Gepubliceerd op: 06-10-2000 (in print verschenen in week 40 2000)
Citeer dit artikel als:
 Ned Tijdschr Geneeskd. 2000;144:1897-900
Klinische les
Metformine effectief bij ontregelde diabetes mellitus type 2

A.M.E. Stades

,

F. Holleman

en

J.B.L. Hoekstra

Auteursinformatie
Diakonessenhuis Utrecht, afd. Interne Geneeskunde, Bosboomstraat 1, 3582 KE Utrecht.
Mw.A.M.E.Stades, arts-onderzoeker; dr.F.Holleman, assistent-geneeskundige; dr.J.B.L.Hoekstra, internist.
Correspondentieadres: mw.A.M.E.Stades.
Zie ook de artikelen op bl. 1900, 1903 en 1923.

Dames en Heren,

‘Hoe lager, hoe beter.’ Deze uitspraak is, tot een bepaalde ondergrens, gerechtvaardigd wanneer het gaat om de bloedglucoseregulatie bij patiënten met type-2-diabetes. Was voor type-1-diabetes al eerder aangetoond dat scherpe bloedglucoseregulatie beschermend werkt ten aanzien van orgaancomplicaties,1 voor type-2-diabetes is deze beschermende werking bewezen in een recent onderzoek: de ‘United Kingdom prospective diabetes study’ (UKPDS).2 Uit dit onderzoek blijkt dat 0,9 daling van het percentage HbA1c samenhangt met ongeveer 25 minder microvasculaire complicaties, zoals retinopathie en nefropathie.

Helaas is het vaak lastig om patiënten met type-2-diabetes, die doorgaans overgewicht en insulineresistentie hebben, adequaat te behandelen. In hoeverre het vroeger gewantrouwde middel metformine bij deze behandeling nuttig kan zijn, willen wij in het onderstaande met u bespreken.

Patiënt A, een 60-jarige man, is sinds 10 jaar bekend wegens diabetes mellitus type 2, adipositas en een gecombineerde hyperlipidemie. Zijn voorgeschiedenis vermeldt verder een gedilateerde cardiomyopathie en paroxismaal atriumfibrilleren. Naast insuline gebruikt patiënt ook een statine. Zijn lichaamsgewicht bedraagt 107 kg bij een lengte van 1,78 m (Quetelet-index: 33,8 kg/m2). De serumcreatinineconcentratie is normaal. De diabetes blijkt ondanks dieet en tweemaal daags een mengsel van kortwerkende en middellang werkende insuline onvoldoende gereguleerd, wat tot uiting komt in HbA1c-percentages van 8,3 tot 9,3. Patiënt blijkt niet in staat om af te vallen. Er wordt gestart met behandeling met metformine. De dosering wordt stapsgewijs opgehoogd tot 500 mg 4 dd. Patiënt verdraagt het middel goed. De glykemische controle verbetert: het percentage HbA1c schommelt thans tussen 6,7 en 7,5. Het gewicht van patiënt is constant gebleven. De dosering van insuline is niet veranderd.

Patiënt B, een 55-jarige vrouw, is sinds 3 jaar bekend wegens type-2-diabetes. Haar Quetelet-index bedraagt 23,4 kg/m2. Zij wordt verwezen, omdat behandeling met dieet en tolbutamide 1,0 g 2 dd niet heeft geleid tot een acceptabele diabetesregulatie (HbA1c: 9,6). Patiënte gebruikt geen andere medicatie. Haar serumcreatinineconcentratie blijkt normaal. Aanvankelijk wordt ervoor gekozen om tolbutamide te vervangen door insuline, namelijk tweemaal daags een mengsel van kortwerkende en middellang werkende insuline. Hiermee treedt echter geen verbetering van de glykemische controle op: het HbA1c-percentage blijft schommelen tussen 8,9 en 11,2. Ondanks het feit dat er enige twijfel is omtrent de therapietrouw van patiënte, wordt gestart met metformine. Bij een gelijkblijvende dosering insuline wordt de dosis metformine in stappen verhoogd tot 500 mg 3 dd. Er ontstaan geen maag- of darmklachten. Wel verbetert de glykemische controle nu aanzienlijk: het percentage HbA1c schommelt tussen 6,8 en 7,3. Hypoglykemieën doen zich nauwelijks voor. Het lichaamsgewicht van patiënte is na het voorschrijven van metformine niet veranderd.

