Geactiveerd proteïne C, stolling, ontsteking en de behandeling van ernstige sepsis

Amersfoort, april 2001,

De hoge sterfte bij sepsis en septische shock wordt verklaard door een gegeneraliseerde ontstekingsreactie met activatie van onder meer het cytokinenetwerk en de stollingscascade. Endotheelschade, intravasale stolling, weefselhypoxie en orgaanfalen zijn het gevolg. Vele pogingen bij septische patiënten de ontstekingsreactie te remmen en zo de overleving te verbeteren faalden. In dit licht lijken de recente resultaten van de behandeling met geactiveerd proteïne C een doorbraak. Dit eiwit heeft zowel een remmend effect op de stolling als anti-inflammatoire eigenschappen. In een grootschalig, gerandomiseerd en dubbelblind uitgevoerd onderzoek werd met geactiveerd proteïne C bij patiënten met sepsis een reductie in sterfte van 6,1% verkregen.1 Naast deze daling in sterfte draagt het onderzoek ook bij aan onze kennis over de interactie tussen ontsteking en stolling.

Zoals vaker roepen nieuwe bevindingen ook nieuwe vragen op. Enkele van deze vragen zijn reeds verwoord in het heldere commentaar van Van Deventer en Pajkrt (2001:613-6). Meer dan deze auteurs waren wij echter verbaasd over het ontbreken van verschil in sterfte tussen patiënten met en zonder proteïne-C-deficiëntie. Bij een groot deel van de onderzochte patiënten was door de sepsis de plasmaconcentratie proteïne C verlaagd. Het is bekend dat een lage proteïne-C-waarde samenhangt met een slechte afloop. In tegenstelling tot wat wij verwachtten, werd in deze patiëntengroep echter geen hogere overlevingswinst geboekt. Merkwaardigerwijs leek het gunstige effect van geactiveerd proteïne C bij de patiënten zonder deficiëntie zelfs duidelijker. Een en ander is moeilijk te rijmen met het veronderstelde werkingsmechanisme. Verder onderzoek is dan ook aangewezen.

Van praktischer aard zijn de volgende vragen. Welke patiënten komen voor de behandeling met geactiveerd proteïne C in aanmerking en hoe is de kosten-batenverhouding? Het ligt voor de hand de therapie in eerste instantie te reserveren voor die patiënten van wie de kenmerken overeenkomen met de in het onderzoek gebruikte inclusiecriteria. Immers, alleen bij deze patiëntencategorie werd een gunstig effect aangetoond. Dit betekent dat bijvoorbeeld patiënten jonger dan 18 jaar en degenen met een hemorragische diathese of recente trombo-embolie vooralsnog worden uitgesloten van behandeling. Hetzelfde geldt voor de direct postoperatieve periode (< 12 uur). Ook voor sepsis met ernstige intravasale stolling (trombocytenaantal < 30 × 109/l) is de therapie niet gevalideerd en gezien de bloedingsrisico's mogelijk zelfs riskant.

De ontwikkelingskosten van het recombinant geactiveerd proteïne C en de thans reeds indrukwekkende promotionele activiteiten van de fabrikant zullen zich ongetwijfeld vertalen in een hoge kostprijs. Ook in dit opzicht is een goede indicatiestelling belangrijk. Zelf neigen wij ertoe het preparaat niet toe te passen bij patiënten met bijvoorbeeld een lage ziektescore (‘Acute physiology and chronic health evaluation’; APACHE II) of urosepsis. Met de huidige behandelingsmogelijkheden worden bij deze groep immers goede resultaten behaald. Om nu te voorkomen dat per ziekenhuis een ander beleid wordt gevoerd, is het van groot belang dat voor de introductie van het preparaat landelijke richtlijnen worden ontwikkeld voor de toepassing ervan. Het is raadzaam dat intensivisten samen met de Werkgroep Immunotherapie Nederland hier het voortouw nemen.

