Ontremming tijdens toevoeging van lithium bij depressie resistent tegen imipramine

Inleiding

Bij opgenomen patiënten met een depressieve stoornis is behandeling met een tricyclisch antidepressivum de behandeling van eerste keus.1 2 Indien onvoldoende verbetering optreedt, ondanks de behandeling met een tricyclisch antidepressivum met een adequate plasmaspiegel gedurende tenminste 4 weken, is toevoeging van lithium een effectieve strategie, die bij ongeveer 50 van de patiënten alsnog tot een respons leidt.3 Ook in dit tijdschrift werd eerder over lithiumadditie bij therapieresistente depressie gepubliceerd.4

Lithium heeft een evidente stemmingsstabiliserende en antimanische werking en daarom is het verbazingwekkend dat maniforme ontremming tijdens lithiumadditie kan optreden. Er is een aantal gevallen van ontremming tijdens lithiumadditie beschreven, meestal bij patiënten met een bipolaire stoornis.

In dit artikel beschrijven wij 2 patiënten met een voorgeschiedenis van recidiverende depressies, die een eerste (hypo)manie doormaakten tijdens lithiumadditie. Vervolgens gaan wij in op de mogelijke verklaring van antidepressieve respons en maniforme ontremming ten gevolge van lithiumadditie.

ziektegeschiedenissen

Patiënt A, een 65-jarige vrouw, werd opgenomen wegens klachten van somberheid, zonder duidelijke aanleiding. Sinds 9 weken was zij in toenemende mate zeer somber geworden, de laatste weken vóór opname sprak zij niet tot nauwelijks meer en at en dronk zij zeer matig. Patiënte gaf aan het gevoel te hebben dat anderen onder haar gedrag zouden lijden en dat haar echtgenoot of een van de kinderen onheil zou overkomen.

De psychiatrische voorgeschiedenis vermeldde depressieve episoden op de leeftijd van 17, 52, 59 en 60 jaar, respectievelijk behandeld zonder medicatie, met maprotiline, fluoxetine en paroxetine (dosering en duur onbekend). De familieanamnese was blanco.

Bij algemeen internistisch onderzoek en laboratoriumonderzoek werden geen relevante afwijkingen gevonden.

Bij psychiatrisch onderzoek zagen wij een redelijk verzorgde vrouw, die er conform de kalenderleeftijd uitzag. Het bewustzijn imponeerde als helder en de oriëntatie leek ongestoord. Patiënte bood weinig oogcontact en toonde een duidelijk geremde psychomotoriek. Zij sprak zacht en wanneer zij al vragen beantwoordde, deed zij dat zeer kort. Het denktempo imponeerde als vertraagd en er bestonden nihilistische wanen en schuldwanen. Er waren geen aanwijzingen voor het bestaan van hallucinaties. De stemming imponeerde als zeer somber en het affect moduleerde nauwelijks.

Bij opname werd de slaapmedicatie gestaakt. Patiënte werd gedurende een week medicatievrij geobserveerd. Een week later voldeed zij aan de criteria voor de diagnose ‘recidief depressieve stoornis met psychotische kenmerken’ en werd er gestart met imipramine. De score op de ‘Hamilton rating scale for depression’ (HRSD; 17 items) bedroeg toen 29 punten (niet depressief  25). Met een dosering van 225 mg dd werd een adequate bloedspiegel bereikt (236 ?g/l). In een periode van 6 weken werd de medicatie gecontinueerd. Gedurende die periode maakte patiënte vaak een geremde indruk. Zij at en dronk wisselend, maar bleef afvallen in gewicht. De nihilistische wanen en schuldwanen leken nog steeds aanwezig. Echter, in de laatste week van de behandeling verbeterde zij in lichte mate. De score op de HRSD was gedaald van 29 naar 19 punten (partiële respons).

Omdat patiënte op het antidepressivum alleen een onvoldoende reactie had laten zien, werd er lithiumcarbonaat (400 mg/dag) aan toegevoegd. Echter, 6 dagen na lithiumadditie werd zij in toenemende mate druk. Zij ging slechter slapen, het denken was verhoogd associatief, ze was verhoogd afleidbaar en reageerde geagiteerd op sturing van verpleegkundigen, reden waarom de toediening van het antidepressivum werd gestaakt en die van lithiumcarbonaat werd gecontinueerd. De lithiumspiegel bedroeg toen 0,3 mmol/l (therapeutische spiegel: 0,8-1,0 mmol/l). Tevens werd er gestart met lorazepam 1 mg 3 dd. De dosis lithiumcarbonaat werd geleidelijk opgehoogd naar 1200 mg 1 dd, waarmee de lithiumspiegel adequaat was (0,81 mmol/l). Twee weken later maakte patiënt een stabiele indruk. Het gebruik van lorazepam kon geleidelijk verlaagd en gestaakt worden.