Patiënt C, een 72-jarige vrouw, is sinds 8 jaar bekend wegens diabetes mellitus type 2. Zij heeft tevens adipositas, hypertensie, gonartrose en gesubstitueerde hypothyreoïdie, in het verleden onderging zij cholecystectomie en hysterectomie en had zij een myocardinfarct (het laatste 25 jaar tevoren); voorts heeft zij stabiele angina pectoris klasse II op basis van de New York Heart Association (NYHA). Haar Quetelet-index bedraagt 35,4 kg/m2. De nierfunctie is normaal. Naast haar antidiabetica gebruikt patiënte ook amiloride, allopurinol, acenocoumarol, acebutolol, isosorbidedinitraat en levothyroxine. Behandeling met dieet en glibenclamide 5 mg 3 dd heeft niet geleid tot een bevredigende diabetesregulatie (HbA1c: 10,8). Na toevoeging van metformine 500 mg 3 dd aan de bestaande behandeling blijkt het percentage HbA1c te zijn gedaald naar 7,2. Echter, er is hinderlijke diarree opgetreden. De dosering metformine wordt verlaagd tot 500 mg 1 dd. De diarree neemt vervolgens af, maar er is een nieuwe stijging van de HbA1c-waarde tot 9,0 te constateren. Na enige tijd wordt een nieuwe poging gedaan om de glucoseregulatie te verbeteren door de dosering metformine te verhogen. Bij een dosering van 850 mg 2 dd is er opnieuw een daling van het percentage HbA1c tot 7,5. Helaas treedt er ook nu hinderlijke diarree op. De behandeling met metformine wordt definitief gestopt en patiënte wordt verder behandeld met een combinatie van glibenclamide en insuline. Het HbA1c-percentage tijdens deze behandeling bedraagt 8,7.

Aan de drie beschreven, weinig opzienbarende ziektegeschiedenissen kan een aantal aspecten van behandeling met metformine geïllustreerd worden: effectiviteit, indicaties, bijwerkingen en contra-indicaties.

Effectiviteit.

Recentelijk is de effectiviteit van metformine in een aantal onderzoeken bestudeerd. In de UKPDS werden 753 patiënten van middelbare leeftijd met type-2-diabetes en overgewicht, zoals patiënt A, geïncludeerd in een gerandomiseerd onderzoek. De behandeling met alleen dieet (n = 411) werd vergeleken met intensieve bloedglucoseverlaging met metformine (n = 342). Het onderzoek had een looptijd van ruim 10 jaar.3 De gemiddelde HbA1c-waarde bleek 7,4 in de metforminegroep tegen 8,0 in de conventionele, alleen met dieet behandelde groep. De met metformine behandelde patiënten hadden in vergelijking met de conventioneel behandelden betere vooruitzichten: een relatieverisicoreductie van alle met diabetes verband houdende eindpunten van 32, met een absoluterisicoreductie van 13,5 met diabetes verband houdende eindpunten per 1000 patiëntjaren, van met diabetes samenhangend overlijden van 42 en van overlijden door welke oorzaak ook van 36.3

Daarnaast werden in een secundaire analyse de 342 met metformine behandelde patiënten vergeleken met 951 patiënten die intensieve therapie ondergingen met chloorpropamide (niet in Nederland geregistreerd), glibenclamide of insuline. Het succes van de behandeling werd afgemeten aan een verzameling van met diabetes verband houdende eindpunten (zoals myocardinfarct, nierfalen, amputaties et cetera), aan met diabetes samenhangend overlijden en aan overlijden door welke oorzaak ook.3 Onder de intensief behandelde patiënten bleek de behandeling met metformine effectiever dan die met chloorpropamide, glibenclamide of insuline ten aanzien van met diabetes samenhangende eindpunten, kans op overlijden en kans op cerebrovasculair accident.3

Tenslotte werd in de UKPDS ook het effect van toevoeging van metformine aan behandeling met sulfonylureumderivaten bestudeerd: 537 patiënten met of zonder overgewicht, die reeds behandeld werden met een maximale dosering sulfonylureumderivaten, maar bij wie desondanks de nuchtere bloedglucoseconcentratie verhoogd was, werden verdeeld in een groep met voortgezette behandeling met sulfonylureumderivaten alleen (n = 269) of in een groep met toevoeging van metformine (n = 268). Opvallend was in deze analyse dat vroege toevoeging van metformine aan behandeling met sulfonylureumderivaten verband leek te houden met een toegenomen met diabetes samenhangende sterfte in vergelijking met voortzetting van alleen sulfonylureumderivaten.3 Echter, bij een epidemiologische beoordeling van de mogelijke samenhang van met diabetes verband houdend overlijden met deze gecombineerde behandeling bij een veel grotere groep patiënten (n = 4416) werd geen verhoogde kans gevonden op met diabetes verband houdend overlijden bij patiënten behandeld met sulfonylureumderivaten en metformine.3-6

Op grond van de gegevens van de UKPDS is het duidelijk dat intensieve bloedglucoseverlagende behandeling met metformine als monotherapie de kans op orgaancomplicaties bij patiënten met type-2-diabetes en overgewicht verlaagt. Tevens blijkt deze behandeling gepaard te gaan met minder gewichtstoename en minder hypoglykemieën dan behandeling met insuline of sulfonylureumderivaten.

