Wegrakingen tijdens simultaan gebruik van terfenadine en itraconazol
Open

Farmacotherapie
13-05-1997
J.H. Romkes, C.L. Froger, E.F.D. Wever en P.W. Westerhof

Bij een 36-jarige vrouw met verschillende episoden van syncope werden op het ECG een verlenging van de QT-tijd en ventriculaire tachycardieën van het type ‘torsade de pointes’ gediagnosticeerd. Deze episoden ontstonden 9 dagen nadat patiënte was begonnen met het gebruik van terfenadine 120 mg 1 dd voor hooikoorts en itraconazol 100 mg 2 dd voor een dermatomycose. Na beëindiging van de medicatie en na tijdelijke behandeling met isoprenaline herstelde de QT-tijd zich en traden geen ventriculaire ritmestoornissen meer op. Behoudens de gebruikte medicatie werd geen andere oorzaak voor de QT-tijdverlenging gevonden.

Zie ook het artikel op bl. 926.

‘Torsade de pointes’ is de aanduiding voor een paroxismale snelle polymorfe ventriculaire tachycardie, zo genoemd vanwege de typische spoelvormige figuren op het ECG. Deze tachycardie start na een relatief laat vallende ventriculaire extrasystole, bij patiënten met verlengde repolarisatie van de hartspiercellen, welke verlenging op het ECG zichtbaar is als een verlengde QT-tijd. Torsades de pointes kunnen tot syncope leiden, verergeren tot kamerfibrilleren en plotselinge hartdood tot gevolg hebben.

Naast primaire, idiopathische of congenitaal verlengde QT-tijd bestaat er ook een secundaire of verworven vorm. Deze wordt meestal veroorzaakt door medicamenten. Met name van antiarrhythmica van de klassen IA, III en in mindere mate IB (volgens de indeling van Vaughan-Williams) is bekend dat ze een verlengd QT-interval en torsades de pointes kunnen veroorzaken.12 Andere oorzaken voor een verlengde QT-tijd zijn zeldzamer.

Wij beschrijven een patiënte met syncopen ten gevolge van torsades de pointes na simultaan gebruik van terfenadine en itraconazol.

ZIEKTEGESCHIEDENIS

Patiënt A, een 36-jarige vrouw, werd doorverwezen vanwege recidiverende episoden van kortdurende wegrakingen zonder prodromale verschijnselen. Tijdens één van deze episoden was zij gevallen en had zij zich gebrand aan kokend water. Volgens haar moeder, die bij één van de episoden aanwezig was, werd zij bleek en raakte zij een aantal minuten buiten kennis, waarbij de ogen wegdraaiden. Het was haar moeder opgevallen, dat het gelaat van patiënte vlak na het bijkomen erg rood werd. Patiënte had nooit tevoren cardiale klachten gehad. De voorgeschiedenis vermeldde aanvallen van epilepsie (‘petit mal’), die na haar 12e jaar niet meer waren voorgekomen. Zij had een jaar tevoren hepatitis A doorgemaakt en recentelijk had zij veel spanningen gehad. In de familie waren geen personen met wegrakingen, plotselinge hartdood of doofheid. Patiënte gebruikte sinds 9 dagen terfenadine 120 mg 1 dd voor hooikoorts en itraconazol 100 mg 2 dd voor een dermatomycose. Zij gebruikte geen andere medicatie.

Bij algemeen lichamelijk onderzoek zagen wij een niet-zieke vrouw met een lengte van 170 cm en een gewicht van 60 kg. De pols was regulair met een frequentie van 60 slagen per min en de arteriële bloeddruk bedroeg 11070 mmHg. De halsvenen waren niet gestuwd. Op het voorhoofd was een hematoom zichtbaar en op het linker bovenbeen een eerstegraadsbrandwond. Er werden geen afwijkingen gevonden aan hart en longen en evenmin neurologische afwijkingen. Nadat dit onderzoek was uitgevoerd, raakte patiënte weg, waarbij de pols korte tijd niet voelbaar was. Binnen enkele tientallen seconden herstelde de pols zich en kwam patiënte weer bij. Tongbeet, trekkingen en incontinentie deden zich niet voor. Na de wegraking was patiënte korte tijd onrustig. Haar gelaat werd opvallend rood. Tijdens deze episode werd geen ECG-registratie verricht.

Bij aanvullend onderzoek toonde het ECG een sinusritme met een frequentie van 60 per min. De PQ-tijd bedroeg 180 ms (normaal 120-200), de P-top had een normale vorm. Er was een intermediaire elektrische hartas en de QRS-duur bedroeg 100 ms (normaal ? 110), waarbij de QRS-complexen normaal gevormd waren (figuur). De QTU-tijd was 600 ms; gecorrigeerd voor een hartfrequentie van 60 per min was de QTU-tijd eveneens 600 ms (normaal < 440). Er waren hoge U-golven.

