Drie vrouwen met auto-immune hepatitis: het klinisch belang van tijdige diagnose en van remissie

Dames en Heren,

Auto-immune hepatitis (AIH) is een chronische progressieve leverontsteking waarvan tijdige onderkenning essentieel is omdat behandeling de morbiditeit en de mortaliteit aanmerkelijk kan verminderen.1 AIH leidt onbehandeld veelal tot cirrose en leverfalen en is verantwoordelijk voor 2,6 van de levertransplantaties.2 De ontwikkeling van een hepatocellulair carcinoom is zeldzaam en kan ontstaan bij levercirrose. De prevalentie van AIH is het hoogst bij blanke Europese vrouwen van jonge en middelbare leeftijd; de incidentie van AIH bedraagt 1,9 per 100.000 onder blanke Noord-Europeanen.2 AIH wordt gekenmerkt door hypergammaglobulinemie, circulerende auto-antistoffen en ‘interface’-hepatitis, bij afwezigheid van andere leverziekten (tabel 1).1

Aan de hand van de ziektegeschiedenissen van 3 patiënten bespreken wij in dit artikel klinische verschijnselen, diagnostiek en verschillende behandelingsmogelijkheden van patiënten met AIH.

Patiënt A, een 70-jarige vrouw, kwam op de polikliniek wegens geheugenstoornissen en depressieve klachten. Zij presenteerde zich met vermoeidheid, verminderde eetlust en gewichtsverlies. Er waren geen afwijkingen bij lichamelijk onderzoek. Aanvullend laboratoriumonderzoek toonde een verhoogde serumimmunoglobuline-G(IgG)-spiegel en gestoorde leverfunctiewaarden. Aanvullend werd serologisch onderzoek verricht op hepatitis en werden antimitochondriale antilichamen bepaald, waarvan de uitslagen negatief waren, terwijl de antinucleaire antistoffen (ANA) en anti-gladdespier-antistoffen (SMA) positief waren (tabel 2). Bij echografie was de lever niet afwijkend. Een leverbiopt toonde het beeld van een interface-hepatitis, met veel plasmacellen en verkavelende fibrose (figuur). Omdat aan AIH werd gedacht en er geen aanwijzingen voor andere chronische leverziekten waren, werd gestart met prednison 40 mg/dag monotherapie, waarop na 2 weken de klachten waren verminderd en de leverfunctie-uitslagen waren genormaliseerd. Vervolgens werd elke 2 weken de prednisondosis verlaagd met 10 mg en werd gestart met azathioprine 50 mg/dag, die later werd verhoogd naar 100 mg/dag. Onder prednison 20 mg/dag stegen echter de serumtransaminasewaarden weer. Derhalve werd de dosis prednison opnieuw verhoogd en vervolgens langzamer verlaagd. Dat leidde tot hernieuwd herstel van de transaminasewaarden en remissie van de ziekte.

Patiënt B was een 53-jarige vrouw bij wie 7 jaar geleden de diagnose ‘AIH’ werd gesteld op basis van vermoeidheidsklachten, een licht drukpijnlijke leverregio bij lichamelijk onderzoek, leverfunctiestoornissen, hypergammaglobulinemie, een positieve ANA-uitslag (zie tabel 2) en een leverbiopt met interface-hepatitis. Tevens was zij bekend wegens seropositieve reumatoïde artritis. Inductietherapie werd gestart met prednison 40 mg/dag, waarop de klachten verminderden en de transaminasewaarden verbeterden, maar niet normaliseerden. Na toevoegen en ophogen van azathioprine naar 150 mg kon de prednison worden afgebouwd naar 7,5 mg/dag. Wegens bijwerkingen, namelijk een Cushing-gelaat, acne, gewichtstoename en diabetes mellitus type 2, werd prednison vervangen door budesonide 3 mg 3 dd. In verband met persisterend verhoogde serumtransaminasewaarden werd de azathioprine vervangen door mycofenolzuur, aanvankelijk 500 mg 2 dd en later 1000 mg 2 dd. Patiënte bereikte echter geen complete biochemische remissie en kreeg later een gedecompenseerde levercirrose met ascites (Child-Pugh-klasse B). Zij werd voorbereid voor een levertransplantatie. (Met de Child-Pugh-classificatie worden op grond van laboratoriumwaarden (bilirubine, albumine en protrombinetijd) en klinische toestand (ascites en encefalopathie) 3 klassen (A, B en C) onderscheiden met oplopende ernst.)

