Migraine: diagnose, pathofysiologie en therapie
Open

Stand van zaken
25-02-1987
M.D. Ferrari en J.G. Kok
Zie ook het artikel op bl. 308.

INLEIDING

Migraine komt, afhankelijk van gebruikte diagnose-criteria, geslacht en leeftijd bij 2-25 van de bevolking voor, het meest bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd.1-3 Kurtzke acht migraine, na herpes zoster, de meest voorkomende neurologische aandoening.4 Het intermitterende, invaliderende karakter van de ziekte leidt tot aanzienlijke verstoring van huiselijke activiteiten en tot aanmerkelijk werkverzuim. Volgens een voorzichtige schatting gaan in Nederland jaarlijks circa 4,5 x 106 werkuren verloren als gevolg van migraine.5

De interesse in, en het diagnostiseren en behandelen van de ziekte worden helaas bemoeilijkt doordat definitie en classificatie onnauwkeurig en verwarrend zijn, een morfologisch substraat ontbreekt en omtrent de pathogenese pseudo-duidelijkheid bestaat. Het onderzoek van migraine heeft, wetenschappelijk gezien, op een bedroevend laag peil gestaan. De laatste jaren lijkt hierin, althans internationaal, een kentering op gang te komen. Ten einde vertegenwoordigers uit zowel de basisvakken als de klinische disciplines te bundelen werd de ‘International Headache Society’ opgericht, die in juni 1985 in Kopenhagen het 2e wereldcongres over hoofdpijn belegde. De daar besproken verfrissende ideeën omtrent migraine vormden een aanleiding tot het schrijven van dit overzicht.

KLINISCHE DEFINITIE, INDELING EN TERMINOLOGIE

Hippocrates beschreef reeds de trias: visuele stoornissen, hoofdpijnaanvallen en overgeven. Galenus (200 A.D.) gebruikte voor het eerst de term hemicrania om het halfzijdige aspect van de hoofdpijn te benadrukken. Dit woord sleet via (h)emigranea, megrane en megrim tot de huidige term. De unilateraliteit is echter pathognomonisch noch essentieel voor de diagnose. Nog meer verwarring ontstaat als de tot op heden gebruikte definitie voor migraine nader wordt bestudeerd (cursivering van auteurs): ‘Migraine is een familiaire aandoening, gekarakteriseerd door recidiverende aanvallen van hoofdpijn variërend in ernst, frequentie en duur. De aanvallen zijn meestal unilateraal en gaan veelal gepaard met anorexie, misselijkheid en braken. Soms worden de aanvallen voorafgegaan door, of vergezeld van, neurologische verschijnselen en stemmingsveranderingen. Niet alle genoemde karakteristieken hoeven per se altijd voor te komen bij elke aanval of elke patiënt.’6

Deze beschrijvende werkdefinitie evenals de indeling in diverse (sub)typen is onpraktisch en voor vele interpretaties vatbaar. De criteria leiden tot onvoldoende onderscheid tussen migraine en andere soorten van hoofdpijn. Het onderscheid tussen gewone migraine en spanningshoofdpijn is niet altijd even goed mogelijk.7-9 De vraag is zelfs of er niet sprake is van een continuum.710

Aangezien een (pathognomonische) biologische test ontbreekt, moet de diagnose vooralsnog op anamnestische criteria gesteld worden. Een onlangs opgerichte internationale werkgroep poogt momenteel een nieuw diagnose- en classificatiesysteem op te stellen. Vooralsnog moeten we ons behelpen met de oude indeling die wij kort behandelen, met toevoeging van enige nieuwe inzichten (tabel).

Het migrainesyndroom is voorlopig het eenvoudigst voor te stellen als een combinatie van drie symptoomcomplexen: hoofdpijnaanvallen, ontregeling van het autonome zenuwstelsel en passagère focale neurologische verschijnselen (PFNV). Bij de klassieke variant gaan, meestal visuele, PFNV vooraf aan de hoofdpijnaanval, met als bekendste het karakteristieke scotoma scintillans (flikkerscotoom). Bij de gewone migraine (85 van alle vormen van migraine) ontbreke deze verschijnselen. De belangrijkste symptomen die duiden op ontregeling van het autonome zenuwstelsel zijn misselijkheid, braken en overgevoeligheid voor licht en geluid. Te zamen met de aanvalsduur (minimaal 4, maximaal 48 uur) zijn dit ook de belangrijkste symptomen om gewone migraine te onderscheiden van spanningshoofdpijnen.