Laboratoriumonderzoek gaf als uitslagen: hemoglobine 8,8 mmoll (normaal: 7,4-9,6); natrium 138 mmoll (normaal: 136-146); kalium 3,8 mmoll (normaal: 3,8-5,0); magnesium 0,86 mmoll (normaal: 0,7-1,0) en geïoniseerd calcium 1,13 mmoll (normaal: 1,13-1,32). Er waren leverfunctiestoornissen: bilirubine 37 µmoll (normaal < 17); aspartaat-aminotransferase: 68 IUl (normaal: 15-45); alanine-aminotransferase: 8 IUl (normaal: 10-50); lactaatdehydrogenase: 976 IUl (normaal: 300-620). De röntgenbeelden van de thorax waren normaal.

De decursus was als volgt: op grond van de bevindingen bij de anamnese en het lichamelijk onderzoek en het sterk verlengde QT-interval op het ECG werd patiënte opgenomen op de afdeling Hartbewaking. Daar raakte zij bij herhaling buiten kennis, waarbij steeds torsades de pointes werden gezien (zie de figuur). Deze traden op bij een sinusbradycardie met een frequentie van ongeveer 50 per min. De medicatie met terfenadine en itraconazol werd terstond beëindigd en er werd gestart met intraveneuze toediening van isoprenaline; bij een dosering van 0,75 µg per min was verkorting van het QT-interval zichtbaar en traden geen ritmestoornissen meer op. Twee dagen na opname werd de toediening van isoprenaline gestaakt en ook daarna traden geen ritmestoornissen meer op. Tijdens de verdere opname herstelde de QT-tijd zich geheel. De leverfunctievariabelen werden tijdens de opname eveneens weer normaal; de afwijkingen waren mogelijk het gevolg van celverval door de tijdelijke circulatiestilstanden. Patiënte werd 12 dagen na opname ontslagen.

BESCHOUWING

De beschreven patiënte had wegrakingen ten gevolge van torsade de pointes. Dergelijke ventriculaire tachycardieën komen voor bij abnormale, verlengde repolarisatie van de hartspiercellen, op het ECG zichtbaar als een verlengd QT-interval.1 Dit kan een congenitale, erfelijke afwijking zijn en wordt dan ook wel ‘idiopathisch verlengde QT-tijd’ genoemd. Voorbeelden hiervan zijn het syndroom van Jervell en Lange-Nielsen, een autosomaal recessieve aandoening, die tevens gekenmerkt wordt door congenitale doofheid, en het syndroom van Romano-Ward, een autosomaal dominante ziekte, waarbij de gehoorfunctie normaal is. Daarnaast zijn er verworven vormen, die in vele gevallen iatrogeen zijn.12 De tabel geeft een overzicht van de verschillende oorzaken van verworven lang-QT-syndroom en torsades de pointes. Meestal is de oorzaak medicamenteus. Met name van antiarrhythmica is dit effect bekend.1

Gezien de tijdsrelatie tussen de inname van de medicamenten en het optreden van de symptomen en gezien het ontbreken van andere oorzaken die een verlenging van de QT-tijd konden geven (zoals genoemd in de tabel), werden het vóórkomen van het sterk verlengde QT-interval en de torsades de pointes bij onze patiënte geweten aan het gelijktijdig gebruik van terfenadine en itraconazol. Hiervoor pleit ook dat de QT-tijd zich na het beëindigen van de medicatie herstelde. Terfenadine is een niet-sedatief antihistaminicum. Torsades de pointes bij het solitaire gebruik van niet-sedatieve antihistaminica (terfenadine, astemizol) zijn beschreven bij overdosering, gelijktijdige elektrolytstoornissen (hypokaliëmie, hypomagnesiëmie of hypocalciëmie) en bij patiënten met preëxistente verlenging van de QT-tijd.3-5 Het effect van terfenadine berust waarschijnlijk op remming van de kaliuminflux tijdens de repolarisatiefase van de hartspier.67 Het cytochroom P450IIIA4 in de lever is betrokken bij de klaring van terfenadine. Itraconazol remt dit cytochroom en hierdoor de leveroxidatie, waardoor een verhoogde plasmaconcentratie van verschillende medicamenten (waaronder terfenadine) kan optreden.8-10 De plasmaspiegels van terfenadine kunnen hierdoor met een factor 3 tot 5 stijgen.

Het optreden van torsades de pointes bij gecombineerd gebruik van terfenadine en itraconazol is vaker beschreven.1112 De Centrale Medische Pharmaceutische Commissie geeft het strikte advies terfenadine niet te combineren met itraconazol of een andere sterke remmer van de leveroxidatie (bijvoorbeeld ketoconazol en erytromycine), wegens het risico van levensbedreigende ritmestoornissen.13 Het gelijktijdig afleveren van een dergelijke combinatie van medicijnen door een apotheek is niet mogelijk zonder toestemming van de apotheker. Onze patiënte had de combinatie op één recept voorgeschreven gekregen, maar haalde de middelen bij twee verschillende apotheken.

