Neurologische complicaties van de HIV-infectie: diagnostiek en therapie

In het beloop van de HIV-infectie treden frequent neurologische complicaties op. Meer dan 70 van alle met HIV geïnfecteerden krijgt één of meer neurologische complicaties in het verloop van de infectie en bij 10 zijn neurologische ziekteverschijnselen de eerste klinische manifestatie.12 Sommige van deze complicaties doen zich vroeg in de infectie voor, wanneer er nog geen ernstige immunodeficiëntie bestaat; de meeste echter treden op wanneer zich al een duidelijke immunodeficiëntie heeft ontwikkeld. Bij vele patiënten is de diagnose AIDS dan reeds op andere gronden gesteld. Het spectrum van neurologische ziektebeelden omvat opportunistische infecties en tumoren van het centraal zenuwstelsel, met HIV zèlf samenhangende ziektebeelden: AIDS-dementiecomplex, vacuolaire myelopathie, HIV-meningitis (tabel 1) en een groep neuromusculaire aandoeningen (tabel 2). De opportunistische infecties zijn vooral schimmelinfecties, virale en parasitaire infecties; door de aard van de afweerstoornis bij de HIV-infectie, waarbij de humorale afweer relatief intact blijft, treden bacteriële infecties van het zenuwstelsel niet vaker op dan bij andere patiënten. De therapie bij neurologische complicaties van de HIV-infectie wordt samengevat in tabel 3.

Opportunistische infecties van het centraal zenuwstelsel

Cerebrale toxoplasmose

Cerebrale toxoplasmose is een encefalitis veroorzaakt door de parasiet Toxoplasma gondii. Door de progressieve immunodeficiëntie treedt een reactivering op van een chronische, latente Toxoplasma-infectie. Of het cerebrum hematogeen wordt geïnfecteerd of dat in de hersenen aanwezige cysten worden gereactiveerd is nog onduidelijk. De prevalentie is afhankelijk van de seroprevalentie: naar schatting krijgt 30 van de HIV-patiënten met antilichamen tegen Toxoplasma uiteindelijk cerebrale toxoplasmose.3 Patiënten zonder antilichamen tegen Toxoplasma doen er goed aan het risico van een infectie met Toxoplasma zoveel mogelijk te beperken: zij zouden geen rauw vlees moeten eten en niet de kattebak moeten verschonen. Gastheerfactoren (bijvoorbeeld genetische predispositie) of parasitaire factoren (variatie in virulentie tussen verschillende stammen) spelen hierbij mogelijk een rol. Cerebrale toxoplasmose is de meest voorkomende oorzaak van haardvormige afwijkingen in cerebro bij met HIV geïnfecteerden.4 De klinische verschijnselen zijn neurologische haardverschijnselen (afasie, hemiparese, gezichtsvelddefecten), diffuse encefalopathie of insulten. De helft van de patiënten heeft koorts of hoofdpijn. Deze verschijnselen nemen in dagen tot weken toe. Bij onderzoek van de hersenen met computertomografie (CT) zijn er meestal multipele ruimte-innemende afwijkingen te zien, omgeven door oedeem, die na toediening van contraststof ringvormig aankleuren.5 Op grond van de hoge prevalentie bij met HIV geïnfecteerden moet men bij genoemde klinische verschijnselen en CT-scanbevindingen de waarschijnlijkheidsdiagnose ‘cerebrale toxoplasmose’ stellen en een behandeling instellen. Dit beleid volgt men ook bij serologisch negatieve patiënten, bij slechts één haard op de CT-scan of bij een ‘atypische’ haard op de CT-scan. Een goede reactie op therapie vormt het bewijs voor de juistheid van de waarschijnlijkheidsdiagnose.

