Behandeling en preventie van coronaire hartziekten door verlaging van de serumcholesterolconcentratie; derde consensus 'Cholesterol'
Open

Onderzoek
23-09-1998
M.L. Simoons en A.F. Casparie

De consensustekst betreffende een verhoogde cholesterolconcentratie is voor de tweede maal herzien. In angiografische onderzoeken is aangetoond dat verlaging van de totaalcholesterol- en ‘low-density’-lipoproteïne(LDL)-cholesterolconcentratie leidt tot een vermindering van de progressie van vaataandoeningen. Uit interventieonderzoeken blijkt dat behandeling met cholesterolsyntheseremmers zowel de cardiovasculaire als de totale sterfte vermindert, evenals andere cardiovasculaire complicaties. Hypercholesterolemie wordt in de eerste plaats behandeld met een voeding met weinig verzadigd vet en een normalisatie van het gewicht. Dit kan voor het individu resulteren in een vermindering van het risico op een hartinfarct of sterfte en voor de bevolking in een verlaging van de gemiddelde serumcholesterolconcentratie en een afname van de incidentie van coronaire hartziekten (CHZ). De indicatie voor medicamenteuze behandeling wordt gesteld op grond van de te verwachten effectiviteit (vermindering van de kans op CHZ), die samenhangt met de hoogte van het absolute risico op het ontstaan van een hartinfarct of beroerte. Bij personen zonder bekende vaataandoeningen wordt dit risico berekend op basis van de ratio totaal- en ‘high-density’-poproteïne(HDL)-cholesterol, leeftijd, geslacht, bloeddruk, diabetes mellitus en roken. Behandeling met cholesterolsyntheseremmers moet worden overwogen bij (a) patiënten met familiaire hypercholesterolemie; (b) alle patiënten met een voorgaand hartinfarct of anderszins symptomatische vaataandoeningen met een totaalcholesterolconcentratie > 5,0 mmol/l of een LDL-cholesterolconcentratie < 3,2 mmol/l en met een levensverwachting van tenminste 5 jaar; (c) personen met een combinatie van diabetes mellitus, hypertensie, hypercholesterolemie en een hoog risico op het ontstaan van manifeste vaataandoeningen, oplopend van 25 per 10 jaar op 40-jarige leeftijd tot 35-40 per 10 jaar op 70-jarige leeftijd, met een levensverwachting van tenminste 5 jaar. Indien deze richtlijnen worden gevolgd, is de bovengrens van de berekende kosteneffectiviteit ongeveer ƒ 40.000,- per gewonnen levensjaar. De werkgroep acht dit redelijk in vergelijking met andere vormen van behandeling in Nederland.

Inleiding

Zie ook de artikelen op bl. 2075, 2078 en 2083.

In de tweede helft van deze eeuw is een duidelijk verband vastgesteld tussen de serumcholesterolconcentratie (totaalcholesterol en meer specifiek ‘low-density’-lipoproteïne(LDL)-cholesterol) en het ontstaan van coronaire hartziekten (CHZ). Naar aanleiding hiervan werd verondersteld dat verlaging van de gemiddelde serumcholesterolconcentratie in de bevolking zou leiden tot afname van de incidentie van CHZ, en bij individuen tot vermindering van het risico voor het ontstaan van CHZ (primaire preventie) of van herhaalde manifestaties van CHZ (secundaire preventie). Deze aanname werd ondersteund door epidemiologische bevindingen en is onlangs bevestigd door de resultaten van verschillende interventieonderzoeken met angiografische eindpunten, alsmede 5 grote interventieonderzoeken met klinische eindpunten. Dit was de aanleiding de richtlijnen voor de behandeling van een verhoogde serumcholesterolconcentratie, zoals beschreven in de consensus ‘Cholesterol’ van het Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing (CBO), te herzien.1 2

De nieuwe richtlijn verschilt in twee opzichten van de voorafgaande richtlijnen. In de eerste plaats wordt aangegeven dat behandeling van de cholesterolconcentratie geïndiceerd is bij personen met een verhoogd risico op ontstaan of verergering van CHZ. Dit risico wordt behalve door de cholesterolconcentratie ook bepaald door een groot aantal andere factoren. De cholesterolconcentratie op zich is van beperkt belang en moet worden beoordeeld in samenhang met andere risicofactoren (primaire preventie) of klinische kenmerken (secundaire preventie). In de tweede plaats is doorgerekend wat de kosten zijn die de zorg volgens de richtlijn met zich meebrengt en is bekeken of de kosten per gewonnen levensjaar als acceptabel beschouwd kunnen worden.

