Subglottische stenose als eerste uiting van de ziekte van Wegener

Inleiding

De differentiaaldiagnose van subglottische stenose is uitgebreid (tabel 1). Frequente oorzaken zijn infecties, maligniteiten en traumata. Ook bij een auto-immuunziekte treedt een subglottische stenose soms op. Een stenose kan het eerste symptoom zijn van een dergelijke ziekte, zoals blijkt uit de onderstaande ziektegeschiedenis van een vrouw met de ziekte van Wegener.

ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 51-jarige vrouw met een blanco voorgeschiedenis, bezocht de huisarts wegens subacuut ontstane keelpijn, die gepaard ging met kriebelhoest, aangezichtspijn en koorts. Omdat de huisarts een bovensteluchtweginfectie met sinusitis vermoedde, werd gestart met doxycycline. Patiënte bleef echter koorts houden en kreeg ook last van toenemende benauwdheid, heesheid, moeilijker slikken en oorpijn, waarna zij werd verwezen naar onze polikliniek Keel-, Neus- en Oorheelkunde.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een matig zieke vrouw met een bloeddruk van 120/75 mmHg en een pols van 76/min. De lichaamstemperatuur bedroeg 39,4°C. Patiënte had een matig inspiratoire stridor en kon zich in beperkte mate inspannen. Flexibele laryngoscopie toonde een subglottische circulaire hyperemie, wit brokkelig beslag en een spleetvormig trachealumen. Het overige kno-onderzoek en een thoraxfoto lieten geen afwijkingen zien. Met subglottische stenose op basis van een schimmelinfectie als werkdiagnose werd een behandeling gestart met fluconazol 150 mg 1 dd en prednison 25 mg 1 dd.

Vanwege een klinische verslechtering tijdens deze behandeling werd overgegaan tot intraveneuze toediening van prednisolon. Een CT-scan toonde aan dat zich subglottisch een symmetrisch hyperdense ringvormige afwijking bevond, die het meest leek te passen bij een lokale infectie. Het cricoïd was intact. Laboratoriumonderzoek toonde de volgende waarden (referentiewaarden tussen haakjes): BSE: 46 mm/1e h (9/l (4-11 × 10⁹); trombocyten: 399 × 10⁹/l (150-400 × 10⁹). Het bloedbeeld liet een linksverschuiving zien. De sputumkweek en de mantouxtest waren negatief en de titer van angiotensineconverterend enzym (ACE), die werd bepaald met het oog op sarcoïdose, was niet-afwijkend. Een directe laryngoscopie werd verricht, met afname van slijmvliesbiopten. Deze toonden bij microscopisch onderzoek tekenen van een chronische ontsteking. Kweken op gisten en schimmels lieten geen microbiële groei zien, maar patiënte werd op het moment van afname al met een antimycoticum behandeld. Zij knapte klinisch goed op; de prednisolonmedicatie kon worden afgebouwd en met de toediening van fluconazol werd gestopt.

Een maand later presenteerde patiënte zich weer op onze polikliniek, ditmaal met oorpijn, gehoorvermindering en koorts. Ook had zij stemverlies en neusbloedingen, en was zij afgevallen, hoewel zij een goede eetlust had. Zij had geen gewrichtsklachten of huidafwijkingen. Bij otoscopie bleek er een bilaterale otitis media met effusie te zijn. De nasofarynx vertoonde geen afwijkingen. In de neus werd kwetsbaar, makkelijk bloedend slijmvlies gezien.

Bij laryngoscopie werd wederom een subglottische, circulaire afwijking waargenomen met een onregelmatig oppervlak, maar de doorgankelijkheid van de luchtweg was niet verminderd. Bloedonderzoek toonde opnieuw een ontstekingsbeeld, met als uitslag: BSE: 94 mm/h; CRP: 182 mg/l en een linksverschuiving. De plasmacreatinineconcentratie was niet verhoogd (58 ?mol/l), en het urinesediment en de thoraxfoto vertoonden geen afwijkingen. Vanwege het vermoeden van een auto-immuunziekte vond bloedonderzoek naar auto-immuunantilichamen plaats. De titerbepalingen van antinucleaire antistoffen (ANA) en antistoffen gericht tegen antineutrofielencytoplasmatisch myeloperoxidase (MPO-ANCA, ook wel ‘p-ANCA’ genoemd) gaven een negatieve uitslag, maar de bepaling van ANCA gericht tegen proteïnase-3 (PR3), ook wel ‘c-ANCA’, was positief (1:256). Er werden biopten genomen van opnieuw het subglottische gebied en van het neusslijmvlies. Deze toonden duidelijke ontstekingskenmerken, maar geen granulomen of vasculitis. Vanwege de klinische aanwijzingen en positieve PR3-ANCA-serumwaarden werd de ziekte van Wegener vastgesteld.

Patiënte startte met immunosuppressieve therapie. Deze bestond uit cyclofosfamide 2 mg/kg lichaamsgewicht/dag, dat na 4 maanden vervangen werd door azathioprine 100 mg 1 dd, in combinatie met prednison 60 mg/dag en sulfamethoxazol-trimethoprim 800-160 mg 2 dd. Hierop verdwenen de klachten van patiënte langzaam.