De waarde van metformine bij de behandeling van type-2-diabetes komt ook uit andere recente onderzoeken naar voren. Yki-Jarvinen et al. vergeleken een aantal vormen van behandeling van type-2-diabetes die alle gecombineerd werden met middellang werkende insuline voor de nacht: (a) het sulfonylureumderivaat glibenclamide, (b) metformine, (c) glibenclamide in combinatie met metformine en (d) een tweede injectie middellang werkende insuline. De combinatie van insuline voor de nacht met metformine bleek in drie opzichten superieur: wat betreft glykemische controle, wat betreft frequentie van hypoglykemie en wat betreft preventie van gewichtstoename.7 Ook Johansen komt in een recente meta-analyse tot de conclusie dat de effecten van metformine op de glucoseregulatie vergelijkbaar zijn met die van sulfonylureumderivaten, terwijl metformine een gunstiger effect heeft op het gewicht.8 Een niet onbelangrijk aspect van de behandeling met metformine is de kwestie van doseren. Bij de behandeling van type-2-diabetes met insuline is de ervaring dat verhogen van de dosering zelden gepaard gaat met een evenredig bloedglucoseverlagend effect. Resistentie voor insuline speelt hierbij een belangrijke rol. Anders ligt dit bij metformine. Voor dit middel is in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek een lineair verband aangetoond tussen de dosering enerzijds en de nuchtere bloedglucoseconcentratie en het percentage HbA1c anderzijds.9 Dit verband werd gevonden in doseringen oplopend van 500 tot 2000 mg. De nuchtere bloedglucoseconcentratie daalde statistisch significant met respectievelijk 1 tot 4 mmol/l ten opzichte van behandeling met placebo, terwijl het percentage HbA1c afnam met respectievelijk 0,6 tot 2,0. Enkele patiënten hadden baat bij een dosering van 2500 mg. De lering moet hier zijn dat zelfs een lage dosering metformine zinvol is, maar dat men, als de glykemische controle daar aanleiding toe geeft, de dosering moet trachten te verhogen tot tenminste 2000 mg.

Indicaties.

Patiënt B had geen overgewicht. Toch trad ook bij haar pas een daling van het percentage HbA1c op nadat metformine aan de medicatie was toegevoegd. Metformine blijkt ook bij patiënten met type-2-diabetes zonder overgewicht een effectief middel. Het bloedglucoseverlagend effect is ook bij niet-obese patiënten vergelijkbaar met dat van sulfonylureumderivaten, zonder dat er ongewenste gewichtstoename is.10-12 De effectiviteit van metformine bij niet-obese patiënten is te begrijpen wanneer men zich realiseert dat een belangrijk deel van de werking van metformine terug te voeren is op de remming van de gluconeogenese. Bovendien zijn ook magere type-2-diabetici in enige mate insulineresistent, zodat ook langs deze weg een verbetering van de glucoseregulatie verwacht kan worden.13 Metformine lijkt in het licht van genoemde gegevens het orale antidiabeticum van keuze bij obese patiënten met type-2-diabetes bij wie dieetaanpassing onvoldoende effect heeft gesorteerd. Echter, ook bij niet-obese patiënten valt behandeling met metformine te overwegen, hetzij als monotherapie, hetzij in combinatie met eerder gestarte sulfonylureumderivaten. Ook wanneer insulinetherapie gestart wordt, valt het continueren dan wel toevoegen van metformine te overwegen.

Bijwerkingen.

Patiënt C ondervond onacceptabele bijwerkingen van metformine in de zin van diarree. Hoe frequent mag men deze en soortgelijke bijwerkingen verwachten? Gastro-intestinale bijwerkingen worden gerapporteerd bij 20 van de patiënten die starten met behandeling. Hiertoe behoren niet-specifieke buikklachten, misselijkheid, gebrek aan eetlust en diarree.14 De diarree wordt mogelijk veroorzaakt door een verminderde absorptie van galzure zouten.15 De beschreven bijwerkingen zijn soms voorbijgaand, ook wanneer men de dosering onveranderd laat. Vaak leidt verlaging van de dosering tot verdwijnen van de klachten. Het percentage patiënten dat, zoals patiënt C, ook in lage dosering metformine niet verdraagt, wordt 5 geschat.16