Deze consensustekst is voorbereid door een werkgroep met vertegenwoordigers van de betrokken beroepsgroepen en daarna bijgesteld naar aanleiding van een hoorzitting op 12 december 1997, tijdens welke de werkgroep discussieerde met andere partijen uit de gezondheidszorg, waaronder patiëntenverenigingen, zorgverzekeraars, farmaceutische industrie, ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport en politieke partijen. In dit artikel vatten wij de consensustekst samen.

interventieonderzoeken

Angiografische onderzoeken

Door middel van herhaalde coronairangiografie is het effect op coronairaandoeningen bestudeerd van een aantal verschillende interventies gericht op het verbeteren van het lipideprofiel, in het bijzonder op verlaging van de LDL-cholesterolconcentratie. Verschillende strategieën voor het verbeteren van het lipideprofiel werden toegepast: enkelvoudige medicamenteuze therapie, combinatietherapie, ingrijpende leefstijlverandering en iliacale bypasschirurgie. Eén onderzoek werd geheel in Nederland uitgevoerd (REGRESS) en een ander werd vanuit Nederland gecoördineerd (MAAS).34

In een meta-analyse van deze angiografische onderzoeken bij ruim 3700 patiënten bleek dat gemiddeld de totaalcholesterolconcentratie daalde met 23, de LDL-cholesterolconcentratie met 31 en de triglycerideconcentratie met 8. De lsquo;high-density’-lipoproteïne(HDL)-cholesterolconcentratie steeg gemiddeld met 8.5 In de interventiegroep werd beduidend minder progressie van de angiografische afwijkingen waargenomen en meer regressie. Dit ging gepaard met een vermindering van het aantal patiënten dat na gemiddeld 3 jaar behandeling overleed of een hartinfarct kreeg, van 7,3 naar 5,4, hetgeen een daling inhoudt van 26. Ook het aantal patiënten dat een coronaire bypassoperatie of percutane transluminale coronairangioplastiek (PTCA) onderging, daalde statistisch significant.5 Deze bevindingen steunen de gedachte dat verlaging van de cholesterolconcentratie resulteert in stabilisatie of minder progressie van de plaques in de coronairarteriën en daardoor leidt tot vermindering van cardiovasculaire complicaties.

Voedingsinterventieonderzoeken

Een vermindering van de consumptie van verzadigd vet en het voorkómen van overgewicht in de hele bevolking is van groot belang, aangezien de meeste nieuwe patiënten met CHZ niet tevoren kunnen worden herkend als personen met een verhoogd risico. Adequate behandeling van personen met een hoog absoluut risico is voor het individu wenselijk, maar vanuit het oogpunt van de volksgezondheid onvoldoende. Het vóórkomen van CHZ kan alleen substantieel worden verminderd door het verschuiven van het gemiddelde niveau van de totaalcholesterolconcentratie in de bevolking naar een lager niveau.

In een meta-analyse van 17 gerandomiseerde voedingsinterventieonderzoeken met ruim 90.000 personen werd aangetoond dat een cholesterolverlaging van 10 niet alleen leidde tot een vermindering van het vóórkomen van CHZ (oddsratio (OR): 0,87; 95-betrouwbaarheidsinterval (95-BI): 0,83-0,91), maar ook tot een daling van de totale sterfte (OR: 0,94; 95-BI: 0,89-0,99).6 In de controlegroep waren 2541 (5,5) personen overleden of getroffen door een hartinfarct en in de interventiegroep 2205 (4,8).

De voedingsinterventies bestonden vooral uit een vermindering van de consumptie van verzadigd vet en een toename van die van meervoudig onverzadigd vet. De cholesterolconcentratie kan in de eerste plaats worden verlaagd door een voeding conform de ‘Richtlijn goede voeding’.7 Daarnaast kan voor personen met een hypercholesterolemie (totaalcholesterolconcentratie > 8 mmol/l) een individueel dieet worden gegeven en kan aanvullende behandeling met geneesmiddelen worden voorgeschreven. Ook is extra aandacht voor consumptie van groenten, fruit en vis noodzakelijk. Gezien het feit dat een dieet maatwerk is en verandering van gedrag van de patiënt inhoudt, kan verwijzing van de patiënt naar de diëtist worden overwogen. De praktijk leert echter dat het volhouden van een dergelijk voedingspatroon op de lange termijn voor het individu moeilijk is en slechts in een klein aantal gevallen succesvol.