De behandeling bestaat uit de combinatie van sulfadiazine (1 g 4 dd per os) en pyrimethamine (50 mg 1 dd per os met een oplaaddosis van 100 mg), waaraan ter ondersteuning van het beenmerg folinezuur (15 mg 1 dd per os) wordt toegevoegd. Deze behandeling dient levenslang te worden gecontinuerd, waarbij na 6-8 weken de dosis kan worden gehalveerd. Een alternatief voor sulfadiazine, bij de vaak voorkomende allergische reacties, is clindamycine (600 mg 4 dd per os; eventueel bij aanvang intraveneus te geven). Experimentele middelen voor cerebrale toxoplasmose zijn de macroliden claritromycine (1 g 2 dd per os) en azitromycine (500 mg 1 dd per os) gecombineerd met pyrimethamine, of atovaquon (750 mg 4 dd per os) als monotherapie.6-8 In de regel kan men binnen 2 weken na aanvang van de behandeling klinisch en vaak ook röntgenologisch verbetering verwachten.5 Is er geen verbetering, dan bestaat er een indicatie voor aanvullend onderzoek, zeker als er sprake is van een negatieve Toxoplasma-serologie, van een solitaire haard bij kernspinresonantie-tomografie (MRI) of van een patiënt die als profylaxe voor Pneumocystis carinii-pneumonie co-trimoxazol krijgt. Waarschijnlijk biedt deze profylaxe ook bescherming tegen het ontstaan van cerebrale toxoplasmose.9 Bij ruim 10 van de HIV-patiënten met cerebrale toxoplasmose ontstaat ondanks de onderhoudsbehandeling een recidief.5

Cryptokokkenmeningitis

Cryptokokkenmeningitis is de meest voorkomende gistinfectie van het zenuwstelsel bij patiënten met AIDS. De prevalentie ligt rond de 7. De gist Cryptococcus neoformans bereikt hematogeen de meninges na een doorgaans asymptomatisch verlopende pulmonale infectie. Klinisch is er een subacute of chronische meningitis, met hoofdpijn, misselijkheid of braken en koorts, en soms papiloedeem, N. abducens-uitval en bewustzijnsdaling. Meningeale prikkeling ontbreekt vaak. Bij liquoronderzoek wordt meestal een verhoogde openingsdruk gevonden, met een lichte toename van het aantal mononucleaire cellen, lichte verhoging van de eiwitconcentratie en een verlaagde glucoseconcentratie. De liquor kan echter geheel normaal van samenstelling zijn. In het directe liquorpreparaat zijn de cryptokokken gemakkelijk te herkennen; de kweek wordt na enkele dagen positief. Het cryptokokkenpolysaccharide-kapselantigeen is vrijwel zonder uitzondering aantoonbaar in liquor en (of) serum. De CT-scan van de hersenen toont in de regel geen afwijkingen.10

De startbehandeling bestaat uit amfotericine B intraveneus (0,5-0,7 mgkg per dag) gecombineerd met flucytosine (2 g 4 dd per os) gedurende 3 weken. Wanneer de kweek van de liquor die is afgenomen na 2 weken behandeling na 1 week geen groei vertoont, wordt de inductiebehandeling veranderd in behandeling met fluconazol 400mg 1 dd; deze dosering wordt na 7 weken verlaagd naar de onderhoudsdosering: 200 mg 1 dd. Deze dosering wordt levenslang gecontinueerd.11 De prognose met deze behandeling is goed. Prognostisch ongunstige factoren zijn: gedaald bewustzijn bij aanvang, hoge antigeentiters in de liquor en een normaal celaantal in de liquor.12 Liposomaal amfotericine B en fluconazol als inductiebehandeling, en itraconazol als onderhoudsbehandeling zijn in onderzoek.

Progressieve multifocale leuko-encefalopathie

Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) is een virale opportunistische infectie van de witte stof in de hersenen, veroorzaakt door een DNA-virus uit de papova-groep: het JC-virus. De seroprevalentie in de algemene populatie is 70, de prevalentie van PML bij AIDS is 4. Klinisch zijn er langzaam progressief verlopende neurologische haardverschijnselen (zoals afasie, frontaal syndroom, hemiparese en gezichtsvelduitval) zonder hoofdpijn of koorts. Op de CT-scan ziet men meerdere hypodense afwijkinlgen in de witte stof, die vrijwel nooit aankleuren na contraststoftoediening en geen ruimte-innemende werking vertonen. Op de MRI-scan zijn deze afwijkingen in de witte stof vaak nog duidelijker zichtbaar als hyperintense plekken op de T₂-gewogen opnamen. Liquoronderzoek laat geen of slechts aspecifieke afwijkingen zien.13-15 Onderzoek naar JC-virus-DNA in de liquor of in het perifere bloed met behulp van de polymerase-kettingreactie zal mogelijk een rol in de diagnostiek krijgen.16

