Het syndroom van Sneddon: een zeldzame oorzaak van een herseninfarct op relatief jonge leeftijd

Inleiding

Herseninfarcten komen gewoonlijk voor bij patiënten ouder dan 60 jaar, soms echter treden zij op jongere leeftijd op. Meestal leidt dit tot uitgebreide aanvullende diagnostiek naar de, soms zeldzame, achterliggende oorzaak. Eén van die zeldzame oorzaken is het syndroom van Sneddon, dat wordt gekenmerkt door het vóórkomen van livedo reticularis (eigenlijk livedo racemosa, zie verder) in combinatie met herseninfarcten. Deze aandoening kan reeds bij het lichamelijk onderzoek worden vermoed, zodat aanvullende diagnostiek, waaronder ook onderzoeken met een zeker risico voor de patiënt zoals angiografie, beperkt kan blijven. Aan de hand van de volgende ziektegeschiedenissen beschrijven wij dit syndroom.

Ziektegeschiedenissen

Patiënt A, een in 1936 geboren man, werd begin 1988 gezien wegens anamnestisch tweemaal een periode van circa 12 h durende coördinatiestoornissen van de linker lichaamshelft, gepaard gaande met een dronkemansgang en dubbelzien. De voorgeschiedenis vermeldde hypertensie. Hij rookte ruim een pakje sigaretten per dag. Bij neurologisch onderzoek werd toen alleen een licht gestoorde hiel-knieproef links gevonden. De klinische diagnose ‘hersenstaminfarct’ werd gesteld en patiënt werd behandeld met carbasalaatcalcium 80 mg 1 dd oraal.

Later dat jaar werd patiënt opgenomen op de afdeling Neurologie omdat hij in de voorafgaande weken tweemaal voorbijgaand krachtverlies in de linker lichaamshelft had. Neurologisch onderzoek leverde geen nieuwe bevindingen op. Bloedonderzoek toonde een sterk verhoogde serum-cholesterolconcentratie van 9,4 mmoll (normaal

In de periode na ontslag was er geleidelijke verdere achteruitgang van patiënts gezondheidstoestand. Er traden spraakstoornissen op, zowel dysartrie als woordvindingsproblemen en patiënt klaagde over wisselend krachtverlies in beide armen en benen, optredend in periodes van uren tot dagen. Ook psychisch ging hij achteruit, met concentratiestoornissen, ongeinteresseerdheid en decorumverlies. In 1991 vielen voor het eerst vooral op de benen zeer uitgebreide, guirlande-vormige, bleek-blauwe huidafwijkingen op. Deze guirlande-achtige verkleuringen waren in mindere mate ook op de romp, de onderarmen en de handen aanwezig. Ze verdwenen niet bij opwarmen van de extremiteiten. Volgens patiënt bestonden deze huidafwijkingen al enkele jaren. De geconsulteerde dermatoloog stelde de diagnose ‘livedo racemosa’, met daarnaast pityriasis lichenoides chronica (figuur 1). Een huidbiopt uit het been, ter plaatse van de guirlande-achtige huidafwijkingen, toonde perivasculaire lymfocytaire infiltratie met gezwollen endotheel van de capillairen.

Patiënt werd opnieuw opgenomen op de afdeling Neurologie in 1992 wegens verdere verslechtering van de toestand. Hij was nu bradyfreen, had een ernstige dysartrie en er werden souffles over beide carotiden gehoord. Hij had een looppatroon met brede basis en gestoorde koorddansersgang en de hiel-knieproeven waren beiderzijds afwijkend. De snuitreflex (tuiten van de lippen bij aantikken van de M. orbicularis oris) en de palmomentale reflex waren positief. Bij aanvullend onderzoek waren antinucleaire factor (ANF), perinucleaire factor (PNF), de reumafactoren, lupus erythematodes (LE)-anticoagulans, anti-neutrofielencytoplasma-antistoffen (ANCA) en de anticardiolipine-antistoffen afwezig. Een A. temporalis-biopt was niet afwijkend. Liquoronderzoek toonde evenmin afwijkingen. Een kernspinresonantie-tomogram (MRI-scan) van het cerebrum toonde een lichte verwijding van de ventrikels en van de perifere liquorruimten. Verder waren op de T₂-gewogen opnamen meerdere gebieden van verhoogde signaalintensiteit zichtbaar, in het centrum semi-ovale beiderzijds, in de pons, in de pedunculus cerebellaris medius links en in de periventriculaire witte stof, passend bij lacunaire infarcten (figuur 2). Neuropsychologisch onderzoek gaf duidelijke aanwijzingen voor cognitieve stoornissen, met name in het korte-termijngeheugen en de visuoconstructieve functies. Het denken leek wisselend van tempo en was af en toe verward en incoherent. Daarbij was er een duidelijke concentratiezwakte. Er was een opvallende afwezigheid van ziekte-inzicht.

