten verkregen zijn. Gecontroleerde onderzoeken met andere medicamenten (‘transfer factor’, ampligen, calciumblokkers) zijn nog gaande.

Psychologische behandelingsmogelijkheden en behandeling met antidepressiva worden in het artikel van Vercoulen et al. besproken.

Beschouwing

CMS kan slechts worden vastgesteld door het uitsluiten van een aantal geaccepteerde oorzaken van moeheid. Door Holmes et al. zijn hiertoe een aantal criteria opgesteld.10 Over sommige exclusiecriteria bestaat echter geen overeenstemming. Ook zijn de criteria voor begeleidende kenmerken niet gevalideerd. We moeten concluderen dat ons geen goede definitie van CMS ter beschikking staat. Onderzoeken naar CMS lijden hieronder: doordat de patiëntengroepen verschillend zijn gedefinieerd, zijn de uitkomsten van onderzoeken onderling niet vergelijkbaar. Hierin zou een verklaring kunnen schuilen voor de tegenstrijdigheid van tal van bevindingen.

Bij de mogelijke verklaringen van CMS wordt een bijzondere rol toegekend aan de infectieziekten. De argumenten hiervoor zijn:

– het na een griepachtige ziekte beginnen van de klachten;

– het epidemisch voorkomen van CMS;

– de symptomen van nachtzweten, subfebriele temperatuur en lymfadenopathie. Aangezien de meeste infecties beschouwd worden als een ‘geaccepteerde’ oorzaak van moeheid, zou het bij CMS in feite gaan om bijzondere vormen van infectie. De gedachten gaan daarbij uit naar nog onbekende uitingsvormen van algemeen voorkomende infecties. Of EBV in deze hypothese een causale rol kan spelen, blijft vooralsnog onduidelijk. Serologisch onderzoek lijkt hierbij geen duidelijkheid te verschaffen. Mogelijk kan onderzoek naar de mate van virusvermenigvuldiging door middel van kweek en in situ-hybridisatie op spierweefsel een beter inzicht geven. Dergelijk onderzoek is tot nu toe nauwelijks gedaan.

De rol van enterovirussen dient eveneens nog opgehelderd te worden. Persistentie is geen algemeen kenmerk van enterovirussen en zou kunnen duiden op een bijzondere vorm van de infectie. Opvallend is het hoge percentage patiënten met virale antigenen (VP1) in de circulatie, dat door Engelse onderzoekers gemeld is. Onbekend is hoe specifiek deze VP1-test is. Bovendien werd door deze onderzoekers een op spierklachten geselecteerde groep patiënten onderzocht. Dit betekent dat deze resultaten waarschijnlijk niet toegepast mogen worden op de totale groep CMS-patiënten.

Enerzijds kunnen subtiele immunologische afwijkingen de basis vormen van viruspersistentie. Anderzijds zal de continue afweer tegen een persisterende infectie kunnen leiden tot een toegenomen activiteit van het immuunsysteem, gepaard gaande met de aanmaak van cytokinen, welke op zich een verklaring kunnen vormen voor de moeheid. De centrale positie van het immuunsysteem wordt nog duidelijker als men zich realiseert dat er een nauwe samenhang bestaat tussen het immuunapparaat, het centrale zenuwstelsel en het neuro-endocriene systeem. Lymfocyten zijn in staat adrenocorticotroop hormoon (ACTH)-achtige substanties te produceren na een virale infectie. Daarnaast hebben lymfocyten receptoren voor een aantal neuropeptiden en wordt de mitogene reactie van lymfocyten geremd door stress.62-64 Ook depressie kan aanleiding geven tot een aantal immunologische en endocriene veranderingen.65 Hierdoor zou een verband met psychologische hypothesen gelegd kunnen worden. Geïntegreerd onderzoek van zowel psychologische als somatologische bevindingen lijkt dan ook essentieel. Dat immunologisch onderzoek tot nu toe weinig consistente resultaten heeft opgeleverd, komt waarschijnlijk door methodologische problemen. Het verdient dan ook aanbeveling om immunologisch onderzoek onder standaardcondities te herhalen.

Bij onderzoek van de spieren worden subtiele afwijkingen gerapporteerd. Onduidelijk is hoe frequent deze afwijkingen voorkomen en of ze oorzaak of gevolg zijn van de klachten. Opvallend is dat volgens Stokes et al. de spierkracht en de vermoeibaarheid van de spieren bij CMS normaal zijn.55 Volgens onze ervaring is er bij patiënten met CMS ondanks de langdurige inactiviteit geen sprake van spieratrofie. Dit wijst meer op een centraal (in de motivatie) gelegen oorzaak dan op een oorzaak die perifeer (in de spieren) gelegen is.

Een specifieke therapie is op dit moment nog niet voorhanden. Bij de benadering van de patiënt moet een positieve houding centraal staan, waarin begrip voor de patiënt wordt getoond. Pogingen tot geruststelling (‘er is gelukkig niets gevonden’) werken averechts. In het Academisch Ziekenhuis Nijmegen is inmiddels een onderzoek gestart om meer inzicht te verkrijgen in de pathogenese van CMS. Hierin zullen zowel somatologische als psychologische aspecten betrokken worden.