Statine-interventieonderzoeken

In de afgelopen jaren is de medicamenteuze behandeling van hypercholesterolemie drastisch veranderd. De middelen die voorheen als eerste keuze in aanmerking kwamen (galzuurbindende harsen, fibraten en nicotinezuur), hebben plaatsgemaakt voor nieuwe cholesterolverlagende medicijnen, de cholesterolsyntheseremmers. Deze remmen het hydroxymethylglutaryl-coënzym-A-reductase, ook wel ‘statinen’ genoemd. De statinen verlagen de LDL-cholesterolconcentratie met 20-40, terwijl de HDL-cholesterolconcentratie met 5-10 stijgt. Behandeling met statinen is een belangrijke aanwinst voor patiënten met familiaire en andere vormen van ernstige hyperlipidemie en is bij hen geïndiceerd. De precieze keuze van de geneesmiddelen of combinaties hiervan hangt af van de aard en de ernst van de hyperlipidemie.

Sinds 1994 zijn resultaten beschikbaar gekomen van 5 grote internationale onderzoeken, waarbij in totaal 30.000 personen behalve met een dieet behandeld werden met statinen of placebo (‘Scandinavian simvastatin survival study’ (4S), ‘Cholesterol and recurrent events trial’ (CARE), ‘Long-term intervention with pravastatin in ischemic heart disease’ (LIPID; A.Tonkin, schriftelijke mededeling, 1977), ‘West of Scotland coronary prevention study’ (WOSCOPS), en ‘Air Force/Texas coronary atherosclerosis prevention study’ (AFCAPS; A.Golto, schriftelijke mededeling, 1997)).8-10 De resultaten van deze onderzoeken geven inzicht in het effect van cholesterolverlaging bij patiënten met CHZ en hypercholesterolemie (4S),8 bij CHZ-patiënten zonder hypercholesterolemie (CARE en LIPID),10 en bij personen met een matige hypercholesterolemie (WOSCOPS),10 of een gemiddelde cholesterolconcentratie (AFCAPS), die niet bekend waren wegens CHZ.

De resultaten van deze 5 onderzoeken waren opvallend consistent. Bij patiënten met bekende CHZ (4S, CARE, LIPID),8-9 en bij personen met een verhoogd risico, maar zonder manifeste CHZ (WOSCOPS, AFCAPS),10 ging behandeling met statinen gedurende ongeveer 5 jaar gepaard met een duidelijke en statistisch significante vermindering van het aantal patiënten dat overleed, een hartinfarct of een beroerte kreeg, dan wel een revascularisatieprocedure onderging. Direct na aanvang van de behandeling trad een aanzienlijke daling op in de totaal- en de LDL-cholesterolconcentratie, maar de verschillen in genoemde cardiovasculaire ‘eindpunten’ werden pas zichtbaar na gemiddeld 1 jaar behandeling (uitersten: 0,5-2).

De behandelingseffecten waren relatief groot (de gemiddelde reductie van het aantal personen dat tijdens het onderzoek overleed of een hartinfarct kreeg, was 24-31), maar in absolute zin van minder grote omvang. De grootste effecten werden gezien bij die onderzoeken waarin de kans op overlijden of het krijgen van een hartinfarct het hoogst was (4S, CARE, LIPID).89

De effecten waren met name beperkt in de primairepreventieonderzoeken. In de WOSCOPS bijvoorbeeld resulteerde 5 jaar behandeling van 100 personen met een matige hypercholesterolemie die nog geen CHZ hadden gekregen, in extra overleving van één persoon, terwijl er 3 overleden en er 96 personen behandeld werden die ook zonder behandeling na 5 jaar niet zouden zijn overleden.10 Van die 96 waren er 2 die ondanks de behandeling toch een hartinfarct kregen, terwijl dit bij twee anderen dankzij de behandeling werd voorkomen. De ‘winst’ na 5 jaar behandeling van 100 personen was dus 3 extra overlevenden zonder hartinfarct.

