Een nationaal prospectief trialregister voor gerandomiseerde en gecontroleerde trials; ethisch en praktisch noodzakelijk

Zie ook het artikel op bl. 1870.

Medio 2003 verscheen in de JAMA een vurig pleidooi voor het prospectief registreren van gerandomiseerde controleerde trials.1 De reden was volgens de auteurs onder meer de mogelijkheid om selectieve publicatie van onderzoeksresultaten te identificeren en deze te reduceren, hetgeen niet kan worden bewerkstelligd met databases welke gericht zijn op inventarisatie van alleen gepubliceerd onderzoek, zoals de Cochrane central register of controlled trials, Medline en Embase. Onderrapportage van onderzoeksresultaten en het selectieve beeld dat daardoor in de literatuur ontstaat, worden om diverse redenen zelfs onethisch genoemd.2 3

Ook in Nederland zijn initiatieven ondernomen tot het oprichten van een dergelijk prospectief trialregister. In 2000 is op instigatie van Medische Wetenschappen van de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (MW-NWO), tegenwoordig opgegaan in ZonMw, en het Dutch Cochrane Centre een landelijke werkgroep opgericht met het doel een nationaal prospectief trialregister op te zetten. Aan de werkgroep nemen vertegenwoordigers van diverse belanghebbende partijen deel zoals ZonMw, de Nederlandse Vereniging van de Research-georiënteerde Farmaceutische Industrie (NEFARMA), de Vereniging van Academische Ziekenhuizen (VAZ), de Gezondheidsraad (GR), de Raad voor Gezondheidszorgonderzoek (RGO), het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) en het College voor zorgverzekeringen (CVZ). De Centrale Commissie voor Mensgebonden Onderzoek (CCMO) vervult de rol van adviseur.

Onlangs werd door ZonMw een startsubsidie toegekend voor de oprichting van een Nederlands trialregister (NTR). In dit artikel bespreken wij eerst het nut en de noodzaak van een prospectief trialregister. Daarna besteden wij aandacht aan reeds operationele internationale trialregisters en het toekennen van een uniek identificatienummer aan trials. Vervolgens worden de plannen voor realisatie van het register in Nederland besproken en tot slot geven wij voor onderzoekers aan hoe zij aan dit nieuwe initiatief tot registratie van trials kunnen bijdragen.

de behoefte aan een nationaal prospectief trialregister

Publicatiebias

De belangrijkste drijfveer voor het prospectief registreren van RCT's is het kunnen identificeren en reduceren van publicatiebias.4 RCT's representeren het meest valide type onderzoek voor het bepalen van de werkzaamheid van interventies in de gezondheidszorg. Indien zorgvuldig ontworpen en uitgevoerd, wordt een onvertekende (‘unbiased’) schatting van de werkzaamheid verkregen.

Voor het verkrijgen van een volledig en geactualiseerd overzicht van de stand van zaken voor de werkzaamheid van een bepaalde interventie worden, onder meer door de Cochrane Collaboration, systematische reviews van RCT's gemaakt.1 Een systematische review wordt momenteel door de medisch-wetenschappelijke gemeenschap als hoogste niveau van bewijs beschouwd.5-8 Een systematische review levert echter alleen een valide overzicht op als alle uitgevoerde RCT's daadwerkelijk in de review opgenomen zijn. Uit onderzoek is echter gebleken dat met name kleine RCT's waarin geen of zelfs een nadelig effect van een nieuwe interventie gevonden wordt een relatief grote kans hebben om ongepubliceerd te blijven.9 Selectieve publicatie van de resterende ‘positieve’ RCT's is het gevolg van dit mechanisme en wordt ook wel publicatiebias genoemd. In geval van publicatiebias wordt in een systematisch overzicht van RCT's de schatting van het effect van een interventie vertekend ten gunste van de interventie. Een subtiele variant van de publicatiebias is de presentatiebias: de onderzoekers presenteren uit hun onderzoek alleen de resultaten die significant positieve resultaten laten zien.10

Overschatting van het effect van een interventie is ongewenst: artsen gaan de betreffende interventie beschouwen als standaardbehandeling, waardoor patiënten worden blootgesteld aan interventies die wellicht niet (of minder) werkzaam zijn, zorgverzekeraars vergoeden ten onrechte niet-werkzame interventies en richtlijnontwikkelaars baseren hun aanbevelingen op vertekende informatie.