Ede, mei 2001,

Graag willen wij reageren op de voortreffelijke en snelle bijdrage van de collegae Van Deventer en Pajkrt (2001:613-6) over de opmerkelijke resultaten van het PROWESS-onderzoek1 die op 8 maart 2001 in New England Journal of Medicine werden gepubliceerd. In dit multicentrische placebogecontroleerde dubbelblinde onderzoek werden 1690 intensive-carepatiënten met een ernstige sepsis geïncludeerd. Het onderzoek toonde overtuigend aan dat de infusie van recombinant humaan geactiveerd proteïne C (rhAPC), 24 μg/kg/h, gedurende 96 h, het sterfterisico na 28 dagen met 19,4&percnt; verminderde, van 30,8&percnt; naar 24,7&percnt;. Vertaald naar de klinische praktijk betekent dit dat wanneer 16 patiënten met ernstige sepsis behandeld worden met rhAPC één extra leven wordt gered. De bijwerkingen, zoals bloedingcomplicaties, waren gering en hingen in vrijwel alle gevallen samen met invasieve ingrepen. De morbiditeitkenmerken (duur van beademing, verblijfsduur op de intensive-careafdeling, duur van de totale verpleging in het ziekenhuis) van de - grotere - groep overlevenden die behandeld waren met rhAPC waren vergelijkbaar met die van de overlevenden in de placebogroep. Concreet betekent dit dat behandeling met rhAPC resulteert in meer patiënten die de ernstige sepsis overleven zonder dat zij meer intensive-care- of ziekenhuisligdagen nodig hebben voor het herstel. Verondersteld mag worden dat indien dit middel geregistreerd wordt voor klinische toepassing, dit belangrijke implicaties zal hebben voor de klinische praktijk op de intensive-careafdelingen. Daarom heeft de Nederlandse Vereniging voor Intensive Care (NVIC) een commissie in het leven geroepen met de opdracht een richtlijn voor te bereiden voor het gebruik van rhAPC op de Nederlandse intensive-careafdelingen. Ofschoon het natuurlijk in eerste instantie voor de hand lijkt te liggen de inclusiecriteria van het genoemde onderzoek te vertalen naar de indicatie voor toepassing, lijkt bijvoorbeeld gezien de samenstelling van de onderzoekspopulatie (met 54&percnt; de long als infectiefocus en 10&percnt; urosepsis) een nader oordeel gewenst, gezien de patiëntensamenstelling op de Nederlandse intensive-careafdelingen. Na de voorbereidende werkzaamheden zal de richtlijn via de commissie Protocollen- en Richtlijnontwikkeling van de NVIC op de gebruikelijke wijze worden vastgesteld.2 De commissie Richtlijnontwikkeling rhAPC is desgewenst beschikbaar voor adviezen aan overheden en zorgverzekeraars. Momenteel zal in Nederland meer ervaring opgedaan worden met de behandeling van ernstige sepsispatiënten met rhAPC. Twaalf intensive-careafdelingen in Nederland zijn inmiddels betrokken bij een niet-geblindeerd onderzoek, dat meer gegevens over potentiële bijwerkingen van rhAPC bij ernstige sepsispatiënten in de klinische praktijk zal genereren.

Rotterdam, juli 2001,

In de dubbelblinde ‘Recombinant human protein C worldwide evaluation in severe sepsis’(PROWESS)-trial bleek de sterfte bij de met geactiveerd proteïne C behandelde sepsispatiënten statistisch significant lager dan in de placebogroep.1 Al voor verschijning van de oorspronkelijke studie kondigde de pers een opzienbarende nieuwe therapie voor ernstige sepsis aan. Sinds de publicatie verschijnen er enthousiaste commentaren,2 in dit tijdschrift van de hand van Van Deventer en Pajkrt (2001:613-6), met ingezonden brieven van Bartelink en Van Deuren en van Van Zanten et al. (2001:1178-9). In deze reacties worden de conclusies van de oorspronkelijke studie zonder meer overgenomen.

Het artikel bevat echter enkele omissies. De belangrijkste is het onvermeld laten van de verschillen tussen de placebo- en de behandelingsgroep. Goede randomisatie waarborgt een eerlijke verdeling van patiënten in beide trialarmen. In de PROWESS-studie is de placebogroep echter duidelijk in het nadeel. Zo komen 8 van de 9 preëxistente aandoeningen meer in de placebo- dan in de behandelingsgroep voor, onder andere decompensatio cordis (p = 0,038), COPD (p = 0,065) en kanker (p = 0,062). Ook waren in de placebogroep vaker mechanische beademing (p = 0,039) en toediening van vasopressoren nodig (p = 0,066). De a-prioristerftekans lijkt dus groter in de placebo- dan in de behandelingsgroep.

Een betere overleving zou men vooral tijdens of kort na de 4 dagen durende toediening van geactiveerd proteïne C verwachten. Het verschil in totale sterfte (‘all cause mortality’) wordt echter pas na weken statistisch significant. Het is niet denkbeeldig dat het frequenter vóórkomen van onder andere decompensatio cordis en kanker in de placebogroep voor oversterfte heeft gezorgd. Opvallend is ook het in de placebogroep vaker ontbreken van stollings- en ontstekingsparameters. Hiervan is de betekenis niet direct duidelijk, maar als bijvoorbeeld placebo- vaker dan medicamenttoewijzing plaatsvond op hectische momenten of in de avonduren, kan dit wijzen op een ongunstiger uitgangspositie van de placebogroep. Er is, kortom, reden te twijfelen aan de gerapporteerde mate van bescherming door geactiveerd proteïne C. Dit is verontrustend omdat in kosteneffectiviteitanalysen een enkele procenten geringere risicoreductie het verschil kan uitmaken tussen acceptatie of afwijzing van geactiveerd proteïne C voor de standaardbehandeling.

Eerdere veelbelovende middelen bij sepsis zijn in vervolgstudies steeds minder gunstig gebleken dan aanvankelijke resultaten suggereerden. Het probleem met geactiveerd proteïne C is dat wij het moeten doen met de huidige cijfers; er zal geen nieuwe trial plaatsvinden. Van de 11 auteurs van het oorspronkelijke artikel zijn er 8 betrokken bij de producent van het middel, Eli Lilly; 2 zijn aandeelhouder. De publicatie zal de firma ongetwijfeld enorme revenuen bezorgen. Het is jammer dat bij dergelijke studies de complete uitkomstdata niet vrij beschikbaar zijn. Wellicht zou heranalyse door onpartijdige onderzoekers tot een genuanceerder inzicht leiden in de werkelijke waarde van geactiveerd proteïne C voor de behandeling van ernstige sepsis.