In het secundairepreventieonderzoek 4S waren deze effecten ongeveer 3 maal zo groot en resulteerde 5 jaar behandeling in een vermindering van de sterfte met 3,3 en een vermindering van het aantal patiënten dat overleed of een hartinfarct kreeg met 8,6.8 Hier was de ‘winst’ na 5 jaar behandeling van 100 patiënten afgerond 9 extra overlevenden zonder hartinfarct.

richtlijnen op basis van literatuurgegevens

Secundaire preventie

In de genoemde angiografische en klinische onderzoeken is onomstotelijk aangetoond dat verlaging van de totaalcholesterol- en de LDL-cholesterolconcentratie door middel van cholesterolsyntheseremmers de prognose verbetert van een grote groep patiënten met CHZ en van personen met een verhoogd risico op het ontstaan van CHZ. De gegevens van de verschillende onderzoeken beslaan een periode van ongeveer 5 jaar. In de praktijk zal de behandeling echter veel langer worden voortgezet. Op grond van extrapolatie van de beschikbare gegevens mag worden verondersteld dat de grootste winst wordt bereikt met langdurige behandeling. Hierbij moet worden aangetekend dat het werkelijke effect van behandeling met statinen gedurende langer dan 10 jaar niet met zekerheid bekend is, noch wat betreft effectiviteit, noch wat betreft veiligheid. Voor de indicatiestelling van statinen is de werkgroep uitgegaan van de veronderstelling dat het effect dat in de eerste 5 jaar is waargenomen in gelijke mate aanwezig blijft bij langer durende behandeling.

De werkgroep adviseert de toediening van statinen te overwegen bij alle patiënten met coronairaandoeningen of andere vormen van atherosclerotische vaataandoeningen (tabel). Behandeling met statinen wordt niet zinvol geacht bij personen met een lage LDL-cholesterolconcentratie < 3,2 mmol/l of een totaalcholesterolconcentratie < 5,0 mmol/l. Immers, in het CARE-onderzoek werd geen effect van de behandeling gezien bij deze waarden.9 Behandeling is evenmin effectief bij personen met een beperkte levensverwachting, terwijl het risico samenhangend met een hogere cholesterolconcentratie op oudere leeftijd afneemt.11 Daarom lijkt starten van de behandeling niet zinvol bij mannen boven de 70 jaar en vrouwen boven de 75 jaar, temeer daar er geen specifieke gegevens van het effect van behandeling bij ouderen bekend zijn.

Primaire preventie

De kans op een nieuwe cardiovasculaire complicatie bij patiënten met CHZ is zo'n 30-50 in 10 jaar. Zo was het risico van patiënten in het CARE-onderzoek 36 en in 4S 48 in 10 jaar.89 Bij personen zonder manifeste CHZ met een belangrijk risico op het ontstaan van deze ziekte acht de werkgroep een enigszins ruimere indicatiestelling acceptabel, bijvoorbeeld een kans van 25 of hoger op het ontstaan van CHZ bij personen op middelbare leeftijd. Rekening houdend met verschillen in levensverwachting en met een afnemend effect (in absolute zin) van cholesterolverlaging bij toenemende leeftijd, adviseert de werkgroep de grens van behandeling van personen zonder manifeste CHZ, maar met een belangrijk verhoogd risico te stellen op 25 per 10 jaar bij een leeftijd van 40 jaar, opklimmend tot 35-40 per 10 jaar voor een 70-jarige.

De geschiktste maat om het risico van CHZ te schatten aan de hand van de lipideconcentraties is de ratio van de totaal- en de HDL-cholesterolconcentratie. Deze ratio reflecteert immers het hoge risico bij de combinatie van een hoge totaalcholesterol- of een hoge LDL-cholesterolconcentratie met een lage HDL-cholesterolconcentratie. Daarnaast moet rekening gehouden worden met andere risicofactoren. Het ‘coronair-risicomodel’, gebaseerd op de Framingham-gegevens,12 is de beste voorspeller van het risico, met een sensitiviteit van 70 en een specificiteit van 82. In dit model is het jaarlijkse risico op CHZ een functie van leeftijd, geslacht, bloeddruk, totaal- en HDL-cholesterolconcentratieratio, en de aan- of afwezigheid van diabetes mellitus en roken (figuur).

Kosteneffectiviteit

Omdat behalve patiënten met bekende vaataandoeningen grote groepen personen zonder manifeste CHZ in aanmerking zouden kunnen komen voor preventieve behandeling met geneesmiddelen en deze behandeling met aanzienlijke kosten gepaard gaat, is de werkgroep van mening dat bij de indicatiestelling overwegingen van kosteneffectiviteit moeten worden betrokken. Nederlandse gegevens zijn slechts in beperkte mate beschikbaar. De werkgroep heeft daarom de kosteneffectiviteit bepaald van cholesterolverlaging door behandeling met statinen aan de hand van 3 onderzoeken waarvan de gegevens waren gepubliceerd: 4S, CARE (beide secundaire preventie) en WOSCOPS (primaire preventie).8-10 Aan de gerapporteerde gebeurtenissen werden voor deze analyse Nederlandse kosten toegerekend. Van LIPID en AFCAPS, die voor het eerst werden gepresenteerd in november 1997, waren tijdens de voorbereiding van dit rapport niet voldoende gedetailleerde gegevens beschikbaar voor een soortgelijke analyse.