De beste manier om publicatiebias te identificeren en de nadelige effecten hiervan te reduceren, is het registreren van RCT's vanaf hun startdatum in een prospectief voor iedereen toegankelijk trialregister.11 Doordat iedere RCT in de tijd gevolgd kan worden, geeft een dergelijk trialregister inzicht in het aantal niet-gepubliceerde trials (ten opzichte van het aantal gepubliceerde) en in de eventuele oorzaken van en redenen voor het uitblijven van publicatie of het vroegtijdig afbreken van het onderzoek. Bovendien kunnen resultaten worden opgevraagd bij de onderzoekers. Een systematische samenvatting van al het gepubliceerde onderzoek levert met kennisgeving van deze niet-gepubliceerde resultaten meer valide informatie.

Naast een trialregister is de publicatie van onderzoeksprotocollen, zoals reeds wordt gedaan door o.a. The Lancet en Biomed Central, een oplossing.12 13

Voorkómen van dubbel werk en financiering ervan

Een andere belangrijke reden voor het oprichten van een prospectief trialregister is het voorkómen van dubbel werk en financiering van doublures. Behalve aan het identificeren en het reduceren van publicatiebias draagt een prospectief trialregister eveneens bij aan doelmatige besteding van onderzoeksgelden door het geven van inzicht in het beschikbare onderzoek. Dit inzicht is vooral van belang voor nationale instanties zoals ZonMw, de fondswervende instellingen, de overheid en de industrie, en internationale instanties die RCT's subsidiëren. Onnodige herhaling van onderzoek kan immers voorkomen worden als bekend is dat elders vergelijkbaar onderzoek wordt uitgevoerd, waardoor de beperkt beschikbare financiële middelen aan andere initiatieven besteed kunnen worden. Een aantal subsidiegevers waaronder ZonMw heeft in de subsidievoorwaarden reeds de verplichting ingevoerd dat onderzoeken bij aanvang aangemeld worden bij een trialregister. Als het toch nodig wordt geacht een lopend onderzoek te repliceren, kan de onderzoekers geadviseerd worden hun protocol af te stemmen op dat van het reeds lopende onderzoek. Op deze wijze leert men van de ervaringen van anderen, wat werkbesparing oplevert, en kunnen meetinstrumenten en selectiecriteria worden afgestemd, hetgeen een latere systematische samenvatting van de resultaten vereenvoudigt.

bestaande trialregisters en het metaregister mrct

Momenteel zijn enkele prospectieve, openbaar toegankelijke, gebundelde trialregisters operationeel. In Nederland kan bijvoorbeeld op de websites van subsidiegevers zoals ZonMw (www.zonmw.nl) of de Nederlandse Hartstichting (www.hartstichting.nl) worden nagegaan welke projecten zijn gehonoreerd. Nadeel hiervan is dat voor onderzoekers, subsidiegevers, beleidsmakers en patiënten een overzicht ontbreekt. In het buitenland is dat onder maatschappelijke druk reeds anders.

Current Controlled Trials Ltd

Druk vanuit patiëntengroeperingen heeft in 1997 in de VS geleid tot de bij wetgeving verplichte oprichting van een ‘clinical trials databank’, een openbaar toegankelijk trialregister voor onderzoek naar levensbedreigende aandoeningen (www.clinicaltrials.gov). In het VK is in 1998 door Current Controlled Trials Ltd. (CCT) het ‘Metaregister of controlled trials’ (mRCT) opgezet. Dit voor iedereen gratis toegankelijke metaregister omvat op dit moment 27 oorspronkelijke databases die op eenvoudige wijze gezamenlijk doorzocht kunnen worden via het internet (www.controlled-trials.com). In dit systeem worden gegevens aangeleverd vanuit aparte registers, die onder inhoudelijke verantwoordelijkheid staan van de betrokken organisaties. In Nederland en op het vasteland van Europa zijn dergelijke registers nog niet aanwezig.