Een 4e symptomencomplex, waaraan tegenwoordig veel diagnostische en zelfs therapeutische waarde wordt gehecht, zijn de zgn. premonitory signs.11-14 Men spreekt dan van het zgn. complete type van Blau.13 Het zijn hoofdzakelijk stemmings- en gevoelsveranderingen, die bij sommige patiënten, per individu min of meer stereotiep, steevast optreden, 2-48 uur vóór het begin van de aanval. Om spraakverwarring met begrippen zoals aura en prodromaal te voorkomen, kan de term beter onvertaald blijven.

In vergelijking met het vorige overzicht over migraine in dit tijdschrift in 1982,15 dient opgemerkt te worden, dat tegenwoordig het al dan niet kloppende en eenzijdige karakter van de hoofdpijn alsmede de familie-anamnese van minder belang geacht worden voor het stellen van de diagnose. Verder dient de term gecompliceerde migraine gereserveerd te blijven voor die gevallen waarin de focale neurologische verschijnselen persisteren tot na, of pas ontstaan na het einde van de hoofdpijn. Treden deze op tijdens de hoofdpijnfase dan spreekt men van ‘migraine accompagnée’. Komen PFNV voor zonder hoofdpijn en symptomen die duiden op ontregeling van het autonome zenuwstelsel, dan spreekt men van migraine-equivalenten; de differentiaaldiagnose ten opzichte van epilepsie en transient ischaemic attacks kan hierbij moeilijk zijn.

Tot slot willen wij vermelden dat de ‘cluster headache’ (Hortons neuralgie) nu als een aparte, niet-migraineuze entiteit wordt gezien met andere pathofysiologie. Het begrip ‘lower-half headache’ blijkt een vergaarbak voor diverse niet-migraineuze hoofdpijnen te zijn en moet derhalve niet meer gebruikt worden.

PATHOFYSIOLOGIE

Olesen begint zijn poging tot synthese van de diverse pathofysiologische aspecten van migraine met de ontmoedigende zin: ‘No detailed and coherent picture can today be given of the pathophysiology of migraine.’16 Deze eerlijke benadering staat in schril contrast met nog steeds vrijwel alom heersende ‘zekerheid’ omtrent de pathogenese van migraine die vooral berust op de prachtige en ogenschijnlijk zo simpele vasculaire theorie van Wolff.17 Deze postuleerde dat de migraine-aanval begint met intracerebrale vasoconstrictie. De hierdoor ontstane hypoxie in de hersenschors zou dan de auraverschijnselen veroorzaken. Hierna zou reactieve extracerebrale dilatatie met name van de A. temporalis superficialis, in combinatie met lokale pijndrempelverlaging door diverse chemische verbindingen, verantwoordelijk zijn voor de hoofdpijn. De laatste jaren zijn er op diverse fronten steeds meer bezwaren geopperd tegen deze vasculaire theorie.1218-24 De belangrijkste zijn wel de resultaten van recente onderzoekingen naar veranderingen in de hersendoorbloeding tijdens een aanval. Hiermee samenhangend is er twijfel gerezen of gewone en klassieke migraine wel dezelfde pathofysiologische basis hebben.

Veranderde doorbloeding van de hersenschors

Tussen 1981 en 1985 publiceerden Olesen en Lauritzen hun nu al bijna klassieke studies over veranderingen in de hersendoorbloeding tijdens een migraine-aanval.25-29 Zij maakten hierbij, in vergelijking met oudere studies, gebruik van nauwkeuriger technieken. Bovendien vergeleken zij altijd metingen tijdens en buiten een aanval bij dezelfde persoon en volgden zij een aanval vanaf het begin aan de hand van meerdere opeenvolgende metingen. Een zeer belangrijk verschil met eerdere studies was dat zij onderscheid maakten tussen gewone en klassieke migraine. Deze aanpak resulteerde in enkele zeer belangrijke bevindingen, die het denken omtrent de pathogenese fundamenteel veranderden.

De resultaten zijn als volgt samen te vatten:

1. Bij gewone migraine werden geen veranderingen in de hersendoorbloeding gevonden.

2. Tijdens klassieke migraine-aanvallen werd een gebied met een met 20-25 verlaagde doorbloeding vastgesteld (figuur 1). Dit oligemische gebied had de volgende eigenschappen:

– Het was corticaal, éénzijdig gelegen, contralateraal aan de klinisch optredende focale neurologische symptomen.