De klinische toestand verslechterde verder, vooral cognitief ging patiënt achteruit. Gezien de huidafwijkingen en de multipele herseninfarcten werd de diagnose ‘syndroom van Sneddon’ gesteld.

Patiënt B, een in 1939 geboren vrouw, had in 1973 elders een herseninfarct in de linker hemisfeer doorgemaakt, met als restverschijnsel een homonieme hemianopsie rechts. Destijds verrichte angiografie van de carotiden en van de intracraniële vaten zou geen afwijkingen hebben getoond. In 1978 werd zij opgenomen wegens amaurosis fugax van het rechter oog en hoofdpijn. Bij uitgebreid aanvullend onderzoek inclusief angiografie en liquoronderzoek werden toen geen afwijkingen gevonden.

In 1987 werd patiënte opnieuw opgenomen in verband met sinds jaren bestaande, links pariëtaal gelokaliseerde hoofdpijn, die toenam in intensiteit en gepaard ging met periodes van tintelingen in de rechter lichaamshelft gedurende enkele minuten. Daarbij klaagde zij over vergeetachtigheid en slaperigheid. Zij rookte 20 sigaretten per dag. Bij lichamelijk onderzoek werd een adipeuze vrouw gezien met guirlande-vormige paarse vlekken op de benen. De bloeddruk bedroeg 240140 mmHg. Bij neurologisch onderzoek werd een rechtszijdige homonieme hemianopsie gevonden, verder waren hersenzenuwen, motoriek, coördinatie en reflexen niet afwijkend. Het bloedonderzoek liet geen afwijkingen zien: luesreacties, ANF-, PNF- en ANCA-uitslagen waren negatief. Een CT-scan van de hersenen toonde een oud infarct links occipitaal, een symmetrisch wat verwijd ventrikelsysteem, en mogelijk ook enige corticale atrofie. In verband met de langdurig bestaande huidafwijkingen werd de dermatoloog geconsulteerd, die de diagnose ‘livedo racemosa’ stelde. Op grond van deze huidafwijking in combinatie met de herseninfarcten werd de diagnose ‘syndroom van Sneddon’ gesteld. Patiënte kreeg het advies het roken te staken, dat overigens niet werd opgevolgd. De geconsulteerde internist schreef, ter behandeling van de hypertensie, enalapril 10 mg 2 dd oraal en hydrochloorthiazide 25 mg 1 dd oraal voor.

Patiënte werd hierop poliklinisch gevolgd, waarbij zij in toenemende mate klaagde over vergeetachtigheid en zich regelmatig vergiste in de afspraakdatum. Ook vergat zij vaak haar medicatie te gebruiken. In 1992 werd zij poliklinisch gezien in verband met de nog steeds voortdurende hoofdpijnklachten en toename van de vergeetachtigheid. Een MRI-scan van het cerebrum toonde behalve het oude infarct links occipitaal, op de T₂-gewogen opnamen, meerdere hyperintense gebiedjes centraal in de pons en beiderzijds in het centrum semi-ovale, passend bij multipele ischemische haardjes. Sindsdien heeft zij zich opnieuw aan controle onttrokken. Om deze reden kon ook geen huidbiopt genomen worden.