De behandeling van de verworven vorm van het lange QT-interval en torsades de pointes bestaat uit het beëindigen van de oorzakelijke medicatie, het corrigeren van elektrolytafwijkingen en het verhogen van de hartfrequentie door middel van infusie van isoprenaline of door een tijdelijke pacemaker.1 Een hogere hartfrequentie verkort de repolarisatie (QT-tijd); ondanks de verhoogde prikkelbaarheid van het hart door isoprenaline verdwijnen dan de ventriculaire ritmestoornissen. Beschreven is dat ook magnesiumsulfaat (1 tot 2 g i.v.) succesvol kan zijn bij de behandeling van torsades de pointes, zelfs bij een ongestoorde bloedmagnesiumconcentratie.14

CONCLUSIE

Deze casus illustreert hoe gevaarlijk de combinatie van verschillende medicamenten kan zijn. Vaak ontbreekt het de voorschrijvende arts aan voldoende kennis over de juiste farmacologische acties en interacties van medicamenten. Sedert 27 januari 1996 zijn terfenadine en andere niet-sedatieve antihistaminica niet meer ‘receptplichtig’ en zijn dergelijke middelen dus zonder recept verkrijgbaar. Dit is naar onze mening een zeer riskant besluit. De controle over het gebruik van deze medicijnen door artsen en apothekers gaat hierdoor verloren. Ofschoon de bijsluiters van terfenadine en itraconazol de genoemde interactie vermelden, leest helaas niet iedere patiënt deze. Onze patiënte had dat ook niet gedaan. Medicamenten die de QT-tijd verlengen, kunnen torsades de pointes veroorzaken. Bij patiënten met syncope dient men derhalve bedacht te zijn op medicatie (dus ook niet-receptplichtige) als mogelijke oorzaak. Wanneer dit niet tijdig onderkend wordt, kan dit leiden tot fatale gevolgen voor de patiënt. Torsades de pointes als bijwerking was reden om het geneesmiddel terodiline wereldwijd terug te trekken.15 Gezien de ernst van de bijwerking kan men zich afvragen of terfenadine vrij verkrijgbaar moet blijven.

Literatuur

  1. Jackman WM, Friday KJ, Anderson JL, Aliot EM, Clark M,Lazara R. The long QT syndromes: a critical review, new clinical observationsand a unifying hypothesis. Progr Cardiovasc Dis 1988;31:115-72.

  2. Symanski JD, Gettes LS. Drug effects on theelectrocardiogram. A review of their clinical importance. Drugs1993;46:219-48.

  3. Koh K, Rim M, Yoon J, Kim S. Torsade de pointes induced byterfenadine in a patient with long QT syndrome. J Electrocardiol 1994;27:343-6.

  4. Morganroth J, Brown AM, Critz S, Crumb WJ, Kunze DL,Lacerda AE, et al. Variability of the QTc interval: impact on defining drugeffect and low-frequency cardiac event. Am J Cardiol1993;72:26B-31B.

  5. Broadhurst P, Nathan AW. Cardiac arrest in a young womanwith the long QT syndrome and concomitant astemizole ingestion. Br Heart J1993;70:469-70.

  6. Yang T, Prakash C, Roden DM, Snyders DJ. Mechanism ofblock of a human cardiac potassium channel by terfenadine racemate andenantiomers. Br J Pharmacol 1995;115:267-74.

  7. Rampe D, Wible B, Brown AM, Dage RC. Effects ofterfenadine and its metabolites on a delayed rectifier K channel clonedfrom human heart. Mol Pharmacol 1993;44:1240-5.

  8. Bossche H van den, Heeres J, Backx L, Marichal P, WillemsG. Discovery, chemistry, mode of action, and selectivity of itraconazole. In:Rippon JW, Fromtling RA, editors. Cutaneous antifungal agents. New York:Dekker, 1993:263-83.

  9. Grant SM, Clissold SP. Itraconazole. A review of itspharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use insuperficial and systemic mycoses. Drugs 1989;37:310-44.

  10. Woosley RL, Chen Y, Freiman JP, Gillis RA. Mechanism ofthe cardiotoxic actions of terfenadine. JAMA 1993;269:1532-6.

  11. Pohjola-Sintonen S, Viitasalo M, Toivonen L, Neuvonen P.Torsades de pointes after terfenadine-itraconazole interaction. BMJ1993;306:186.

  12. Zimmermann M, Duruz H, Guinand O, Broccard O, Levy P,Lacatis D, et al. Torsades de pointes after treatment with terfenadine andketoconazole. Eur Heart J 1992;13:1002-3.

  13. Farmacotherapeutisch kompas 1996. In: Kuy A van der,redacteur. Medisch farmaceutische voorlichting. Amstelveen: Centrale MedischPharmaceutische Commissie van de Ziekenfondsraad, 1996:958.

  14. Tzivoni D, Banai S, Schuger C, Benhorin J, Keren A,Gottlieb S, et al. Treatment of torsade de pointes with magnesium sulfate.Circulation 1988;77:392-7.

  15. Klauw MM van der, Rey FJW van, Stricker BHCh. Polymorfeventriculaire tachycardie met torsades de pointes bij gebruik van terodiline(Mictrol). Ned Tijdschr Geneeskd1992;136:91-3.