– Het begon vrijwel altijd occipitaal en breidde zich, per patiënt in wisselende mate, langzaam naar frontaal uit met een snelheid van ongeveer 2 mmmin.

– Deze occipito-rostrale spreiding hield zich niet aan de bekende vascularisatiepatronen van de hersenvaten, hield meestal op bij de sulcus centralis cerebri, maar besloeg soms een hele hemisfeer.

– Er was geen tijdsrelatie tussen het klinisch optreden van de focale neurologische symptomen en het verschijnen van het oligemische gebied.

– De hoofdpijn begon reeds tijdens de fase van verminderde doorbloeding.

– Het oligemische gebied toonde een normale autoregulatie. De gebruikelijke toename van de bloeddoorstroming bij activiteiten zoals praten, lezen en handbewegingen, bleef echter achterwege. Ook het reageren op veranderingen in de koolzuurspanning in het bloed was gestoord.

Hieruit zijn de volgende, uiterst belangrijke conclusies te trekken:

1. Gewone en klassieke migraine-aanvallen verschillen niet alleen klinisch maar ook pathofysiologisch.

2. De focale neurologische symptomen worden niet veroorzaakt door vasoconstrictie.

3. Er treedt een ontkoppeling op tussen functie, metabolisme en hersendoorbloeding.

4. De hoofdpijn wordt niet veroorzaakt door vasodilatatie.

Deze conclusies lijken Wolffs vasoconstrictie- en vasodilatatie-theorie definitief naar het ‘kerkhof der hypothesen’ te verwijzen. Als alternatief zoekt men het nu meer in de oude theorie van een primaire ontregeling op neuronaal niveau, met secundair daaraan de dynamische veranderingen in de doorbloeding van de hersenschors. Zoals Moebius al in 1894 stelde: ‘Het parenchym is de meester, de bloedcirculatie de dienaar.’30

De vraag in hoeverre gewone en klassieke migraine 2 aparte entiteiten zijn, is thans uiterst actueel.31-34 Het feit dat beide vormen bij eenzelfde patiënt kunnen voorkomen, pleit voor de oude gedachte dat het één en dezelfde ziekte betreft. De boven beschreven neurofysiologische bevindingen en de gevonden klinische35 en biochemische36 verschillen steunen daarentegen de suggestie, dat er een groter onderscheid tussen beide klinische vormen bestaat dan altijd verondersteld is. In hoeverre dit ook therapeutische consequenties heeft is nog onduidelijk.

Neurogene verklaringen voor migraine

Drie dierexperimentele onderzoeklijnen staan momenteel in de belangstelling: (a) de ‘cortical spreading depression’ (b) het trigeminovasculaire systeem, en (c) ontregeling van bepaalde hersenstamkernen.

Ad a. Cortical spreading depression (CSD), reeds in 1944 door Leão beschreven. In essentie is het een zich van het punt van oorsprong uitbreidende golf van uitdoving van activiteit van neuronen in de hersenschors, die wordt voorafgegaan door een front van seconden durende piekgolfactiviteit. Na circa 15 min. treedt weer langzaam herstel op van de neuronenactiviteit. Bij de rat plant deze golf zich voort met een snelheid van 2-3 mmmin.1637-43 Van belang is dat CSD voorbijgaande en volledig reversibele corticale functiestoornissen kan geven.44 Meerdere, elkaar opvolgende CSD-golven kunnen een tijdelijke contralaterale hemiparese en hemihypesthesie veroorzaken.45 De pathofysiologie van CSD is niet goed bekend. Het kan veroorzaakt worden door diverse mechanische en chemische stimuli. Tijdens CSD ontstaan snelle, maar volledig reversibele, ionverschuivingen (met name van K) van intra- naar extracellulair. Hierdoor wordt tijdelijk de repolarisatie van neuronen voorkomen.46-48 De overweging dat CSD bij klassieke migraine een rol speelt, is voornamelijk gestoeld op 2 frappante overeenkomsten. Ten eerste, de klinische aspecten van het aurafenomeen par excellence, het scotoma scintillans. Ten tweede, de veranderingen in de cerebrale doorbloeding na CSD. Lashley49 en later Hare50 bestudeerden hun eigen migrainescotomen nauwkeurig (figuur 2). Zij constateerden dat het een homoniem fenomeen is, dat vlak naast het punt van fixatie begint en zich in centrifugale richting uitbreidt. Hierbij neemt het in grootte toe. De uitbreidingssnelheid is circa 3 mmmin. De gemiddelde duur 22 min. Aan de rand worden positieve lichtfenomenen (schitteringen) waargenomen, gevolgd door negatieve (scotoom). Centraal treedt hierna weer geleidelijk herstel van de visus op. De lokalisatie van dit fenomeen wordt op de occipitale cortex gedacht. Lauritzen et al.51-53 vonden, dat het excitatiefront van CSD, opgewekt bij de rat, gepaard gaat met een kortdurende hyperemie. De hierna optredende neurale uitdovingsgolf gaat samen met een, vaak een uur aanhoudende, vermindering van de hersendoorbloeding met 25-30. In die periode is in dat gebied de auto-regulatie intact. De reactiviteit op chemische en functionele prikkels is echter gestoord.