De meest gevreesde complicatie van behandeling met metformine is melkzuuracidose, een bijwerking die voor andere biguaniden, zoals fenformine, dat in Europa en Noord-Amerika niet meer is geregistreerd, in een aanzienlijk hoger percentage is beschreven.17 Hierbij dient men zich te realiseren dat melkzuuracidose ook zonder gebruik van metformine wordt waargenomen bij patiënten met type-2-diabetes. In een Amerikaans retrospectief onderzoek, uit de tijd dat metformine nog niet in de Verenigde Staten gebruikt werd, betreffende ruim 41.000 patiëntjaren, werden 10 zekere of waarschijnlijke gevallen van melkzuuracidose vastgesteld.18 De in dit onderzoek waargenomen frequentie (9 tot 17 per 100.000) komt overeen met de frequentie van melkzuuracidose bij metforminegebruikers,19 20 ondanks het feit dat contra-indicaties voor metforminegebruik vaak worden genegeerd.21 22 De vraag is daarom of het optreden van melkzuuracidose bij metforminegebruik niet veelal een coïncidentie is.

Contra-indicaties.

In de meeste gevallen van lactaatacidose blijkt er een duidelijk andere uitlokkende factor te zijn; meestal betreft het situaties waarin weefselhypoxie optreedt.22 Alhoewel er theoretische argumenten zijn op grond waarvan metformine zou kunnen bijdragen aan een ophoping van lactaat,23 blijkt uit een recent onderzoek dat noch de plasmametforminespiegel, noch de lactaatspiegel een voorspellende waarde ten aanzien van sterfte heeft; indien er al een relatie bestaat, is de overleving zelfs beter bij hogere metforminespiegels.22 Hoewel harde data aangaande de samenhang tussen metforminegebruik en lactaatacidose ontbreken, blijven aandoeningen waarbij gestoorde weefselperfusie en/of -hypoxie aanwezig dan wel te verwachten zijn de belangrijkste contra-indicaties, zoals ernstig hartfalen (NYHA-klasse III of IV), perifeer vaatlijden en longziekten. Daarnaast gelden ernstige nierfunctiestoornissen (serumcreatinineconcentratie > 125 ?mol/l) en leverfunctiestoornissen (bijvoorbeeld: aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) > 2,5 maal de normaalwaarde) als contra-indicatie, omdat deze kunnen leiden tot een verminderde klaring van metformine en lactaat. Ook bij intraveneuze toediening van contrastmiddel verdient het aanbeveling om metforminegebruik tijdelijk te staken (48 uur tevoren), vanwege het risico van nierfunctiestoornissen. Andere contra-indicaties voor het gebruik van metformine zijn ernstige infecties, (dreigende) sepsis en overmatig alcoholgebruik.

De nierfunctie en de leverfunctie dienen bij iedere patiënt bepaald en normaal bevonden te worden, voordat metformine wordt voorgeschreven. Hierna is jaarlijkse controle noodzakelijk. Of ischemische hartziekten als contra-indicatie aangemerkt moeten worden, is onduidelijk. Zowel voor sulfonylureumderivaten als voor metformine zijn er onderzoeken die een oversterfte aan hartziekten suggereren.21 24 25 Deze effecten worden echter niet consistent waargenomen. Bovendien worden deze onderzoeken naar het effect van orale antidiabetica op cardiovasculaire sterfte veelal gehinderd door het feit dat zowel de sterfte als de gebruikte (combinatie)therapie sterk samenhangt met een langere duur en een slechtere regulatie van de diabetes.26 Als bij een patiënt een van de in het voorafgaande genoemde aandoeningen ontstaat, dient de behandeling met metformine tijdelijk te worden onderbroken dan wel definitief beeindigd. Daarnaast dient therapie met metformine te worden gestaakt bij iedere vorm van stapeling van melkzuur in het bloed.

Dames en Heren, geneesmiddelen hebben meestal een voorspelbare levenscyclus: na een periode van grote populariteit raakt het geneesmiddel door nieuwe ontwikkelingen in onbruik. Anders ligt dit voor het bloedglucoseverlagende middel metformine: maakte de combinatie van angst voor melkzuuracidose bij de behandelaar en gastro-intestinale bijwerkingen bij de patiënt het middel aanvankelijk tot een verdacht product, in het licht van recente onderzoeksresultaten kan metformine gezien worden als een effectief en veilig bloedglucoseverlagend middel.


Aanvaard op 27 March 2000

Literatuur
  1. The Diabetes Control and Complications Trial ResearchGroup. The effect of intensive treatment of diabetes on the development andprogression of long-term complications in insulin-dependent diabetesmellitus. N Engl J Med 1993;329:977-86.

