Schildwachtklierprocedure bij het mondholtecarcinoom

Inleiding

Jaarlijks wordt in Nederland bij ongeveer 550 mensen een mondholtecarcinoom gediagnosticeerd.1 De helft hiervan is een tumor met het klinisch stadium T1-T2, dat wil zeggen: kleiner dan 2 cm respectievelijk 2-4 cm groot. Plaveiselcelcarcinomen die uitgaan van het mondslijmvlies metastaseren bij voorkeur naar de lymfeklieren in de hals. De status van de halslymfeklieren is de belangrijkste prognostische factor bij hoofd-halskanker.2 Het vaststellen van deze status is daarom essentieel voor het opstellen van een behandelplan.3 Hoewel diagnostische technieken zoals CT, MRI, positronemissietomografie met fluor-18-deoxyglucose (FDG-PET), echografie en echogeleide dunnenaaldaspiratiecytologie betrouwbaarder zijn dan palpatie van de hals alleen, zijn deze technieken onvoldoende accuraat bij afwezigheid van palpabele lymfkliermetastasen in de hals (stadium N0).4-6

De meeste kleine mondholtecarcinomen (T1-T2) kunnen behandeld worden met een transorale excisie. Als daarbij preoperatief geen lymfekliermetastasen aantoonbaar zijn, ontstaat een dilemma: kiest men voor electieve behandeling van de hals of voor zorgvuldige observatie (‘watchful waiting’)? De eerste strategie impliceert overbehandeling bij 60-70% van de patiënten. Bij 42-70% van deze patiënten zonder lymfekliermetastasen leidt de onnodige behandeling tot morbiditeit zoals pijn, schouderklachten, sensibiliteitsstoornissen, cosmetische bezwaren of een verminderde kwaliteit van leven.7,8 Bij zorgvuldige observatie daarentegen treden bij 30-40% van de patiënten alsnog lymfekliermetastasen op die met een electieve halsklierdissectie al gedetecteerd en behandeld zouden zijn.

Recent is bij hoofd-halskanker de schildwachtklierprocedure (SWK-procedure) geïntroduceerd voor de detectie van occulte lymfekliermetastasen. De eerste onderzoeken hiernaar waren validatiestudies waarbij een SWK-procedure gevolgd werd door een halsklierdissectie.9-12 Ook in het VU Medisch Centrum vond een dergelijke studie plaats, waarin een sensitiviteit van 89% werd behaald.11 De eerste onderzoeken waarin een tumornegatieve SWK-uitslag niet meer gevolgd werd door een halsklierdissectie toonden een sensitiviteit van 90-91% en een negatief voorspellende waarde van 94-96% (n = 38, n = 72).13,14 Hoewel de resultaten veelbelovend zijn voor de SWK-procedure, gaat het om studies met een klein aantal patiënten en dienen de resultaten in uitgebreidere studies te worden bevestigd.

In het VU Medisch Centrum zijn we momenteel bezig met een prospectieve studie naar de klinische waarde van de SWK-procedure bij patiënten met een klein mondholtecarcinoom zonder klinische aanwijzingen voor halsmetastasen. We beschrijven hier de eerste resultaten van dit onderzoek.

Methode

Patiënten

Patiënten van 18 tot 80 jaar met een mondholtecarcinoom stadium T1-T2 zonder palpabele halskliermetastasen (N0) die een transorale excisie zouden ondergaan werden geïncludeerd. De primaire tumor diende transoraal bereikbaar te zijn voor peritumorale injecties. Patiënten die al eerder een operatie van de hals hadden ondergaan werden geëxcludeerd. Van februari 2007 tot september 2008 werden in het VU Medisch Centrum 25 patiënten geïncludeerd na het verkrijgen van ‘informed consent’.

SWK-procedure

Eén dag voor de operatie werd op 4 posities rondom de primaire tumor in totaal 80-120 MBq technetium-99m-gelabeld nanocolloïd geïnjecteerd. Direct na de injecties werden gedurende 20 minuten dynamische en statische lymfescintigrafische opnamen vervaardigd.15 Na 2 uur werden de statische opnamen herhaald, waarna de ligging van de SWK werd bepaald met een gammaprobe (diameter 11 mm, Europrobe, First version, Euromed; Straatsburg, Frankrijk) en op de huid werd gemarkeerd met behulp van een kobalt-57-marker. Een ‘hot spot’ op het lymfescintigram werd geduid als SWK wanneer deze in directe verbinding stond met de injectieplaats of wanneer deze perifeer van een SWK gelegen was en in de loop van de tijd was toegenomen in intensiteit. Hierbij was drainage naar de contralaterale hals mogelijk ongeacht de ligging van de tumor.