Tijdens poliklinische controles gedurende de volgende 4 jaar gaf patiënte geen klachten meer aan in het kno-gebied. Vanwege een later ontstane pijnlijke scleritis, die waarschijnlijk ontstond door de ziekte van Wegener, werd de immunosuppressieve therapie gecontinueerd met een lage dosis azathioprine in combinatie met co-trimoxazol.

beschouwing

De ziekte van Wegener is een systemische granulomateuze vasculitis met een diversiteit aan symptomen. Klassieke lokalisaties zijn de bovenste en onderste luchtwegen en de nieren. De ziekte heeft een piekincidentie rond het 40e levensjaar en komt wat vaker voor bij mannen.1 Bij 92 van de patiënten met de ziekte van Wegener ontstaan kno-klachten, die vaak gedurende langere tijd het enige verschijnsel van de ziekte zijn.1 Dit zijn symptomen als epistaxis, sinusitiden, otitis media en perceptief gehoorverlies. In een later stadium kan een zadelneus ontstaan.

Een subglottische lokalisatie komt voor bij 16-23 van de patiënten en kan leiden tot symptomen als heesheid, stridor, keelpijn en dyspneu.2 Deze lokalisatie van de ziekte van Wegener wordt vaker gezien bij vrouwen en de incidentie is hoger bij patiënten onder de 20 jaar.1 De reden hiervan is onduidelijk. De gevolgen van een subglottische lokalisatie van de ziekte van Wegener zijn niet goed voorspelbaar. Meestal is alertheid geboden vanwege de kans op een verminderde doorgankelijkheid van de luchtweg, ook op lange termijn. Het ontstekingsproces leidt tot littekenvorming met fibrose. De resttoestand die zo ontstaat, kan tot klachten leiden, ook in een fase waarin geen actieve ontsteking meer aanwezig is, bijvoorbeeld door immunosuppressieve therapie.

diagnostiek

In tabel 2 staat de aanbevolen diagnostiek opgesomd.

Laryngotracheoscopie

Een subglottische stenose dient met laryngotracheoscopie in beeld te worden gebracht. Beoordeling van de mucosa van de larynx en de trachea en van de ernst en de consistentie van de stenose is van belang, evenals beoordeling van de lengte en de positie van de stenose ten opzichte van de glottis en de carina.

Microscopisch onderzoek

Bij een directe laryngotracheoscopie kunnen biopten van de subglottische mucosa worden genomen. Bij de ziekte van Wegener is vaak een aspecifieke ontsteking in het biopsiemateriaal te zien, zoals bij onze patiënte, en zelden de kenmerkende vasculitis, necrose of granulomateuze infiltratie. Van alle mucosabiopten uit het kno-gebied is een biopt uit het neusslijmvlies het sensitiefst, met een maximale sensitiviteit van 5.3 Microscopisch onderzoek leidt zelden tot het vaststellen van de ziekte van Wegener als oorzaak van de subglottische stenose, maar is van belang voor het uitsluiten van andere oorzaken.

Serologisch onderzoek

Bij patiënten met een subglottische stenose met niet-specifieke histologische kenmerken dient standaard een titer van de auto-immuunantilichamen PR3-ANCA en MPO-ANCA te worden bepaald.2 3 De aanwezigheid van PR3-ANCA is specifiek voor de ziekte van Wegener en maakt tevens een schatting van de mate van ziekteactiviteit mogelijk; een titerstijging gaat vaak vooraf aan een recidief van de ziekte.4 Bij een uitgebreide manifestatie van de ziekte van Wegener, met glomerulonefritis, is de sensitiviteit van de PR3-ANCA-titerbepaling ook hoog, maar bij een beperkte locoregionale manifestatie is de uitslag van dit onderzoek niet altijd direct positief. Daarom zijn microscopisch onderzoek met herhalingsbiopten en herhaalde bepalingen van PR3-ANCA in dat geval belangrijk.5

Bij onze patiënte was de PR3-ANCA-titer verhoogd, wat duidt op evidente ziekteactiviteit. MPO-ANCA is slechts bij 5 van de patiënten met de ziekte van Wegener aantoonbaar, in tegenstelling tot bij 60 van de patiënten met microscopische polyarteriitis nodosa. De MPO-ANCA-titer zal daarom moeten worden beoordeeld tezamen met het klinische beeld en de microscopische bevindingen.2

Urineonderzoek en nierfunctie

Zoals bij iedere systeemziekte zijn het urinesediment en de bepaling van de plasmacreatinineconcentratie belangrijk bij de diagnostiek. Glomerulonefritis is een verschijnsel bij veel auto-immuunaandoeningen en vasculitiden, en leidt bij de ziekte van Wegener, indien onbehandeld, vrijwel altijd tot (terminale) nierinsufficiëntie.