  2. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensiveblood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared withconventional treatment and risk of complications in patients with type 2diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-53.

  3. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect ofintensive blood-glucose control with metformin on complications in overweightpatients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-65.

  4. Bailey CJ, Grant PJ. The UK Prospective Diabetes Studyletter. Lancet 1998;352:1932-4.

  5. Evans M. The UK Prospective Diabetes Studyletter. Lancet 1998;352:1932-4.

  6. Baigent C, Peto R. Safety of metformin in type 2 diabetesmellitus. Diabet Med 1999;16:89-90.

  7. Yki-Jarvinen H, Ryysy L, Nikkila K, Tulokas T, Vanamo R,Heikkila M. Comparison of bedtime insulin regimens in patients with type 2diabetes mellitus. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med1999;130:389-96.

  8. Johansen K. Efficacy of metformin in the treatment ofNIDDM. Meta-analysis. Diabetes Care 1999;22:33-7.

  9. Garber AJ, Duncan TG, Goodman AM, Mills DJ, Rohlf JL.Efficacy of metformin in type II diabetes: results of a double-blind,placebo-controlled, dose-response trial. Am J Med 1997;103:491-7.

  10. DeFronzo RA, Barzilai N, Simonson DC. Mechanism ofmetformin action in obese and lean noninsulin-dependent diabetic subjects. JClin Endocrinol Metab 1991;73:1294-301.

  11. Clarke BF, Campbell IW. Comparison of metformin andchlorpropamide in non-obese, maturity-onset diabetics uncontrolled by diet.Br Med J 1977;ii:1576-8.

  12. Hermann LS, Schersten B, Bitzen PO, Kjellström T,Lindgarde F, Melander A. Therapeutic comparison of metformin andsulfonylurea, alone and in various combinations. Diabetes Care1994;17:1100-9.

  13. Reaven GM, Chen YD, Hollenbeck CB, Sheu WH, Ostrega D,Polonsky KS. Plasma insulin, C-peptide, and proinsulin concentrations inobese and nonobese individuals with varying degrees of glucose tolerance. JClin Endocrinol Metab 1993;76:44-8.

  14. Dandona P, Fonseca V, Mier A, Beckett AG. Diarrhea andmetformin in a diabetic clinic. Diabetes Care 1983;6:472-4.

  15. Scarpello JH, Hodgson E, Howlett HC. Effect of metforminon bile salt circulation and intestinal motility in type 2 diabetes mellitus.Diabet Med 1998;15:651-6.

  16. Bailey CJ, Turner RC. Metformin. N Engl J Med1996;334:574-9.

  17. Bottiger LE, Furhoff AK, Holmberg L. Fatal reactions todrugs. A 10-year material from the Swedish Adverse Drug Reaction Committee.Acta Med Scand 1979;205:451-6.

  18. Brown JB, Pedula K, Barzilay J, Herson MK, Latare P.Lactic acidosis rates in type 2 diabetes. Diabetes Care1998;21:1659-63.

  19. Stang M, Wysowski DK, Butler-Jones D. Incidence of lacticacidosis in metformin users. Diabetes Care 1999;22:925-7.

  20. Wiholm BE, Myrhed M. Metformin-associated lactic acidosisin Sweden 1977-1991. Eur J Clin Pharmacol 1993;44:589-91.

  21. Holstein A, Nahrwold D, Hinze S, Egberts EH.Contra-indications to metformin therapy are largely disregarded. Diabet Med1999; 16:692-6.

  22. Lalau JD, Race JM. Lactic acidosis in metformin-treatedpatients. Prognostic value of arterial lactate levels and plasma metforminconcentrations. Drug Saf 1999;20:377-84.

  23. Ofenstein JP, Dominguez LJ, Sowers JR, Sarnaik AP.Effects of insulin and metformin on glucose metabolism in rat vascular smoothmuscle. Metabolism 1999;48:1357-60.

  24. Fisman EZ, Tenenbaum A, Benderly M, Goldbourt U, Behar S,Motro M. Antihyperglycemic treatment in diabetics with coronary disease:increased metformin-associated mortality over a 5-year follow-up. Cardiology1999;91:195-202.

  25. University Group Diabetes Program. A study of the effectsof hypoglycemic agents on vascular complications in patients with adult-onsetdiabetes. Diabetes 1970;25:1129-53.

  26. Turner RC, Holman RR. Metformin and risk ofcardiovascular disease. Cardiology 1999;91:203-4.

Reactie toevoegen

Er zijn nog geen reacties geplaatst.