Bij aanvang van de operatie, variërend van 14 tot 24 uur na de technetiuminjectie, werd onder algehele anesthesie op 4 plaatsen rondom de tumor 1-2 ml ‘Patent Blue Violet’ geïnjecteerd. Vervolgens werd op geleide van de SWK-markering op de huid een incisie in de hals gemaakt, waarna met behulp van de gammaprobe en blauwe verkleuring de SWK werd geïdentificeerd en verwijderd. De ligging van de SWK’s werd beschreven volgens de indeling van de hals in regio’s of ‘levels’ (figuur 1).16 Na het sluiten van de halsincisie werd de tumor transoraal verwijderd. In figuur 2 is de SWK-procedure weergegeven. Peroperatief werd een lymfeklier beschouwd als SWK als deze radioactief en/of blauw verkleurd was. De definitie van radioactief was: meer dan 3 maal de radioactiviteit van de achtergrond, gemeten met de gammaprobe; minimaal 15 ‘counts’/s en minstens 10% van de activiteit van de lymfeklier met de hoogste radioactiviteit aan de ipsilaterale zijde.17

Bij histopathologisch onderzoek van de SWK werd de lymfeklier doorgesneden tot er blokjes van maximaal 0,5 cm ontstonden. Vervolgens werden van deze blokjes stapsgewijze doorsneden gemaakt op 6 niveaus, 150-250 µm van elkaar. Van elk niveau werden 2 coupes gesneden en kleuringen met hematoxyline-eosine (HE) en multi-cytokeratine-antilichaam verricht. Er was sprake van een metastase als met de HE-kleuring microscopisch tumor werd aangetroffen of wanneer de cytokeratine-kleuring positief was.

Aanvullende behandeling en follow-up

Als geen lymfekliermetastase werd gediagnosticeerd, volgden wij de patiënt met elke 6 weken een poliklinische controle van de hals en elke 3 maanden echogeleide dunnenaaldaspiratiecytologie. De follow-up was standaard 12 maanden. Indien gedurende deze periode alsnog een lymfekliermetastase werd gedetecteerd, was sprake van een fout-negatief resultaat van de SWK-procedure en vond alsnog een halsklierdissectie plaats.

Bij bewezen lymfekliermetastasering onderging de patiënt een halsklierdissectie. Vervolgens werden alle lymfeklieren in het dissectiepreparaat afzonderlijk vrijgeprepareerd en de locatie werd genoteerd naar halslevel (zie figuur 1). Van iedere lymfeklier vond histopathologisch onderzoek plaats.

Postoperatieve radiotherapie van de primaire tumorregio en/of de hals werd geïndiceerd op grond van criteria in de landelijke richtlijn ‘Mondholte- en orofarynxcarcinoom’.3

Statistische analyse

De primaire uitkomstmaat was de accuratesse van de SWK-procedure. De sensitiviteit en negatief voorspellende waarde werden berekend met een 95%-betrouwbaarheidsinterval (95%-BI).

Resultaten

In totaal werden 25 patiënten geïncludeerd; de patiënt- en tumorkarakteristieken zijn weergegeven in tabel 1.

SWK-procedure

Bij 7 van de 25 patiënten (28%) werden met de SWK-procedure lymfekliermetastasen gedetecteerd. Bij 1 patiënt (4%) kon peroperatief geen SWK worden geïdentificeerd, waarschijnlijk als gevolg van een te lage toegediende radioactieve dosis. Bij de overige 17 patiënten (68%) waren de SWK’s vrij van metastasen. Bij 1 van deze patiënten echter toonde een additioneel verwijderde lymfeklier een macrometastase met kapseldoorbraak. Deze lymfeklier werd bij extirpatie van de SWK aangetroffen en bleek niet radioactief te zijn, maar deed wel verdacht aan.