De eerdergenoemde grens van een 10-jaarsrisico op sterfte door hartinfarct of beroerte van 25 (uitgaande van personen op middelbare leeftijd) komt overeen met een kosteneffectiviteit van ongeveer ƒ 40.000,- per gewonnen levensjaar. Daarnaast resulteert cholesterolverlaging behalve in vermindering van sterfte ook in een daling van niet-fatale hartinfarcten en beroerten. Voor een harttransplantatie zijn de kosten per gewonnen levensjaar ongeveer ƒ 60.000,-, voor een levertransplantatie ƒ 80.000,- en voor screening op borstkanker ƒ 30.000,-, waarbij moet worden gesteld dat wat acceptabel is mede afhangt van het aantal personen dat voor behandeling of screening in aanmerking komt en van de tijd waarbinnen de effecten worden verwacht. In vergelijking met andere programma's acht de werkgroep een kosteneffectiviteitsratio van ƒ 40.000,-/gewonnen levensjaar redelijk.

Het resultaat van de kosteneffectiviteitsanalyse ondersteunt dus de in de vorige paragraaf geformuleerde conclusie dat behandeling met cholesterolverlagende geneesmiddelen als secundaire preventie moet worden overwogen bij alle patiënten met bekende coronaire, cerebrale of perifeer arteriële vaataandoeningen, behalve indien de totaalcholesterolconcentratie < 5,0 mmol/l of de LDL-cholesterolconcentratie < 3,2 mmol/l is, en indien de levensverwachting < 5 jaar is, met name op oudere leeftijd. Behandeling moet evenmin worden overwogen indien manifest hartfalen, een belangrijk verminderde linkerkamerfunctie of een andere ernstige ziekte aanwezig is. Medicamenteuze behandeling als primaire preventie kan worden aanbevolen bij personen met een risico op sterfte of hartinfarct > 25 per 10 jaar op middelbare leeftijd en > 35-40 per 10 jaar op oudere leeftijd en met een levensverwachting van tenminste 5 jaar (leeftijd < 70 jaar (mannen) of < 75 jaar (vrouwen), zie de figuur). Dit betreft een groot aantal patiënten met diabetes mellitus en een beperkt aantal risicofactoren voor het ontstaan van CHZ.

De werkgroep is van mening dat de waargenomen effectiviteit een groepseffect van statinen is, hetgeen inhoudt dat verwacht wordt dat alle statinen dezelfde effecten en eventuele bijwerkingen hebben. De in de klinische trials toegepaste medicamenten waarmee voldoende ervaring is opgedaan, zijn simvastatine en pravastatine in een dosering van 20 of 40 mg per dag. Klinische trials met andere statinen zijn nog gaande.

conclusie

Om de cholesterolconcentratie in de bevolking omlaag te brengen en de kans op CHZ te verminderen, beveelt de werkgroep voor de gehele bevolking een voeding aan, die beantwoordt aan de ‘Richtlijn goede voeding’. Het risico op CHZ daalt tevens aanzienlijk, indien het roken wordt gestaakt. De werkgroep adviseert dat alle patiënten met manifeste vaataandoeningen en alle personen met een verhoogd risico op het ontstaan daarvan een cholesterolverlagende voeding gebruiken, niet roken en lichamelijk actief zijn.

Medicamenteuze behandeling, in het bijzonder behandeling met cholesterolsyntheseremmende middelen, moet worden overwogen bij (a) patiënten met familiaire hypercholesterolemie (totaalcholesterolconcentratie > 8 mmol/l); deze patiënten behoren te worden verwezen naar een specialist met ervaring op dit gebied; (b) alle patiënten met een voorgaand hartinfarct of anderszins symptomatische vaataandoeningen met een totaalcholesterolconcentratie > 5,0 mmol/l of een LDL-cholesterolconcentratie < 3,2 mmol/l en met een levensverwachting van tenminste 5 jaar; (c) personen met een hoog absoluut risico op het ontstaan van manifeste vaataandoeningen, als gevolg van de aanwezigheid van diabetes mellitus, hypertensie, roken en een verhoogde serumcholesterolconcentratie. Deze behandeling wordt effectief en kosteneffectief geacht bij een risico van 25 per 10 jaar op 40-jarige leeftijd tot 35-40 per 10 jaar op 70-jarige leeftijd. Ook bij deze personen is behandeling alleen zinvol als de levensverwachting tenminste 5 jaar is.