Patiënte ging enkele weken later in goede conditie met ontslag. De score op de HRSD bedroeg 5 punten (hetgeen overeenkomt met een volledig herstel).

Patiënt B, een 43-jarige vrouw, werd wegens klachten van somberheid, paniekaanvallen en slaapproblemen opgenomen in de kliniek. Zij was snel in tranen en voelde zich radeloos. Zij vertelde dat zij al anderhalf jaar moeite had haar werk vol te houden en voor haar gezin te zorgen. Anderhalf jaar eerder was haar vader overleden. De toestand van patiënte was verslechterd in de laatste 8 weken vóór opname; zij was toen na de zomervakantie weer aan het werk gegaan. De familieanamnese was blanco voor psychiatrische stoornissen.

De psychiatrische voorgeschiedenis liet een wisselend beloop zien; de eerste depressieve episode trad 16 jaar eerder op, op haar 27e, enkele maanden na de geboorte van haar eerste kind. Nadien maakte patiënte depressieve episoden door op de leeftijd van 28, 34, 36 en 38 jaar; de eerste episode werd zij behandeld met maprotiline en vervolgens nomifensine, de latere episoden met respectievelijk fluoxetine, moclobemide en maprotiline (dosering en duur niet bekend). Vervolgens was zij 4 jaar stabiel; in deze periode gebruikte zij clomipramine 75 mg/dag, zonder bloedspiegelcontrole. Een jaar vóór de huidige opname trad er opnieuw een recidief op. De clomipraminedosering werd verhoogd tot een therapeutische bloedspiegel werd bereikt (som van clomipramine en desmethylclomipramine: 210 ?g/l). Desondanks bleef patiënte depressief.

Bij het psychiatrisch onderzoek bij opname zagen wij een goed verzorgde vrouw. Zij maakte adequaat oogcontact en toonde een geagiteerde psychomotoriek. Het bewustzijn was helder, de aandacht was goed te trekken, doch moeilijker te behouden. De oriëntatie toonde geen afwijkingen. Patiënte ontkende het bestaan van hallucinaties. Het denken had een wat versneld tempo, er waren geen formele stoornissen. Qua inhoud was er een preoccupatie met insufficiëntiegevoelens. De stemming imponeerde somber met een beperkt modulerend affect. Bij somatisch onderzoek werden er bij neurologische en internistische screening geen afwijkingen gevonden, behoudens een hypertensie.

Na opname in de kliniek werd het gebruik van de psychofarmaca afgebouwd en gestaakt. Tijdens de medicatievrije observatie verminderden de depressieve klachten. De score op de HRSD daalde in de loop van 6 weken van 14 naar 5 punten. Na 2 maanden ging patiënte met ontslag zonder noemenswaardige depressieve klachten en zonder psychofarmaca.

Na 3 maanden vrijwel klachtenvrij te zijn gebleven, trad er een recidief van de depressie op. Patiënte was somber en er was anhedonie. Tevens waren er een dagschommeling, inslaap- en doorslaapproblemen en vroeg ontwaken. Daarbij had patiënte angstklachten met lichamelijke angstequivalenten. Zij werd heropgenomen in de kliniek. De score op de HRSD bedroeg 19 punten en zij voldeed aan de diagnosecriteria voor recidief depressieve stoornis met melancholische kenmerken. Zij werd ingesteld op imipramine onder bloedspiegelcontrole. Met een dosering imipramine van 375 mg per dag werd een adequate bloedspiegel bereikt (245 ?g/l).

Na 4 weken behandeling was er geen respons; de score op de HRSD bedroeg 22 punten. Er werd lithiumcarbonaat (400 mg/dag) aan de medicatie toegevoegd. In de daaropvolgende week ontwikkelde patiënte het beeld van ontremming. Zij was op de afdeling vrijwel voortdurend aan het praten en moest hierin afgeremd worden. Zij sliep ongeveer 4 uur per nacht en voelde zich hier energiek bij. Bij psychiatrisch onderzoek viel een spreekdrang op, het denken was versneld qua beloop en enigszins verhoogd associatief. De stemming was eufoor, met een modulerend affect. De lithiumbloedspiegel was 0,46 mmol/l. Na een week normaliseerde het toestandsbeeld. Patiënte was rustig aanwezig met een normofore stemming. Na 2 weken werd een lithiumbloedspiegel bereikt van 0,83 mmol/l (bij een dosering van 1000 mg 1 dd). De toediening van imipramine werd gecontinueerd evenals die van lithiumcarbonaat.