Patiënt C, een 30-jarige vrouw die sinds 10 jaar AIH had, zagen wij poliklinisch terug na een verblijf in het buitenland; zij was inmiddels 26 weken zwanger. De diagnose ‘AIH’ was destijds gesteld op basis van klachten van vermoeidheid, verminderde eetlust, icterus, afwijkende leverenzymwaarden, positieve uitslag van perinucleaire anti-neutrofielencytoplasmatische antistoffen (p-ANCA), zwak positieve ANA-uitslag (zie tabel 2) en een leverbiopt met interface-hepatitis en geringe portale fibrose, bij afwezigheid van andere leverziekten. Als inductietherapie had patiënte prednison gekregen, waaraan later azathioprine en ursodeoxycholzuur waren toegevoegd; dat laatste gezien voorbijgaande cholestase en het vermoeden van een overlapsyndroom met primair scleroserende cholangitis. Patiënte bleef in een biochemische remissie onder prednison 5 mg/dag en azathioprine 50 mg/dag. De azathioprine had zij na 3 maanden zwangerschap gestaakt. Tijdens de zwangerschap bleef de AIH in remissie en patiënte beviel zonder complicaties van een gezonde dochter. In de weken na de bevalling liepen de serumtransaminasewaarden geleidelijk op naar 52 U/l voor aspartaataminotransferase (ASAT) en 100 U/l voor alanineaminotransferase (ALAT). Omdat wij dachten aan een exacerbatie van de AIH werd de prednisondosering verhoogd naar 10 mg/dag, waarop de transaminasewaarden normaliseerden. Patiënte werd geadviseerd om de azathioprine te hervatten en de prednison 2 maanden later opnieuw af te bouwen naar 5 mg/dag.

Diagnose

Er is geen specifieke diagnostische test voor AIH. De klinische presentatie is heterogeen en varieert van een symptoomloze aandoening tot een fulminante hepatitis of gedecompenseerde levercirrose. Vaak hebben patiënten griepachtige verschijnselen met vermoeidheid, koorts, buik- en gewrichtsklachten. AIH wordt gekenmerkt door aanwezigheid van hypergammaglobulinemie, circulerende auto-antistoffen, interface-hepatitis en afwezigheid van andere chronische leverziekten (zie tabel 1).1

Een leverbiopsie is belangrijk voor de diagnose en de stadiëring van AIH.1 Kenmerkend is de interface-hepatitis (zie de figuur), een portaal mononucleair ontstekingsinfiltraat dat zich in het naastliggende periportale parenchym uitbreidt, resulterend in necrose van de periportale hepatocyten, zogenaamde ‘piecemeal’-necrose.3 Dit kan resulteren in septumvorming met fibrose en uiteindelijk cirrose. Een typisch portaal lymfoplasmacytair infiltraat en zogenaamde hepatocytrozetten kunnen aanwezig zijn.

Typerend in de laboratoriumuitslagen zijn de hypergammaglobulinemie, positieve uitslag van ANA, SMA of antistoffen tegen lever- en niermicrosomen (LKM). Op grond hiervan is AIH verdeeld in 3 subgroepen:4 de klassieke AIH (type 1) kenmerkt zich door aanwezigheid van ANA- en/of SMA-antistoffen en komt vooral voor bij vrouwen tussen 10-20 en 45-70 jaar. Bij AIH type 2 zijn anti-LKM-1-antistoffen aanwezig die gericht zijn tegen cytochroom P450-2D6. Dit type komt vooral voor bij kinderen en jongvolwassenen en gedraagt zich agressiever dan type 1 of 3.5 AIH type 3 wordt gekenmerkt door anti-‘soluble’-lever-antigeen/lever-pancreas(anti-SLA/LP)-antistoffen. Type-3-AIH gedraagt zich klinisch als type 1.4

p-ANCA, antistoffen tegen de humane asialoglycoproteïnereceptor (ASPGR) en anti-levercytosol type 1 (anti-LC1) zijn vaak aanwezig, maar het bepalen daarvan behoort niet tot de routinetests.4 6 De zogenaamde anti-dubbelstrengs-DNA-Crithidia lucillae-assay geeft een negatieve uitslag bij AIH en veelal een positieve bij lupus erythematodes disseminatus (SLE).7

Een internationale werkgroep op het gebied van auto-immune hepatitis heeft een gereviseerd, diagnostisch scoringssysteem gedefinieerd, dat als hulpmiddel kan worden gebruikt bij het stellen van de diagnose.8 Een goede respons op immunosuppressiva kan de diagnose ‘AIH’ bevestigen. Tevens zijn er patiënten met een overlapsyndroom, waarbij naast AIH primair scleroserende cholangitis of primaire biliaire cirrose wordt gevonden.9

Pathogenese

De exacte pathogenese van AIH is onbekend. Waarschijnlijk is er een complexe interactie van genetische predispositie, hepatische autoantigenen, immunologische hyperreactiviteit en een precipiterende orgaanspecifieke stimulus, zoals een infectie of medicatie.1 10 De genetische predispositie van AIH blijkt uit de samenhang met onder andere HLA-DR3 en HLA-DR4 en het frequent vóórkomen van andere auto-immune aandoeningen, zoals thyreoïditis, diabetes mellitus en reumatoïde artritis, zoals bij patiënt B.1 Enkele vermoedelijke autoantigenen zijn geïdentificeerd, waaronder cytochroom P450-2D6, LC1 (bij AIH type 2), ASGPR (bij AIH type 1 en 3) en SLA/LP (bij AIH type 3).10

Behandeling

Er is een absolute indicatie voor behandeling als de serumactiviteit van de aminotransferasen meer dan 10 maal de bovengrens van de referentiewaarde bedraagt of als de waarden van de aminotransferasen 5 en van de gammaglobulinen 2 maal de bovengrens zijn.2 Inmiddels zijn er aanwijzingen dat behandeling tevens bij lichte vormen van AIH de prognose verbetert.