Patiënt C, een 22-jarige vrouw, werd door ons gezien nadat zij 2 weken tevoren plotseling krachtverlies in haar rechter hand had gekregen. Dit ging gepaard met problemen met spreken, in de zin dat zij verkeerde en verbasterde woorden gebruikte bij een intact begrip. Inmiddels waren de klachten grotendeels verdwenen, hoewel de rechter hand nog wat onhandig was en zij zich af en toe nog versprak. Zij had nooit eerder iets dergelijks gehad, was niet bekend wegens migraine en de medische voorgeschiedenis was verder blanco. Als medicatie gebruikte patiënte alleen een oraal anticonceptivum. Zij rookte ruim 25 sigaretten per dag. Bij lichamelijk onderzoek werd een jonge vrouw gezien, die geen zieke indruk maakte, met normale pols en bloeddruk. Opvallend was de aanwezigheid van uitgebreide guirlande-vormige paarsblauwe verkleuringen op de benen, die ook bleven bestaan na verwarmen van de huid. Patiënte vertelde dit al langere tijd te hebben. Bij neurologisch onderzoek was er een lichte stoornis van de fijne motoriek van de rechter hand. Tevens bestond er een hypesthesie van de rechter handpalm. De voetzoolreflex was rechts indifferent, links normaal. Het laboratoriumonderzoek, inclusief uitgebreid stollingsonderzoek, luesreacties en bepaling van anticardiolipine-antilichamen, reumafactoren en ANCA, toonde geen afwijkingen. Ook het liquoronderzoek toonde geen afwijkingen. Een MRI-scan van de hersenen toonde enkele hyperintens begrensde gyri in het operculumgebied links, passend bij een recente infarcering. Elders in de hersenen werden geen afwijkingen gezien. De geconsulteerde cardioloog vond, ook bij trans-oesofageale echocardiografie, geen aanwijzing voor een cardiale emboliebron. Een duplex-scan van de carotiden toonde geen afwijkingen. In verband met de huidafwijkingen werd de dermatoloog geconsulteerd, die de diagnose ‘livedo racemosa’ stelde. Een biopt, genomen náást de livedo en met medeneming van de subcutis was niet afwijkend, met name waren er geen ontstekingsverschijnselen in en rond de bloedvaten. Patiënt werd uiteindelijk in goede toestand ontslagen met als diagnose ‘herseninfarct bij livedo racemosa, passend bij het syndroom van Sneddon’. Als medicatie kreeg zij 38 mg carbasalaatcalcium per dag voorgeschreven en haar werd geadviseerd te stoppen met roken.

Beschouwing

Nomenclatuur

De combinatie van gegeneraliseerde livedo reticularis met herseninfarcten werd voor het eerst als klinische entiteit onderkend door Sneddon in 1965,1 hoewel het klinische beeld reeds in 1907 werd beschreven door Ehrmann.2 In de literatuur is sindsdien een honderdtal patiënten met dit syndroom beschreven.3 Discussie bestaat er over de naamgeving van de huidafwijking, waarbij er geen eensgezindheid is in de Europese en Amerikaanse literatuur. De Amerikaan Sneddon bedoelde met livedo reticularis een roodpaarse netvormige verkleuring op voornamelijk romp en extremiteiten, die óók blijft bestaan bij opwarmen van de huid. In principe is deze aandoening structureel bepaald, dat wil zeggen dat ze wordt veroorzaakt door structurele veranderingen in de vaatwand. In de Europese literatuur wordt dit livedo racemosa genoemd. Met livedo reticularis wordt in de Europese literatuur een paarse netvormige verkleuring bedoeld, die wèl verdwijnt bij verwarmen van de huid. Deze aandoening is functioneel bepaald, door vasomotore invloeden. Ze komt vooral bij kinderen en jonge volwassenen voor en wordt in de Amerikaanse literatuur ‘cutis marmorata’ genoemd. Wij zullen verder de Europese nomenclatuur aanhouden.34

Kliniek

Gegeneraliseerde livedo racemosa is een huidafwijking die verband kan houden met polyarteriitis nodosa, lupus erythematodes disseminatus, reumatoïde artritis, medicijngebruik, trombotische trombocytopenische purpura, polycythemie, diffuse intravasale stolling en cerebrovasculaire accidenten.3 De huidafwijking pityriasis lichenoides chronica (parapsoriasis), zoals gezien werd bij patiënt A, heeft geen relatie met livedo racemosa en moet worden beschouwd als een toevallige bijkomstigheid. In een later stadium was deze huidafwijking bij patiënt A verdwenen terwijl de livedo racemosa nog aanwezig was.