De prognose bij patiënten met PML is slecht. De gemiddelde overlevingsduur na het stellen van de diagnose is ongeveer 4 maanden, maar een overlevingsduur van 1-2 jaar is af en toe gemeld. Verschillende antivirale middelen zijn zonder succes geprobeerd bij PML. Verbeteringen bij toediening van cytarabine (intraveneus en intrathecaal) zijn incidenteel beschreven, maar recente ervaringen met deze behandeling zijn teleurstellend. Hetzelfde geldt voor interferon alfa.1718

Cytomegalovirus-encefalitis

Het cytomegalovirus (CMV) is bij patiënten met AIDS een bekende oorzaak van ulcera in de tractus digestivus, van retinitis en adrenalitis, maar ook van polyradiculomyelitis (zie verderop) en van encefalitis.19-21 De encefalitis kenmerkt zich door progressieve mentale deterioratie, epileptische insulten, oogmotoriekstoornissen, hoofdpijn en koorts. De liquor is veelal normaal. CMV kan men soms uit de liquor kweken, of aantonen in het liquorcelpreparaat met in situ-hybridisatie of immunocytochemie. De CT-scan toont aspecifieke afwijkingen met soms periventriculaire aankleuring na contraststoftoediening als teken van een ependymitis. De prognose is slecht: patiënten overlijden binnen enkele weken. Eenmaal zagen wij een tijdelijke verbetering met een combinatie van ganciclovir (5 mgkg 2 dd i.v.) en foscarnet (80 mgkg 3 dd i.v.).22

Tumoren van het centraal zenuwstelsel

Primair hersenlymfoom

Een primair intracerebraal lymfoom is in 10-25 van de gevallen de oorzaak van neurologische haardverschijnselen of van diffuse encefalopathie bij AIDS-patiënten.4 De symptomen, die meestal ontstaan in 2-3 maanden, zijn neurologische haardverschijnselen, encefalopathie, insulten of tekenen van een verhoogde intracraniële druk zoals hoofdpijn en braken.23 Het aanvullend onderzoek bestaat uit CT, die bij de helft van de patiënten één of meer iso- of hyperdense haarden laat zien, welke vrijwel altijd aankleuren na toediening van contraststof. Als CT geen afwijkingen laat zien, is MRI aangewezen.2324 Een belangrijk probleem is dat de CT-bevindingen bij lymfoom en cerebrale toxoplasmose niet wezenlijk verschillen.25 Een solitaire haard op de MRI-scan pleit voor de diagnose ‘lymfoom’.24 Er moet zo mogelijk cytologisch onderzoek van de liquor cerebrospinalis verricht worden. In de toekomst krijgt de polymerase-kettingreactie op Epstein-Barr-virus in de liquor mogelijk een rol bij de diagnostiek.26 Als de patiënt behandeling wenst, is een hersenbiopsie de volgende stap. Overig aanvullend onderzoek kan bestaan uit lichamelijk onderzoek, thoraxröntgenfotografie en laboratoriumonderzoek naar systemische uitbreiding; deze treedt zelden op. Veel belangrijker is de stagering van de aandoening van het centraal zenuwstelsel door middel van liquordiagnostiek (zo mogelijk), MRI van het myelum en spleetlamponderzoek (naar eventuele uitbreiding in het glasvocht).23

Behandeling bestaat uit radiotherapie en is vooral geïndiceerd bij patiënten bij wie het lymfoom de eerste indicatorziekte voor AIDS is (20; behandeling in opzet curatief) en bij patiënten met tevoren een goede klinische toestand die vooral of uitsluitend door deze complicatie achteruit zijn gegaan (behandeling in opzet palliatief). Er zijn vrijwel geen data over het nut van chemotherapie voorafgaande aan radiotherapie bij AIDS-patiënten. Corticosteroïden geven ook een kortdurende palliatie. De overlevingsduur zonder behandeling is gemiddeld 0,9 en met behandeling 3,0 maanden.23