Bovengenoemde overeenkomsten zijn inderdaad erg opvallend. Het uiteindelijke bewijs, dat CSD daadwerkelijk een causale rol speelt bij klassieke migraine ontbreekt echter vooralsnog. Voorlopig heeft de theorie het aantrekkelijke aspect dat er nu een te testen diermodel voor migraine lijkt te bestaan. De tot nu toe hiermee onderzochte geneesmiddelen ter voorkoming van migraine-aanvallen bleken allen in staat het ontstaan van CSD te beïnvloeden. Flunarizine was hierbij het meest doeltreffend.54

Ad b. Het trigemino-vasculaire systeem.5556 Onlangs is ontdekt dat de N. trigeminus substance P (een peptiderge neurotransmitter) bevattende verbindingen heeft met ipsilateraal in de schors gelegen bloedvaten. Stimulatie, bijv. door serotonine (5-hydroxytryptamine; 5HT), van receptoren op deze perivasculaire zenuwuiteinden veroorzaakt zowel pijn als ipsilaterale vasodilatatie. De theorie vormt een interessante koppeling met de oude bevinding dat tijdens een migraine-aanval het 5HT in het plasma stijgt.57 Vroeger dacht men 5HT de vasoconstrictie in de aura-fase veroorzaakte. De huidige gedachte is, dat het 5HT via boven beschreven receptoren de hoofdpijn (en vasodilatatie) veroorzaakt. Recente klinische onderzoekingen met specifieke antagonisten van deze zogenaamde 5HT3-receptoren, lijken de theorie te steunen.58

Ad c. Ontregeling van de hersenstamkernen. Lance et al. benadrukken de wellicht dualistische rol van de raphe (medullae oblongatae) en locus coeruleus-kernen.59 Deze hebben respectievelijk serotoninerge en noradrenerge verbindingen, zowel ascenderend naar het ispilaterale cerebrale vaatbed als descenderend naar het cervicale merg. Bij stimulatie van de kernen ontstaat via het opstijgende traject ispilaterale intracerebrale vasoconstrictie en extracerebrale vasodilatatie. Tegelijk zou dan via het afdalende deel de onderdrukking van pijnperceptie verminderen.

Biochemische achtergronden

Voor een uitvoerige behandeling van dit onderwerp verwijzen wij naar recente overzichten.215760 De bevindingen zijn helaas tamelijk uiteenlopend en vallen niet in één simpele synthese te vatten.

Veel onderzoek heeft zich gericht op bloedplaatjes en het hierin opgeslagen 5HT. Er blijken reeds buiten een aanval op biochemisch niveau allerlei verschillen te bestaan tussen bloedplaatjes van patiënten met gewone migraine, klassieke migraine en met spanningshoofdpijn en bloedplaatjes van gezonde controlepersonen.35 Het is nog onduidelijk in hoeverre dit duidt op een (genetische) predispositie en in hoeverre de genoemde afwijkingen te gebruiken zijn als een diagnostische test. Tijdens een aanval treden in de bloedplaatjes diverse veranderingen op. De belangrijkste hiervan zijn een stijging van het MET-enkefalinegehalte en een daling van het 5HT-gehalte.3637 Opvallend hierbij is dat de 5HT-daling alleen optreedt tijdens gewone en niet tijdens klassieke migraine-aanvallen.36 In het plasma daarentegen stijgen tijdens beide aanvalsvormen zowel het 5HT- als het MET-enkefalinegehalte. Verder blijken bloedplaatjes van migrainepatiënten (maar niet van gezonden of van patiënten met spanningshoofdpijn) onder invloed van plasma, afgenomen van migrainepatiënten tijdens een aanval, een deel van hun MET-enkefaline te verliezen.36 Tot slot dient genoemd te worden, dat bloedplaatjes van migrainepatiënten een permanent verhoogde aggregatie-activiteit vertonen, die toeneemt tijdens een aanval. Dit wordt wel in verband gebracht met de bij migrainepatiënten gerapporteerde verhoogde kans op het krijgen van cerebrale infarcten.