Circa 75 van de patiënten met gegeneraliseerde livedo racemosa zou neurologische symptomen hebben, in de vorm van ischemische cerebrale stoornissen.5 De prevalentie van deze combinatie, die het syndroom van Sneddon wordt genoemd, wordt geschat op 1,25-1,87 per 100.000.4 In een groep van 3006 patiënten met een herseninfarct bleek 0,16 dit syndroom te hebben,6 hetgeen goed overeenkomt met de geschatte prevalentie. De man-vrouwverhouding zou ongeveer 1:2 bedragen.3 In een aantal gevallen bestaat de indruk dat het syndroom autosomaal dominant kan overerven, met incomplete penetrantie.6

Er is een grote variatie in de leeftijd waarop de neurologische verschijnselen beginnen, gemiddeld echter bij 41 jaar. Vaak zouden de huidsymptomen enkele jaren voorafgaan aan het ontstaan van de neurologische symptomen.34 In het acute stadium van de neurologische symptomen is er vaak een toename van de ernst van de livedo racemosa.3 De ischemische afwijkingen bestaan uit infarceringen, meestal in het stroomgebied van de A. cerebri media, maar ook in andere stroomgebieden.7 Frequent betreft het relatief kleine infarcten, ‘transient ischaemic attacks’ (TIA's), amaurosis fugax (patiënt B) of zogenaamde ‘transient global amnesia’.24 De eindtoestand is afhankelijk van het aantal doorgemaakte ischemische episodes; globaal is er op den duur een steeds verdere achteruitgang, het tempo daarvan kan echter zeer wisselend zijn. Regelmatig worden cognitieve achteruitgang of epileptische insulten gezien. In een onlangs beschreven patiëntengroep gingen duizeligheid en vooral hoofdpijn vaak vooraf aan de neurologische uitvalsverschijnselen.6 Andere symptomen zijn chorea en emotionele labiliteit.68 Verder worden bij het syndroom van Sneddon ook renale, retinale en cardiale afwijkingen beschreven.4 De betrokkenheid van deze andere organen vindt waarschijnlijk plaats op basis van hetzelfde pathologische proces dat zich ook afspeelt in de huid- en cerebrale bloedvaten.2

Differentiële diagnostiek

Differentiaal-diagnostisch komt een aantal ziektebeelden in aanmerking. De ziekte van Divry-Bogaert6 (cutis marmorata met leptomeningeale angiomatose, multifocale herseninfarcten en pariëtale verdikking van de leptomeningeale vaten met trombose en rekanalisatie) wordt wel als een infantieljuveniele vorm van het syndroom van Sneddon gezien.4 Het solitair vóórkomen van gegeneraliseerde livedo racemosa is waarschijnlijk geen op zichzelf staande entiteit, maar mogelijk een zeer vroeg stadium van het syndroom van Sneddon.7 Verder bestaat er een geïsoleerde cerebrale angiitis met ontsteking van de kleine en middelgrote cerebrale arteriën, zonder verschijnselen van systemische vasculitis. Deze kan samenhangen met de ziekte van Hodgkin en met herpes zoster-infectie.3 Ook is een cerebrale thrombangiitis obliterans met livedo racemosa beschreven.6 Als laatste moet worden gedacht aan het ‘posttraumatische vasomotore syndroom’ (van Herman, Herman en Gluszcz) dat bestaat uit livedo racemosa, (extra)piramidale stoornissen, spraakstoornissen en progressieve dementie na een trauma capitis.3

Aanvullende diagnostiek,45 bestaat uit CT-scanning, waarbij focale hypodensiteiten (passend bij infarcten) en, frequent ook, centrale en corticale atrofie worden gezien, of uit MRI-onderzoek dat sensitiever is voor ischemische veranderingen.2 De CT- en MRI-bevindingen zijn echter niet specifiek en ook niet nodig voor de diagnose ‘syndroom van Sneddon’. Cerebrale angiografie (zowel Seldinger- als MRI-angiografie) kan segmentale vernauwingen en verwijdingen van de cerebrale vaten tonen, met obstructie vooral distaal in de vaatboom. Angiogrammen kunnen echter ook normaal zijn.