CCT heeft op Europese schaal het initiatief genomen om de oprichting en de onderlinge afstemming van nationale prospectieve trialregisters te bevorderen teneinde deze via het metaregister toegankelijk te kunnen maken.14 Dit initiatief wordt krachtig ondersteund door de European Science Foundation (ESF), een organisatie die ontwikkeling van Europees onderzoek onder andere bevordert door Europese politieke initiatieven te indiceren of te implementeren.15 16 Het Dutch Cochrane Centre, dat al langer werkte aan de oprichting van een trialregister, heeft zich bij dit initiatief aangesloten.

uniek trialidentificatienummer (isrctn)

CCT heeft een identificatiesysteem ingevoerd voor RCT's waarmee aan iedere RCT een uniek ‘international standard randomised controlled trial number’ (ISRCTN) wordt toegekend.17 Aan de hand van dit nummer, te vergelijken met een ISB-nummer van boeken, kunnen de verschillende publicaties over dezelfde trial – een andere bedreiging van het beeld van de effectiviteit van interventies – eenvoudig getraceerd worden. Daarnaast kan worden nagegaan of een initieel geregistreerde trial is afgebroken en indien dat zo was waarom dat gebeurd is, bijvoorbeeld wegens uitblijvend effect of ongewenste bijwerkingen. Belangrijke medisch-wetenschappelijke tijdschriften, waaronder The Lancet en dit tijdschrift, hebben besloten om alleen RCT's voor publicatie te accepteren als deze officieel geregistreerd zijn bij een prospectief trialregister (www.icmje.org).13 18

uitdagingen bij het oprichten van een trialregister

De grootste barrières bij het oprichten en het uitvoeren van een prospectief trialregister worden gevormd door terughoudendheid bij de farmaceutische industrie, lastige bewerkstelliging van verplichte prospectieve registratie van RCT's en gebrek aan financiële middelen. De bereidheid tot openbaarmaking van lopend onderzoek is, zoals bekend uit andere landen, met name vanuit de hoek van de farmaceutische industrie zeer laag.19 Deze weerstand bestaat tevens in Nederland, zoals blijkt uit een inventarisatie uitgevoerd door de CCMO (tabel 1). Het ligt voor de hand dat in de Nederlandse situatie onbekend ook onbemind maakt.

Onderzoeksfase

Daarnaast is het misschien onduidelijk welk soort onderzoek in het trialregister wordt opgenomen. Trialregisters zijn alleen geïnteresseerd in onderzoek waarin effecten van interventies met elkaar worden vergeleken, het zogenoemde fase-III-onderzoek, hetgeen zich vaak al meer in de openbaarheid afspeelt. Het is niet de bedoeling dat onderzoek in de vroege fase van een nieuw geneesmiddel (fase I en fase II) in het register wordt opgenomen. Fase III van het onderzoek is echter commercieel het gevoeligst; daarom is het begrijpelijk dat farmaceutische bedrijven niet snel bereid zijn hierover informatie te geven.

Registratie als voorwaarde voor publicatie en financiering

Opname van alle lopende RCT's in trialregisters kan alleen bereikt worden wanneer registratie bij wetgeving verplicht wordt gesteld. Een waardevol alternatief is dat redacteuren van medisch-wetenschappelijke tijdschriften en subsidiegevers prospectieve registratie als voorwaarde stellen voor publicatie en subsidieverstrekking.

Het onderhouden van het register

Een ander probleem is dat het oprichten en het onderhouden van een trialregister zeer kostbaar zijn; veel actoren hebben er belang bij, maar wie betaalt? De industrie en de overheid hebben de meeste verantwoordelijkheid, want zij subsidiëren de meeste trials.

het nederlands trialregister

In Nederland is er een uitstekende uitgangssituatie voor de start van een prospectief trialregister dat na verkregen toestemming van de indieners gebruik kan maken van de unieke en landelijk dekkende CCMO-registratie. Door het toekennen van de startsubsidie kan het NTR (www.nederlandstrialregister.nl) binnenkort daadwerkelijk van start gaan. Om aan te kunnen sluiten bij het internationale metaregister mRCT zal de Nederlandse registratie tenminste de minimumdataset moeten bevatten zoals die is opgesomd in tabel 2.