De eerste keus van behandeling is prednis(ol)on, als monotherapie of gecombineerd met azathioprine.2 11 12 Meestal wordt als inductie prednison 40 mg/dag gegeven met een geleidelijke daling, in stappen van 10 en 5 mg, naar 10 mg/dag in de loop van 1 à 2 maanden.2 Azathioprine wordt opgebouwd van 1 mg/kg naar 2 mg/kg onder controle van het bloedbeeld. Inductie van de biochemische remissie kan 0,5-6 maanden duren, terwijl een histologische remissie vaak enkele maanden langer duurt. Een vroege verbetering van de biochemische leveruitslagen, namelijk binnen 2 weken, is prognostisch gunstig. Na 2-4 jaar kan de behandeling vaak geleidelijk verder worden afgebouwd, prednison in stappen van 2,5 mg per 3 maanden, en soms worden gestaakt.6 Het afbouwen van de behandeling geeft vaak een reactivatie van het ontstekingsproces, zoals bij patiënt A. Handhaving van de remissie is essentieel en vereist meestal een langdurige onderhoudstherapie.13 Bij slechts 10-20 van de patiënten kan de medicatie blijvend worden gestaakt.

Bij 10-20 van de patiënten is de behandeling ineffectief, met een partiële remissie, zoals bij patiënt B, of in het geheel geen remissie. Verhoging van de dosis prednison en/of azathioprine geeft dan soms verbetering. Alternatieve therapieën met bijvoorbeeld ciclosporine, tacrolimus, mycofenolzuur, cyclofosfamide of methotrexaat zijn bij falen van de standaardtherapie incidenteel met succes gegeven.14 Met name ciclosporine en mycofenolzuur hebben gunstige resultaten laten zien.15 16

Levertransplantatie is geïndiceerd in het eindstadium van cirrose of bij acuut leverfalen. De criteria voor levertransplantatie zijn te vinden op de website van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie (www.nvh.nl; richtlijn ‘Indicatiestelling levertransplantatie’). In getransplanteerde levers kan AIH terugkeren, met name bij inadequate immuunsuppressie, maar de aandoening kan zich ook de novo ontwikkelen.17

Voor lichte vormen van AIH lijkt een behandeling met budesonide aantrekkelijk. Budesonide is een synthetisch glucocorticoïd van de 2e generatie met een ‘first-pass’-effect van 90 in de lever en derhalve minder systemische bijwerkingen dan prednison. Budesonide als inductietherapie verbeterde de ontstekingsparameters en gaf nauwelijks bijwerkingen,18 maar het bleek niet ideaal ter vervanging van prednison of azathioprine bij patiënten met therapieafhankelijke AIH.19 Verdere studies zijn nodig om de rol van budesonide voor de behandeling van AIH te bepalen.

Voor het AIH-overlapsyndroom wordt vaak tevens ursodeoxycholzuur gegeven, een hydrofiel galzout met een immuunmodulerende en cytoprotectieve werking op hepatocyten bij cholestase.20 Ursodeoxycholzuur gaf verbetering van kliniek en biochemische uitslagen, echter niet van histologische activiteit, waardoor het onvoldoende geschikt is als monotherapie.

Zwangerschap

AIH komt met name voor bij jonge vrouwen en dus gedurende de fertiele leeftijd. Voor patiënten met AIH lijkt een succesvolle zwangerschap realistisch en behandeling met prednison of azathioprine bleek veilig te zijn voor moeder en kind.21 Frequente controles zijn belangrijk gedurende de graviditeit en in de eerste maanden erna wegens een verhoogd risico op een exacerbatie. Patiënt C had een exacerbatie kort na de bevalling. Bij levercirrose moet men in de zwangerschap extra bedacht zijn op complicaties van portale hypertensie. Het streven is om met een zo laag mogelijke dosis immunosuppressiva een remissie te behouden en om de therapie niet te verminderen tijdens de zwangerschap.

Dankzij de toename in kennis omtrent de pathogenese van AIH en de moleculair-biologische kenmerken van de ziekte zijn nieuwe experimentele behandelingen in ontwikkeling die aangrijpen op immunologische en moleculaire doelen.22 Daardoor lijkt verdere verbetering van diagnostiek en behandeling mogelijk.

Dames en Heren, het symptomenbeeld bij patiënten met AIH is vaak aspecifiek. Veelal is een succesvolle behandeling mogelijk en daarom is het van belang dat de ziekte tijdig wordt gediagnosticeerd. Het primaire doel van de behandeling is inductie van remissie en handhaving daarvan, waarbij regelmatige controles noodzakelijk blijven.

Dr.V.T.H.B.M.Smit, patholoog, Leids Universitair Medisch Centrum, stelde de figuur beschikbaar.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.