Diverse dopaminerge receptorsystemen en het autonome zenuwstelsel tonen een hyperreactiviteit, die tijdens een aanval toeneemt.21-23 Van praktisch en theoretisch belang hierbij is dat bij die groep patiënten die een aanval voelt aankomen (premonitory signs), domperidon, mits vroegtijdig ingenomen, in staat is de aanval volledig te voorkomen.61 Daar deze stof een selectieve, krachtige dopaminereceptor-antagonist is, wijst deze bevinding misschien op een belangrijke rol van het dopaminerge systeem in de allervroegste fase van de aanval.

BEHANDELING

De medicamenteuze behandeling bij migraine valt te onderscheiden in onderhoudstherapie, kortdurende profylactische behandeling vlak voor een te verwachten aanval en aanvalcouperende behandeling.

Geneesmiddelen voor onderhoudstherapie.

Voor alle in gebruik zijnde preparaten geldt, dat ze in het algemeen pas voorgeschreven dienen te worden als de aanvallen vaker dan 3-4 maal per maand voorkomen en dan voor een zo kort mogelijke periode (< 1 jaar). Hun werkingsmechanismen zijn in feite onbekend. In werkzaamheid ontlopen ze elkaar niet veel. Deze varieert per studie, al naar gelang de gekozen graadmeter van 50 tot 80. Het placebo-effect is hierbij hoog (tot 40). Meestal is een (echte!) migrainepatiënt wel gebaat met ten minste één van de hierna te noemen preparaten. Welk dit zal zijn, is helaas niet van tevoren te voorspellen.

– Propranolol. Grosso modo geldt dat dit middel, een ?-receptorblokker, het best onderzocht is, vooral wat betreft de langdurige doseringen. De bijwerkingen zijn hierbij acceptabel.

– Pizotifeen, een 5HT en histamine-antagonist, is een nieuwe jeugd begonnen met de nieuwe, praktische en goed werkzame, éénmalige dosering voor het gaan slapen.

– Flunarizine, een Ca-antagonist, is een nieuw middel. Mits goed geïndiceerd en gecontroleerd gegeven, is het een werkzaam preparaat, zowel bij volwassenen als bij kinderen. Helaas wordt het door sommigen als een soort panacee beschouwd en dientengevolge ook voorgeschreven voor allerlei vage (duizeligheids- en oorsuizings-) klachten. Ook bij dit middel is het werkingsmechanisme bij migraine feitelijk onbekend. Bij langdurige behandeling en (of) te hoge dosering zijn depressieve klachten en zelfs parkinsonistische verschijnselen beschreven.62 Regelmatige controle is derhalve van belang.

– Methysergide, een 5HT-antagonist, is waarschijnlijk het werkzaamste middel tegen migraine. Wegens de ernstige bijwerkingen dient het echter tot het laatst bewaard te blijven. Bij gebruik moet steeds om de 4 maanden een 2 maanden durende vrije periode worden ingelast, ter voorkoming van met name de retroperitoneale fibrose.

Tot slot dient vermeld te worden dat het voorschrijven van ergotaminepreparaten als onderhoudsbehandeling een fout is. De kans op ergotisme en ergotamine-afhankelijke hoofdpijnen is hierbij aanzienlijk.

Kortdurende profylactische behandeling.

Genoemd werd reeds het gebruik van domperidon tijdens de premonitory sign phase. Patiënten bij wie een aanval geprovoceerd wordt door lichamelijke inspanning (‘runner's migraine’, ‘coital migraine’ etc.) vormen een andere groep bij wie het middel is geïndiceerd.

Aanvalcouperende behandeling.