De voorbereidingswerkgroep bestond uit: mw.dr.A.J.Azar, secretaris, klinisch epidemioloog, Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing (CBO), Utrecht; mw.P. Bengel-ten Voorde, diëtist, Roosendaal; mw.dr.C.M.Boersma-Cobbaert, klinisch chemicus, Rotterdam; dr.H.Bruins Slot, vaatchirurg, Goes; prof.dr.A.F.Casparie, voorzitter, Rotterdam; mw.ir.S.J.van Dis, voedingsdeskundige, Nederlandse Hartstichting, Den Haag; B.B.van Drenth, huisarts, Wijchen; dr.J.J.E.van Everdingen, secretaris, CBO, Utrecht; A.F.M. Haverkort, huisarts, Beuningen; dr.B.A.van Hout, econoom, Rotterdam; C.Hulst, directeur Hartezorg, Epe; dr.L.W.M. Janssen, thoraxchirurg, Utrecht; dr.J.W.Jukema, cardioloog, Leiden; dr.J.J.P.Kastelein, internist, Amsterdam; prof.dr. J.G.P.Tijssen, klinisch epidemioloog, Amsterdam; prof.dr.ir. F.J.Kok, epidemioloog, Wageningen; prof.dr.ir.D.Kromhout, epidemioloog, Bilthoven; mw.P.M.Rijke-van Zeijl, diëtist, Waddinxveen; prof.dr.M.L.Simoons, voorzitter, cardioloog, Rotterdam; dr.A.H.M.Smelt, internist, Leiden; prof.dr.A.H.F. Stalenhoef, internist, Nijmegen; I.Stoel, cardioloog, Dordrecht; prof.dr.S.Thomas, huisarts, Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), Utrecht; dr.N.J.Verhoef, klinisch chemicus, Oosterhout; dr.L.Verschoor, internist, Arnhem; mw.T.van der Weijden, arts-onderzoeker, NHG, Utrecht.

Literatuur

  1. Erkelens DW. Cholesterol-consensus in Nederland.Ned Tijdschr Geneeskd1987;131:1564-9.

  2. Erkelens DW. Herziening consensus cholesterol.Ned Tijdschr Geneeskd1991;135:2337-40.

  3. Jukema JW, Bruschke AVG, Boven AJ van, Reiber JHC, Bal ET,Zwinderman AH, et al. Effects of lipid lowering by pravastatin on progressionand regression of coronary artery disease in symptomatic men with normal tomoderately elevated serum cholesterol levels. The Regression GrowthEvaluation Statin Study (REGRESS). Circulation 1995;91:2528-40.

  4. MAAS Investigators. Effect of simvastatin on coronaryatheroma: the Multicentre Anti-Atheroma Study (MAAS). Lancet1994;344:633-8.

  5. Vos J. Retardation of progression of coronaryatherosclerosis proefschrift. Rotterdam: Erasmus UniversiteitRoterdam, 1997.

  6. Truswell AS. Review of dietary intervention studies:effect on coronary events and on total mortality. Aust N Z J Med1994;24:98-106.

  7. Nader advies inzake de richtlijn m.b.t. de vetconsumptieuit het advies Richtlijn Goede Voeding 1986. Voedingsraad. Den Haag:Voorlichtingsbureau voor de Voeding, 1991.

  8. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomisedtrial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease:the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383-9.

  9. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, Rouleau JL, Rutherford JD,Cole TG, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardialinfarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol andRecurrent Events Trial investigators. N Engl J Med 1996;335:1001-9.

  10. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, Isles CG, Lorimer AR,MacFarlane PW, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatinin men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention StudyGroup. N Engl J Med 1995;333:1301-7.

  11. Law MR, Wald NJ, Thompson SG. By how much and how quicklydoes reduction in serum cholesterol concentration lower risk of ischaemicheart disease? BMJ 1994;308:367-73.

  12. Grover SA, Coupal L, Hu XP. Identifying adults atincreased risk of coronary disease. How well do the current cholesterolguidelines work? JAMA 1995;274:801-6.