Meningitis lymphomatosa

Systemische non-Hodgkin-lymfomen met een hoge maligniteitsgraad komen voor bij 2,3 van de AIDS-patiënten.27 Bij de initiële aanmelding van de patiënten is bij 10-20 al sprake van meningitis lymphomatosa.28 Een systemisch lymfoom is vaak een B-cellymfoom met een uitgebreide lokalisatie. De symptomen zijn hersenzenuwuitval (vooral van de N. abducens, vaak ook van multipele zenuwen), wortelprikkeling, hoofdpijn, braken of diffuse encefalopathie. Als aanvullend onderzoek moet eerst beeldvormend onderzoek worden gedaan om focale afwijkingen uit te sluiten, en dan liquordiagnostiek. De liquor cerebrospinalis is eigenlijk altijd afwijkend; vaak worden de eerste keer tumorcellen aangetroffen. Als dit niet het geval is, moet het onderzoek nog twee keer worden herhaald. Behandeling bestaat in principe uit het plaatsen van een Ommaya-reservoir (een subcutaan kunststof reservoir op de schedel dat via een slangetje in verbinding staat met de zijventrikel, en da makkelijk is aan te prikken) en het toedienen van methotrexaat intraventriculair. De resultaten hiervan zijn echter uiterst teleurstellend: in het gunstigste geval is er een klinische verbetering van enkele weken, al snel gevolgd door een recidief. De gemiddelde overlevingsduur bedraagt slechts 5 weken.29 Mogelijk is profylactische methotrexaatbehandeling van het centraal zenuwstelsel zinvol.28

Direct met hiv samenhangende ziektebeelden

AIDS-dementiecomplex

HIV-replicatie in de hersenen leidt bij een deel van niet met zidovudine behandelde patiënten tot een progressieve encefalopathie: het AIDS-dementiecomplex (ADC).30-32 ADC wordt gekenmerkt door cognitieve functiestoornissen (geheugenstoornissen, traagheid in denken) en gedragsafwijkingen (initiatiefloosheid, sociale isolatie), die bij de meeste patiënten gepaard gaan met motorische-functiestoornissen (stoornissen in de fijne motoriek, onzekere gang).31 Klinisch en neuropsychologisch kan ADC worden ingedeeld in de groep van de zogenoemde subcorticale dementieën. De diagnose ADC is een diagnosis per exclusionem. De aanwezigheid van opportunistische infecties en tumoren van de herse nen dient te worden uitgesloten met CTMRI van de hersenen en met liquoronderzoek. Soms geeft dit aanvullend onderzoek steun voor de klinische diagnose: (symmetrisch) toegenomen signaalintensiteit in de witte stof rond de ventrikels op de T₂-gewogen beelden van de MRI-scan, en aantoonbaar p24-antigeen v-an, HIV-1 in de liquor.3334 De klinische diagnose is zeker in de vroege stadia van de ziekte moeilijk te stellen, en vaak is enige follow-up noodzakelijk alvorens een definitieve uitspraak kan worden gedaan. Vrijwel alle patiënten zijn ernstig immuungecompromitteerd en bij de meesten is de diagnose AIDS reeds op andere gronden gesteld.35

De klinische toestand van ADC-patiënten kan door zidovudine worden verbeterd (dit is in placebo-gecontroleerd onderzoek aangetoond), en zidovudine verlengt de levensverwachting van patiënten met ADC (maar ook van AIDS-patiënten zonder ADC).3536 Daarnaast is een preventief effect van zidovudine ten aanzien van de ontwikkeling van ADC in verschillende onderzoeken aannemelijk gemaakt. Na introductie van zidovudine is de frequentie van ADC onder AIDS-patiënten sterk gedaald (van 16-21 naar minder dan 5), en ADC is een zeldzaam ziektebeeld geworden bij zidovudinegebruik.3537 Voor dit therapeutisch en preventief effect lijkt een dosering van 500-600 mg per dag voldoende. Een duidelijk therapeutisch en preventief effect van andere antiretrovirale middelen is vooralsnog niet aangetoond. Dit heeft consequenties voor combinatietherapieën die (zullen) worden onderzocht: elke combinatie dient onzes inziens zidovudine te bevatten.