De tijdens een migraine-aanval optredende resorptiestoornissen en het braken beperken het gebruik van farmaca per os. Ergotamine, parenteraal toegediend, is nog steeds het doeltreffendst. Het is echter nuttig eerst de werkzaamheid te proberen van de vaak goed werkende combinatie van een anti-emeticum per suppositorium, bijv. metoclopramide, gevolgd door (ca. 30 minuten later) een eenvoudige pijnstiller zoals paracetamol of acetylsalicylzuur per os. Het eerstgenoemde preparaat bevordert de resorptie van het analgeticum en gaat de misselijkheid tegen.

Veelbelovende nieuwe benaderingen zijn de reeds genoemde 5HT3-antagonisten en de toediening per neusspray van dihydroergotamine. Deze verkeren echter nog in de experimentele klinische fase.

CONCLUSIES

Wij zijn nog verre van de ontrafeling van de complexe pathofysiologie van migraine. Een belangrijke stap voorwaarts is echter de ontdekking dat de vasculaire theorie onjuist lijkt te zijn. De verzamelde gegevens wijzen het meest in de richting van een primair neurogene ontregeling, met secundair daaraan de diverse vasculaire (en biochemische?) veranderingen. Ook de hoofdpijn kan op deze wijze als een epifenomeen gezien worden, al treedt deze nog zo op de voorgrond.

Gewone en klassieke migraine verschillen onderling waarschijnlijk meer dan tot op heden altijd gedacht werd. Door hiermee rekening te houden, kan toekomstig wetenschappelijk onderzoek juister geïnterpreteerd worden. Hetzelfde geldt voor het binnenkort te verwachten vernieuwde diagnose- en classificatiesysteem. Hopelijk kan hiermee, eventueel in combinatie met biologische tests, de diagnose betrouwbaarder gesteld worden.

Hoopgevende therapeutische ontwikkelingen zijn verder de 5HT3-receptorantagonisten en de intranasale toedieningsvorm bij de aanvalcouperende behandeling. De mogelijkheid die de cortical spreading depressiontheorie biedt, om nieuwe medicijnen te testen met een diermodel voor migraine, is veelbelovend. Na 40 jaar stagnatie lijkt er weer ontwikkeling te zitten in de strijd tegen deze volksziekte.

De auteurs zijn prof.dr.G.W.Bruyn erkentelijk voor zijn kritische en stimulerende opmerkingen bij het schrijven van dit overzicht.

Literatuur

  1. Goldstein M, Chen TC. The epidemiology of disablingheadache. Adv Neurol 1982; 33: 377-90.

  2. Bruyn GW. Epidemiology of migraine: A personal view.Headache 1983; 23: 127-33.

  3. Ziegler DK. Epidemiology of migraine. In: Clifford Rose F,ed. Handbook of clinical neurology. Vol 4: Headache. Amsterdam: Elsevier,1986: 13-22.

  4. Kurtzke JF. Neuroepidemiology. Ann Neurol 1984; 16:265-77.

  5. Bruyn GW. In: Spierings ELH, ed. De pathogenese vanmigraine. Actua Sandoz 1982; 2: 13-7.

  6. Friedman AP, Finley KM, Graham JR, Kunkel EC, Ostfeld AM,Wolff HG. The classification of headache. Arch Neurol 1962; 6:173-6.

  7. Featherstone HJ. Migraine and muscle contraction headachesa continuum. Headache 1985; 25: 194-8.

  8. Martin PR. Classification of headache. The need for aradical revision. Cephalalgia 1985; 5: 1-4.

  9. Clifford Rose F. Headache: definitions andclassifications. In: Clifford Rose F, ed. Handbook of clinical neurology. Vol4 (48): Headache. Amsterdam: Elsevier, 1986: 1-12.

  10. Nappi G, Savoldi F. Headache: Diagnostic system andtaxonomic criteria. Londen: John Libbey Eurotext, 1985.

  11. Blau JN. Resolution of migraine attacks: sleep and therecovery phase. J Neurol Neurolsurg Psychiatry 1982; 223-6.

  12. Blau JN. Migraine pathogenesis, the neural hypothesisreexamined. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1984; 47: 437-42.