Het is voor het register van belang dat zoveel mogelijk subsidiegevers verplichting tot registratie van het betreffende onderzoek in hun subsidievoorwaarden opnemen. Daarnaast hopen wij dat farmaceutische bedrijven in navolging van hetgeen reeds in het VK en de VS gebeurt, hun, in onze ogen summiere en uit commercieel oogpunt weinig risicodragende, gegevens ook ter beschikking stellen. GlaxoSmithKline en Schering Health Care Ltd. hebben op internationaal niveau het initiatief genomen om hun lopende trials aan te melden bij het internationale metaregister van CCT.20 21

Patiëntenbelangengroepen kunnen, zoals in de VS gebeurd is, een belangrijke positieve druk uitoefenen om het register zo dekkend mogelijk te krijgen. Onderzoekers en ook farmaceutische bedrijven moeten niet vergeten dat een belangrijke reden waarom patiënten toestemmen in deelname aan een trial de wens is om de wetenschap te dienen, niet de industrie of de clinicus. Bovendien wordt herhaling van onderzoek voorkómen, zodat patiënten niet nodeloos worden blootgesteld aan trials.22 Het eigenlijke doel, alle lopende RCT's in het trialregister, kan op termijn waarschijnlijk alleen bereikt worden wanneer overheid, subsidiegevers, onderzoeksinstituten, medisch-ethische toetsingscommissies en redacteuren registratie verplicht stellen.

Voorlopig zal het NTR voor de verdere uitbouw en continuering financiële steun van meerdere belanghebbenden moeten krijgen. Hierbij wordt vooral gedacht aan de reeds bekende subsidiegevers, die direct financieel belang kunnen hebben bij een goed, geactualiseerd inzicht in wat momenteel in Nederland, via het NTR, en internationaal, via het metaregister, aan onderzoek loopt. Met een bijdrage van de belangrijkste subsidiegevers met een omvang van een fractie van het budget van een gemiddelde trial kan zo een belangrijk instrument voor doelmatig en ethisch gezondheidszorgonderzoek in stand worden gehouden.

hoe trials aan te melden bij het nederlands trialregister

Prospectieve registratie kan via het zogenaamde algemeen formulier voor beoordeling en registratie (ABR-formulier) van de CCMO; hierop wordt expliciet om toestemming gevraagd voor openbaarmaking van protocolgegevens op een website. Het protocol zal worden geregistreerd in het NTR wanneer de onderzoeker aangeeft geen bezwaar te hebben tegen het vrijgeven van een minimale dataset van onderzoekgegevens. Reeds lopende onderzoeken kunnen retrospectief worden aangemeld via de website (www.nederlandstrialregister.nl). Het NTR zal tevens als actieve database worden opgenomen in het genoemde metaregister van CCT (www.controlled-trials.com), zodat de onderzoeken bij een groter en internationaal publiek bekend zullen kunnen worden. Bovendien verzorgt het NTR aanmelding bij het ISRCTN-register. De kosten die gepaard gaan met aanmelding bij het metaregister en het ISRCTN-register zullen in de opstartfase zo mogelijk worden gedragen door het NTR. In de toekomst zullen de hiervoor benodigde relatief bescheiden bedragen in de begroting van subsidieaanvragen voor RCT's moeten worden opgenomen.

conclusie

Een openbaar toegankelijk prospectief trialregister is niet alleen voor onderzoekers en patiënten, maar ook voor subsidiegevers en redacteuren van medisch-wetenschappelijke tijdschriften een absolute noodzaak. Het is de enige manier om wetenschappelijke effectiviteit en doelmatigheid m.b.t. interventies te vrijwaren van publicatie- en presentatiebias en het maakt efficiëntere besteding van schaarse financiële middelen mogelijk.

Aan dit artikel werd bijgedragen door dr.E.P.Beem, ZonMw, en de leden en de adviseurs van de werkgroep: ir.T.A.van Barneveld, prof.dr.L.M.Bouter, dr.H.van Bronswijk, dr.G.J. Engel, prof.dr.C.J.Kalkman, dr.M.Kenter, dr.M.van Leeuwen, dr.M.A.Pols, drs.W.Reijmerink en dr.R.van der Sande.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: ZonMw (projectnummer 909-17-001).