Twee maanden na het bereiken van de therapeutische lithiumspiegel ging patiënte met ontslag; de depressieve klachten waren toen grotendeels in remissie. De score op de HRSD bedroeg toen 9 punten.

beschouwing

Wat was de oorzaak van de maniforme ontremming? Beide patiënten hadden bij opname reeds een lange voorgeschiedenis van recidiverende unipolaire depressies. Uiteraard is het mogelijk dat zij tevens licht hypomane episoden hadden doorgemaakt die niet als zodanig waren herkend, maar hier hebben wij geen aanwijzingen voor. Gezien de lange voorgeschiedenis van beide patiënten lijkt het onwaarschijnlijk dat de (hypo)manie zich toevallig voordeed als onderdeel van het natuurlijk beloop. De chronologische relatie tussen het ontstaan van de (hypo)manie en de toevoeging van lithiumcarbonaat aan het antidepressivum, maakt het hoogstwaarschijnlijk dat de combinatie van beide middelen de oorzaak van de ontremming is.

Weliswaar is (hypo)manie tijdens monotherapie met lithiumcarbonaat bij een unipolaire depressie beschreven,5 maar deze is waarschijnlijk hoogst zeldzaam. Imipramine kan zeker een (hypo)manie veroorzaken, maar beide patiënten hadden in het verleden verschillende antidepressiva gebruikt, soms ook met goed effect, zonder dat een hypomane episode was ontstaan.

Bovendien gebruikten beide patiënten op het moment dat lithiumcarbonaat werd toegevoegd reeds 6 weken imipramine, en de laatste 4 weken daarvan hadden ze een therapeutische plasmaspiegel. Dit pleit enigszins tegen een cruciale rol van imipramine alléén.

Bij lithiumtoevoeging zijn er twee verschillende farmacodynamische mechanismen mogelijk.4 In de eerste plaats kan er echte versterking van het therapeutisch effect zijn. Deze zou berusten op een synergistisch effect van het lithium en de antidepressiva op de serotonerge neurotransmissie in de hersenen. De toegenomen synthese en afgifte van serotonine door het lithium wordt gecombineerd met een door het tricyclisch antidepressivum veroorzaakte toegenomen gevoeligheid van postsynaptische serotonerge receptoren. De toevoeging van lithium kan zo leiden tot een snel antidepressief effect en mogelijk ook een manie luxeren.6 Het antidepressief effect van lithium alleen (late respons) zou dan berusten op toename van de serotoninesynthese en van de -afgifte zonder dat een veranderde gevoeligheid van de postsynaptische receptoren hierbij een rol speelt.6 7 Overigens is nooit aangetoond dat door lithiumtoevoeging de spiegel van het antidepressivum verandert, zodat een farmacokinetisch mechanisme vrijwel is uitgesloten.6 8

In de tweede plaats – en daaraan denkt men bij de groep patiënten met een latere respons – kan het primair antidepressieve effect van lithium een rol spelen, dat alleen of in combinatie met het effect van het tricyclische antidepressivum tot herstel leidt. Het feit dat respons soms pas na weken met een adequate lithiumspiegel optreedt, pleit voor deze hypothese. Theoretisch zal maniforme ontremming vaker optreden bij een vroege respons, omdat dan de lithiumspiegel vaak te laag is en er bij een subtherapeutische spiegel minder antimanische werking van het lithium is.

Maniforme ontremming tijdens lithiumadditie is een aantal malen beschreven; bij het merendeel van de patiënten trad de ontremming tijdens de eerste week van de lithiumadditie op.9-11

Wat nu te doen met een opgenomen depressieve patiënt die tijdens lithiumadditie (hypo)manische verschijnselen vertoont? Afhankelijk van de ernst kan men de toediening van het antidepressivum continueren en de lithiumdosering verhogen, zodat een adequate lithiumspiegel (0,8-1,0 mmol/l) bereikt wordt, of het antidepressivumgebruik staken en het lithium goed instellen.

Indien de patiënt een depressieve episode gevolgd door een (hypo)manie heeft doorgemaakt, adviseren wij dat de patiënt de medicatie (lithiumcarbonaat alleen of gecombineerd met een antidepressivum) tenminste 6 maanden combineert en daarna afbouwt, te beginnen met het antidepressivum. Heeft de patiënt meer dan 2 episoden doorgemaakt, dan kan men het gebruik van het antidepressivum na 6 maanden afbouwen en is onderhoudsbehandeling met lithiumcarbonaat geïndiceerd.12