In totaal werden 58 SWK’s verwijderd, gemiddeld 2,3 per patiënt (variërend van 0-5), waarvan er 8 (13,8%) bij 7 patiënten een micrometastase bevatten. Van deze 58 SWK’s werden er 30 (4 met metastase) gedetecteerd op basis van radioactiviteit en blauwe verkleuring, 26 SWK’s (4 met metastase) waren uitsluitend radioactief en 2 waren alleen blauw verkleurd zonder dat zij een metastase bevatten. Bij 5 patiënten werden bilateraal SWK’s gevonden, maar slechts 2 van deze patiënten hadden tumoren tot aan of over de middellijn.

De meeste SWK’s werden gedetecteerd in level II (22), gevolgd door levels I (12) en IV (10) (zie figuur 1). De tumorpositieve SWK’s waren gelegen in levels I (3), II (3) en IV (2). De patiënt bij wie geen SWK kon worden geïdentificeerd had een tongrandcarcinoom en onderging een superselectieve halsklierdissectie van level I, waarbij 5 lymfeklieren werden verwijderd, alle zonder metastase. Gedurende de follow-up traden bij deze patiënt geen metastasen op. Van de 8 tumorpositieve SWK’s konden er 5 ook met standaard histopathologisch onderzoek worden aangetoond en 3 werden alleen gedetecteerd met de stapsgewijze doorsnijdingen en immunohistochemische kleuring.

Per- en postoperatief deden zich geen complicaties voor met betrekking tot de SWK-procedure.

Aanvullende behandeling en follow-up

Vanwege een bewezen halskliermetastase ondergingen 8 patiënten 2-4 weken later een halsklierdissectie. Bij 6 van hen werd een gemodificeerde radicale halsklierdissectie (level I-V) uitgevoerd en bij 2 een selectieve halsklierdissectie van level I-III. Bij 3 patiënten werden lymfekliermetastasen in het resectiepreparaat gedetecteerd naast de eerder verwijderde metastase. Zes van de 8 patiënten kregen adjuvante radiotherapie op de primaire tumor (n = 2) en eventueel ook op de hals (n = 4).

Van de 17 patiënten zonder palpabele lymfklieren in de hals (N0) kreeg 1 patiënt na 3 maanden een ipsilaterale lymfekliermetastase in level II. In dit level was eerder een SWK gedetecteerd en verwijderd; deze was histopathologisch negatief voor metastasering.

Betrouwbaarheid diagnostiek

In tabel 2 is de detectie van lymfekliermetastasen door de SWK-procedure uitgezet tegen de referentiestandaard. De sensitiviteit van de SWK-procedure is 78% (7/9; 95%-BI: 50-92) en de negatief voorspellende waarde is 89% (16/18; 95%-BI: 71-96).

Beschouwing

Met de SWK-procedure werd bij 7 patiënten een lymfekliermetastase gedetecteerd. Bij 1 andere patiënt was een metastase gelokaliseerd in een additioneel verwijderde lymfeklier en bij 1 patiënt trad een metastase op gedurende follow-up na een negatieve histopathologische uitslag. De prevalentie van lymfekliermetastasen bij patiënten met een mondholtecarcinoom in stadium T1-T2N0 die een electieve halsklierdissectie ondergaan is volgens de literatuur 10-34%.18-21 De prevalentie in onze studie is met 36% (9/25) aan de hoge kant. Een mogelijke verklaring hiervoor is dat het histopathologisch onderzoek van de SWK’s in onze studie nauwkeuriger was door de stapsgewijze intersecties en immunohistochemische kleuringen. Hierdoor worden vaker micrometastasen en geïsoleerde tumorcellen opgespoord die men met standaard histopathologisch onderzoek voor een deel over het hoofd zou zien. Als stagerende operatie wordt door sommigen dan ook een SWK-geleide halsklierdissectie met nauwkeurig histopathologisch onderzoek gepropageerd.22

Lymfekliermetastasen van een mondholtecarcinoom zijn doorgaans gelokaliseerd in levels I en II van de hals. Van tongcarcinomen is echter bekend dat zij ook rechtstreeks naar level IV kunnen metastaseren en bij tumoren gelegen tot aan of over de middellijn kan sprake zijn van bilaterale metastasering.23,24 In onze studie vonden wij met de SWK-procedure twee maal een metastase in level IV, bij een mondbodem- en een tongrandcarcinoom. Bij beide patiënten toonde het halsklierdissectiepreparaat een tweede metastase in level I. Bilateraal gelegen SWK’s kwamen voor bij zowel mondbodemtumoren tot aan of over de middenlijn (2 van de 5) als bij lateraal gelegen tumoren (3 van de 5), maar van bilaterale of contralaterale metastasering was geen sprake. Het voordeel van de SWK-procedure is dat onverwachte drainagepatronen zichtbaar worden met lymfescintigrafie en dat metastasen derhalve gericht kunnen worden opgespoord.24