  13. Blau JN. Migraine prodromes separated from the aura:complete migraine. Br Med 1980; 281: 658-60.

  14. Waelkens J. Warning symptoms in migraine: Characteristicsand therapeutic implications. Cephalalgia 1985; 5: 223-8.

  15. Ansink BJJ, Hogenhuis LAH, Wattendorf AR. Migraine.Ned Tijdschr Geneeskd 1982; 126:2061-6.

  16. Olesen J. The pathophysiology of migraine. In: CliffordRose F, ed. Handbook of clinical neurology. Vol 4 (48): Headache. Amsterdam:Elsevier 1986; 59-83.

  17. Wolff HG. Headache and other head pain. New York: OxfordUniversity Press, 1963.

  18. Blau JN, Dexter SL. The site of pain origin duringmigraine attacks. Cephalalgia 1981; 1: 143-7.

  19. Drummond PD, Lance JW. Extracranial vascular changes andthe source of pain in migraine headache. Ann Neurol 1983; 13: 32-7.

  20. Bruyn GW. Cerebral cortex and migraine. Adv Neurol 1982;33: 151-9.

  21. Bruyn GW, Ferrari MD. The biochemistry of migraine. In:Clifford Rose F, ed. The management of headache. New York: Raven Press, 1986.Ter perse.

  22. Sicuteri F, Spillantine MG, Panconesi A, Cangi F.Potential role of neurotransmitter deficiency in migraine: Therapeuticimplications. In: Amery WK, et al., eds. The pharmacological basis ofmigraine therapy. Londen: Pitman, 1984: 171-88.

  23. Gotoh F, Komatsumoto S, Araki N, Gomi S. Noradrenergicnervous activity in migraine. Arch Neurol 1984; 41: 951-5.

  24. Jensen K, Olesen J. Temporal muscle blood flow in commonmigraine. Acta Neurol Scand. Ter perse.

  25. Jensen K, Olesen J. Regional cerebral blood flow duringmigraine attacks by Xenon-133 inhalation and emission tomography. Brain 1984;107: 447-61.

  26. Lauritzen M, Skyhoj Olsen T, Lassen NA, Paulson OB.Changes in regional cerebral blood flow during the course of classicalmigraine attacks. Ann Neurol 1983; 13: 633-4.

  27. Lauritzen M, Skyhoj Olsen T, Lassen NA, Paulson OB. Theregulation of regional cerebral blood flow during and between migraineattacks. Ann Neurol 1983; 14: 569-72.

  28. Olesen J, Larsen B, Lauritzen M. Focal hyperaemiafollowed by spreading oligemia and impaired activation of rCBF in classicmigraine. Ann Neurol 1981; 9: 344-52.

  29. Olesen J, Tfelt-Hansen P, Hendriksen L, Larsen B. Thecommon migraine attack may not be initiated by cerebral ischemia. Lancet1981; ii: 438-40.

  30. Moebius PJ, 1894. Geciteerd door: Schiller F. Themigraine tradition. Bull Hist Med 1975; 49: 1-19.

  31. Wilkinson M, Blau JN. Are classical and common migrainedifferent entities. Headache 1985; 25: 211-2.

  32. Olesen J. Are classical and common migraine differententities (Antwoord). Headache 1985; 25: 213.

  33. Dalessio DJ. Is there a difference between classic andcommon migraine. Arch Neurol 1985; 42: 275-7.

  34. Ziegler DK. The headache syndrome. Arch Neurol 1985; 42:273-4.

  35. Manzoni GC, Farina S, Granello F, Alfieri M, Bisi M.Classic and common migraine, suggestive clinical evidence of two separateentities. Functional Neurol 1986; 1: 112-22.

  36. Ferrari MD, Frölich M, Odink J, Tapparelli C,Portielje JEA, Bruyn GW. Methionine-enkephalin and serotonin in migraine andtension headache. In: Clifford Rose F, ed. Migraine clinical and researchadvances. 6th International Migraine Symposium, London 1986. London: Karger.Ter perse.

  37. Leão AAP. Spreading depression of activity in thecerebral cortex. J Neurophysiol 1944; 7: 359-90.

  38. Leão AAP. Pial circulation and spreadingdepression of activity in the cerebral cortex. J Neurophysiol 1944; 7:391-6.

  39. Leão AAP. Further observations on the spreadingdepression of activity in the cerebral cortex. J Neurophysiol 1947; 10:409-14.