Vacuolaire myelopathie

Een ruggemergsyndroom, niet veroorzaakt door compressio medullare, vitamine B₁₂-deficiëntie of een opportunistische infectie in het ruggemerg, komt voor bij 10-25 van alle AIDS-patiënten.38 De pathogenese is onduidelijk, maar men neemt aan dat HIV hierin een rol speelt.39 Vooral de achterstrengen en de piramidezijstrengbanen zijn aangedaan. Klinisch treedt een langzaam progressieve spastische paraparese met stoornissen van de gnostische sensibiliteit op. De meeste patiënten zijn na ongeveer 1 jaar rolstoelafhankelijk. MRI van het myelum laat geen afwijkingen zien. Zidovudine heeft geen invloed op het beloop.

HIV-meningitis of aseptische meningitis

Zowel direct na de besmetting (tijdens de seroconversie) als later in het beloop van de HIV-infectie kan een virale meningitis met hoofdpijn en koorts en soms met tekenen van meningeale prikkeling optreden. In enkele gevallen gaat de meningitis gepaard met een perifere aangezichtsverlamming. Naast een mononucleaire-celreactie is het HIV-p24-antigeen soms in de liquor aantoonbaar. Het ziektebeeld verdwijnt spontaan in enkele weken, maar kan recidiveren.40

Neuromusculaire complicaties van de hiv-infectie

Myopathieën

Er bestaan twee vormen van myopathie bij de HIV-infectie: HIV-polymyositis en zidovudinemyopathie. Beide geven als klachten langzaam progressieve spierzwakte, vooral in het proximale deel van de extremiteiten, die zich vaak uit in moeite met trappenlopen en uit een stoel overeind komen, en in spierpijn. Bij het neurologisch onderzoek vindt men een symmetrische, proximale spierzwakte, het duidelijkst in de bovenbenen. Er is vaak sprake van spieratrofie. De reflexen zijn symmetrisch aanwezig. Het aanvullend onderzoek toont vaak een toegenomen serumcreatine-kinase-activiteit. Bij elektromyografisch onderzoek kunnen myopathische afwijkingen worden gevonden (kleine korte polyfasische ‘motor unit’-potentialen), samen met abnormale spontane activiteit zoals fibrillaties en positieve scherpe golven. Het spierbiopt kan in het geval van een HIV-polymyositis ontstekingsinfiltraten, necrotische en regenererende vezels laten zien. Bij zidovudinemyopathie zijn er daarnaast afwijkende mitochondria, lichtmicroscopisch zichtbaar als zogenaamde ‘ragged red fibers’.4142

De behandeling bestaat bij een zidovudinemyopathie uit het staken van de medicatie. Soms kan de medicatie na het verdwijnen van de klachten in een lage dosering worden hervat. Als er sprake is van een HIV-polymyositis bestaat de behandeling in toediening van corticosteroïden.4142 Sommige auteurs twijfelen aan het bestaan van een zidovudinemyopathie.43

Polyneuropathieën

In het beloop van een HIV-infectie komen frequent polyneuropathieën voor (zie tabel 2).44 Diagnostiek en therapie verschillen niet wezenlijk van die bij niet met HIV samenhangende polyneuropathieën. Zo wordt het Guillain-Barré-syndroom bij een HIV-infectie behandeld met plasmaferese of intraveneus toegediende immunoglobulinen en de chronische inflammatoire demyeliniserende polyradiculoneuropathie met corticosteroïden of immunoglobulinen.44 De frequent optredende toxische neuropathie ten gevolge van dideoxynucleosiden (didanosine en zalcitabine) en de zeldzame CMV-polyradiculomyelitis zijn typisch voor de HIV-infectie. Polyneuropathie is een dosisbeperkende bijwerking van didanosine en zalcitabine;4546 bij de nu gangbare doseringen is het geen frequent probleem.47 Na het staken van de medicatie verminderen de klachten meestal; soms wordt hetzelfde middel in een lagere dosering wel goed verdragen, zodat de toediening kan worden hervat.

CMV-polyradiculomyelitis manifesteert zich met een progressieve verlamming van de benen, sfincterstoornissen en sensibele verschijnselen. Bij neurofysiologisch onderzoek zijn er tekenen van denervatie. De liquor toont een pleocytose van vooral polymorfkernige granulocyten en bij de helft van de patiënten een positieve kweek van CMV. Vroege behandeling met ganciclovir heeft bij een aantal patiënten tot verbetering geleid.48