Radiologisch onderzoek

Om een goed beeld te krijgen van de subglottische stenose kan een ‘high resolution’(HR)-CT-scan worden gemaakt. Fluorodeoxyglucose-positronemissietomografie (FDG-PET) geeft betrouwbare informatie over de lokale ontstekingsactiviteit en kan soms ook ontstekingsactiviteit elders in het lichaam aantonen. De FDG-PET-scan heeft, naast de CT-scan, een belangrijke plaats gekregen bij het maken van een onderscheid tussen een actieve ontsteking met oedeemvorming en de chronische, fibreuze restafwijkingen. Een thoraxfoto is met name van belang om na te gaan of de longen aangedaan zijn bij een mogelijke systemische ziekte.

Longfunctieonderzoek

Met longfunctieonderzoek kan men de mate van luchtwegobstructie bepalen. Met name een afname van het geforceerde inspiratoire volume na 1 s (FIV₁) duidt op een hogeluchtwegobstructie. Deze is klinisch relevant als de waarde lager is dan 85.

behandeling

Aangezien bij de ziekte van Wegener, een necrotiserende vasculitis, vaak meerdere organen klinisch of subklinisch aangedaan zijn, berust de behandeling over het algemeen op krachtige systemische immuunsuppressieve therapie met cyclofosfamide (1,5-2 mg/kg lichaamsgewicht/dag) in combinatie met prednison (1 mg/kg lichaamsgewicht/dag).6 Zodra het ontstekingsproces tenminste 3 maanden verminderd is, kan cyclofosfamide vervangen worden door azathioprine. Tevens kan bij afname van de ontstekingsverschijnselen de prednisonmedicatie geleidelijk worden afgebouwd. De ziekte van Wegener is een chronische aandoening waarbij recidieven na een aanvankelijke remissie voor kunnen komen. Gebruik van co-trimoxazol in een hoge dosering (960 mg 2 dd) blijkt bij patiënten met een remissie van de ziekte de recidiefkans te verlagen.6

Geïsoleerde subglottische stenose

Bij patiënten met een subglottische stenose door de ziekte van Wegener zonder aanwijzingen dat andere organen betrokken zijn, kan men soms kiezen voor lokale medicamenteuze of operatieve therapie in plaats van of aanvullend op de systemische therapie. Het voordeel van deze benadering is dat ernstige bijwerkingen van therapie met cyclofosfamide, zoals opportunistische infecties, secundaire maligniteiten, myelodysplastisch syndroom en hemorragische cystitis, worden voorkomen.

Het ontstekingsproces bij de ziekte van Wegener heeft een destructief karakter, waarbij herstel vaak gepaard gaat met littekenvorming. De kans hierop is groter naarmate de immuunsuppressieve therapie in een laat ziektestadium of onvoldoende is ingezet. Fibrotische restafwijkingen kunnen niet met medicatie worden behandeld, maar soms wel operatief worden hersteld. Dit laatste is met name noodzakelijk wanneer ze levensbedreigend zijn. Multidisciplinaire behandeling door zowel een internist als een kno-arts van patiënten met een subglottische stenose op basis van een vasculitis, zoals de ziekte van Wegener, is daarom gewenst.

Een primair lokale behandeling van de subglottische stenose moet het liefst worden beperkt tot patiënten bij wie de afwijking geïsoleerd voorkomt en de ziekte van Wegener in remissie is.2 3 Vooraf aan deze behandeling dient men daarom vast te stellen of de stenose het gevolg is van een actieve ontsteking, van non-inflammatoir littekenweefsel, of van beide. Injecties met corticosteroïden in de stenose en vervolgens dilatatie daarvan vormen een effectieve behandeling van subglottische stenose bij patiënten met een actieve gelokaliseerde ziekte van Wegener. Aangezien de beste resultaten worden verkregen als zich nog geen littekenweefsel heeft gevormd, is het wenselijk deze behandeling vroegtijdig toe te passen.7 Als het klinische beloop van de subglottische stenose progressief is, zoals bij onze patiënte, dient men echter met systemische therapie te starten.

Andere lokale behandelmogelijkheden voor een geïsoleerde subglottische stenose bij patiënten met de ziekte van Wegener zijn CO₂-laserincisies, al dan niet in combinatie met dilatatie, langdurige dilatatie door middel van de plaatsing van een T-tube en laryngotracheale reconstructie. Welke operatieve behandeling de voorkeur heeft, is afhankelijk van de ernst en de lengte van de stenose en van eventuele eerdere behandelingen. De cricotracheale segmentale trachearesectie is de ingrijpendste techniek; deze is in onze kliniek succesvol toegepast.8

conclusie

Wij concluderen dat men bij een subglottische stenose aan de ziekte van Wegener als oorzaak dient te denken, ook wanneer zich geen andere ziekteverschijnselen voordoen. Een subglottische stenose op basis van de ziekte van Wegener moet systemisch worden behandeld bij klinische verslechtering of actieve systemische ontsteking. Lokale behandeling is geïndiceerd als de ziekte van Wegener in remissie is en de subglottische stenose geïsoleerd voorkomt. Aanvullende therapie met co-trimoxazol vermindert de recidiefkans.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.