  40. Leão AAP, Morrison RS. Propagation of spreadingcortical depression. J Neurophysiol 1945; 8: 33-46.

  41. Grafstein B. Mechanism of spreading cortical depression.J Neurophysiol 1956; 19: 154-71.

  42. Bures J, Buresova O, Krivanek J. The mechanism andapplications of Leão's spreading depression ofelectroencephalographic activity. New York: Academic Press, 1974.

  43. Carew TJ, Crow TJ, Petrinovick LF. Lack of coincidencebetween neural and behavioral manifestations of cortical spreadingdepression. Science 1970; 169: 1339-42.

  44. Sramka M, Brozek G, Bures J, Nadvornik P. Functionalablation by spreading depression: possible use in human stereotacticneurosurgery. Appl Neurophysiol 1977; 40: 48-61.

  45. Shinohara M, Dollinger B, Brown G, Rapaport S, SokoloffL. Cerebral glucose utilization: local changes during and after recovery fromspreading cortical depression. Science 1979; 203: 188-90.

  46. Hansen AJ, Lauritzen M, Tfelt-Hansen P. Spreadingcortical depression and anti-migraine drugs. In: Amery AK, et al., eds. Thepharmacological basis of migraine therapy. Londen: Pitman, 1984:161-70.

  47. Gardner-Medwin AR. Possible roles of vertebrate neurogliain potassium dynamics, spreading depression and migraine. J Exp Biol 1981;85: 111-27.

  48. Bruyn GW. The pathomechanism of migraine as a basis forpharmacotherapy: A clinicians epilogue. In: Amery WK, et al., ed. Thepharmacological basis of migraine therapy. Londen: Pitman, 1984:267-78.

  49. Lashley KS. Patterns of cerebral integration indicated bythe scotomas of migraine. Arch Neurol Psychiatry 1941; 46: 259-64.

  50. Hare EH. Personal observations on the spectral march ofmigraine. J Neurol Sci 1966; 3: 259-64.

  51. Lauritzen M. Cerebral blood flow regulation of rat brainafter spreading depression. J Cerebr Blood Flow Metabol 1983; 3:254-5.

  52. Lauritzen M, Balslev Jorgensen M, Diemer NH, Gjedde A,Hansen AJ. Persistent oligemia of rat cerebral cortex in the wake ofspreading depression. Ann Neurol 1982; 12: 469-74.

  53. Lauritzen M. Spreading cortical depression in migraine.In: Amery AK, et al., eds. The pharmacological basis of migraine therapy.Londen: Pitman, 1984: 149-60.

  54. Marannes R, Waquier A. Influences of flunarizine onspreading depression. In: Olesen J, et al., ed. Proceedings secondinternational Headache Congress 18-21 June 1985. Kopenhagen:Stougaard-Jensen, 1985: 208.

  55. Moskowitz MA. The neurobiology of vascular headpain. AnnNeurol 1984; 16: 157-68.

  56. Moskowitz MA, Henrikson BM, Beyerl BD. Trigeminovascularconnections and mechanisms of vascular headache. In: Clifford Rose F, ed.Handbook of clinical neurology. Vol 4 (48): Headache. Amsterdam: Elsevier,1986: 107-15.

  57. Anthony M. The biochemistry of migraine. In: CliffordRose F. Handbook of clinical neurology. Vol 4 (48): Headache. Amsterdam:Elsevier, 1986: 85-105.

  58. Loisy C, Beorchia S, Centonze V, Fozard JR, SchlechterPJ, Tell GP. Effects on migraine headache of MDL 72, 222, an antagonist atneuronal 5HT-receptors. Double-blind placebo controlled study. Cephalalgia1985; 5: 79-82.

  59. Lance JW, Lambert GA, Goadsby PJ, Duckworth JW. Brainsteminfluences on the cephalic circulation: experimental data from cat and monkeyof relevance to the mechanism of migraine. Headache 1983; 23:258-65.

  60. Eadie MJ, Tyrer JH. The biochemistry of migraine.Lancaster: MTP-Press, 1985.

  61. Waelkens J. Dopamine blockade with Domperidone: bridgebetween prophylactic and abortive treatment of migraine? A dose-findingstudy. Cephalalgia 1984; 4: 85-90.

  62. Chouza C, Caamano JL, Aljanati R, Scaramelli A, de MedinaO Romero S. Parkinsonism, tardive dyskinesia, akathisia and depressioninduced by flunarizine. Lancet 1986; i: 1303-4.