De SWK-procedure geeft niet voor elke tumorlokalisatie even goede resultaten. Zo is de SWK minder makkelijk te identificeren bij een mondbodemcarcinoom (80-86%) dan bij andere lokalisaties in de mondholte (97-100%).12,14 Dit komt door de nauwe anatomische relatie van de mondbodem met de submentale en submandibulaire lymfeklieren, waar de SWK doorgaans gelegen is. Wij konden bij 4 patiënten, van wie 2 met mondbodemcarcinoom, de SWK niet identificeren ter plaatse van de markering in level I. Sommigen pleiten daarom vooral bij mondbodemcarcinomen voor het gebruik van SPECT-CT in plaats van een conventionele gammacamera bij de beoordeling van de SWK.25 Het voordeel van SPECT-CT is dat de radiofarmaceutische opname in de SWK’s nauwkeurig wordt weergegeven in combinatie met driedimensionale anatomische afbeeldingen.

De sensitiviteit van de SWK-procedure in onze studie is 78%. Dit komt redelijk overeen met de eerder genoemde resultaten in de literatuur.13,14 Van de 2 patiënten bij wie de metastase werd gemist met de SWK-procedure had 1 patiënt een macrometastase in een additioneel verwijderde, verdacht aanvoelende lymfeklier. Waarschijnlijk waren bij deze lymfeklier de lymfebanen geblokkeerd door de metastatische haard, zodat het radioactieve eiwit naar een andere lymfeklier werd gevoerd en de lymfeklier met metastase niet als SWK werd geïdentificeerd. Histopathologisch onderzoek toonde uitgebreide kapseldoorbraak met vrijwel ontbreken van de oorspronkelijke lymfeklierstructuur. Dit is een bekende beperking van de SWK-procedure.26 Om deze dient de SWK-procedure alleen voor patiënten zonder palpabele halskliermetastasen (N0).

Het onderzoek naar de waarde van de SWK-procedure bij mondholtecarcinomen wordt voortgezet in een door ZonMw gesubsidieerd multicentrisch doelmatigheidsonderzoek ‘Ultrasound guided fine needle aspiration cytology and sentinel node biopsy in the detection of occult lymph node metastases of early oral and oropharyngeal cancer’, onder het acroniem ‘SNUS’ (‘sentinel node’ versus ‘ultrasound’).27 Hieraan nemen 4 gespecialiseerde hoofd-halscentra deel (VU Medisch Centrum, Nederlands Kanker Instituut - Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Universitair Medisch Centrum Groningen en Universitair Medisch Centrum Utrecht).

Conclusie

De SWK-procedure lijkt een nauwkeurige methode te zijn voor de detectie van occulte lymfekliermetastasen bij kleine mondholtecarcinomen. Voor een definitieve conclusie over de toepassing van de SWK-procedure bij mondholtecarcinomen dienen de resultaten van de lopende SNUS-studie te worden afgewacht.

Leerpunten

• Jaarlijks wordt bij ruim 500 patiënten in Nederland een mondholtecarcinoom vastgesteld, waarvan ongeveer de helft in het tumorstadium T1-T2.

• De aan- of afwezigheid van lymfekliermetastasen in de hals is de belangrijkste prognostische factor bij hoofd-halskanker.

• Er bestaat controverse over het beleid bij afwezigheid van palpabele lymfekliermetastasen in de hals.

• De huidige beeldvormende technieken zijn onvoldoende in staat om occulte lymfekliermetastasen op te sporen, waardoor een electieve halsklierdissectie en ‘watchful waiting’ leiden tot respectievelijk over- en onderbehandeling.

• Met de schildwachtklierprocedure (SWK) kunnen occulte lymfekliermetastasen mogelijk nauwkeuriger worden gedetecteerd, waardoor het aantal fout-negatieve bevindingen lager kan worden dan met de huidige diagnostische technieken.

• De eerste ervaringen in het VU Medisch Centrum wijzen op een goede toepasbaarheid van de SWK-procedure voor de detectie van occulte lymfekliermetastasen bij kleine mondholtecarcinomen.