Een huidbiopt uit de livedo kan aspecifieke ontstekingsverschijnselen tonen: endothelitis met perivasculaire lymfocytaire infiltratie en hypertrofie van de arteriewand.4 Het is gebleken dat een biopt naast de livedo waarbij ook de subcutis wordt meegenomen een specifieker en zelfs pathognomonisch10 beeld kan tonen: proliferatie van gladde spiercellen door de verbroken lamina elastica interna van de arteriolen met als gevolg vernauwing van het lumen. Het blijkt dat de kans op het vinden van pathologisch-anatomische afwijkingen toeneemt naarmate de ziekte vordert in de tijd.7 Het huidbiopt kan ook negatief zijn, de diagnose moet dan worden gesteld op grond van het klinische beeld. Bij onze patiënten A en C werden respectievelijk niet-specifieke en geen afwijkingen gevonden. Dit pleit echter niet tegen de diagnose; wellicht heeft dit te maken met het stadium van de ziekte of de plaats van het biopt. Gezien het duidelijke klinische beeld was herhaling van het biopt op dat moment niet geïndiceerd.

Etiologie

De oorzaak van het syndroom van Sneddon is nog niet volledig opgehelderd. Er lijkt een verband te bestaan met hypertensie,8 roken en het gebruik van orale anticonceptiva,2 maar dit geldt voor (cerebro)vasculaire aandoeningen in het algemeen.4 Bruyn geeft als mogelijke verklaring het bestaan van een specifieke factor die in combinatie met bepaalde pathogene invloeden (zoals hypertensie, nicotine en hormonale factoren) leidt tot een non-inflammatoire (myo)proliferatieve tromboocclusieve arteriolopathie van weefsels die afkomstig zijn van het ectoderm (zoals huid- en hersenweefsel).4 Sneddon zelf dacht eerder aan een endarteriitis obliterans, zoals bij de ziekte van Takayasu.1 Het is gebleken dat patiënten met het syndroom van Sneddon vaak, naast de beschreven symptomen, andere verschijnselen hebben die passen bij het zogenaamde antifosfolipidensyndroom,8-12 maar die niet noodzakelijkerwijs vóórkomen bij het syndroom van Sneddon in engere zin. Hierbij doet zich de vraag voor in hoeverre antifosfolipide-antilichamen (APL) betrokken zijn bij de pathogenese. Uit één onderzoek bleek dat bij circa 35 van de patiënten met het syndroom van Sneddon anticardiolipine-antilichamen (ACA, één van de APL) konden worden aangetoond.8 In een andere onderzoek werd geen verschil gevonden in symptomenbeeld tussen de groep mèt en zonder ACA, maar de symptomen waren wel ernstiger en de prognose was slechter bij patiënten met positieve ACA.11 Bij een groep patiënten met een typisch afwijkend huidbiopt werden daarentegen géén APL aangetroffen.7 Al met al is de rol van deze antilichamen bij dit syndroom nog onduidelijk.

Conclusie

Het syndroom van Sneddon is een zeldzame oorzaak van herseninfarcten op jonge leeftijd. De diagnose wordt gesteld op basis van het vóórkomen van herseninfarcten in combinatie met livedo racemosa. De diagnose kan worden bevestigd door huidbiopsie, maar een negatief biopt sluit de diagnose niet uit. In dat geval kan herhaling van het huidbiopt, op een andere plaats en naast de livedo, worden overwogen. Hoewel er geen andere therapeutische mogelijkheden zijn dan voor herseninfarcten in het algemeen, is herkenning van het syndroom van Sneddon belangrijk, al is het maar om de patiënt te behoeden voor onnodig aanvullend onderzoek.